医学26年：移植后植入失败处理 查房课件

1移植后植入失败的概述演讲人移植后植入失败的概述01移植后植入失败的分层处理策略02植入失败的病因分层评估03植入失败的临床预防要点04目录医学26年：移植后植入失败处理查房课件各位低年资医师、进修医师大家好，我从事造血干细胞移植临床工作26年，今天我们查房围绕本周我医疗组管理的1例半相合异基因造血干细胞移植后原发植入失败病例，系统梳理移植后植入失败的临床处理规范。植入失败是异基因造血干细胞移植（以下简称异基因移植）后最具挑战性的早期严重并发症，总体发生率约5%~15%，单倍体、脐带血移植发生率可达10%~20%，未得到有效干预的患者早期死亡率可超过70%。接下来我将从定义概述、病因评估、分层处理、预防策略四个层面展开讲解，最后做总结梳理。01移植后植入失败的概述1定义目前国际上通用的诊断标准为：异基因移植后，供来源造血干细胞无法在受者骨髓内定植、增殖分化并建立功能性造血，符合以下指标即可诊断：移植后28天仍未达到中性粒细胞绝对计数连续3天≥0.5×10^9/L，且未输注血小板情况下血小板计数未达到连续7天≥20×10^9/L，同时经短串联重复序列-聚合酶链反应（STR-PCR）检测证实供者来源嵌合率低于5%，即可明确诊断。我需要提醒大家，不要把植入延迟和植入失败混为一谈，部分患者因为预处理毒性、一过性感染等因素出现造血恢复偏慢，只要供者嵌合率持续上升，就不能诊断植入失败，这是临床诊断第一个要鉴别的核心要点。2临床分型根据造血恢复的病程，我们常规分为两型：2临床分型2.1原发性植入失败也就是本次病例的类型，指移植后从未建立稳定的供者来源造血，符合上述诊断标准，多发生在移植后1个月内，病因多与免疫排斥、移植物干祖细胞剂量不足相关。2临床分型2.2继发性植入失败指患者移植后已经获得稳定的供者造血，随后出现进行性全血细胞减少，供者嵌合率下降至50%以下，多发生在移植后3个月~1年内，病因多与病毒持续感染、骨髓微环境损伤、慢性免疫排斥相关。我20年前刚独立管移植病房时就遇到过1例移植后6个月已经停药恢复工作的患者，因为CMV持续激活未得到有效控制，半年后进展为继发性植入失败，当时处理手段有限，最终没能挽救回来，这个病例我印象非常深，也提醒我们不管移植后早期还是远期，都要警惕这个并发症的发生。明确概念与分型后，我们面对1例可疑植入失败的患者，第一步必须完成系统的病因分层筛查，只有明确病因才能制定个体化的处理方案，接下来我们讲解病因评估的核心内容。02植入失败的病因分层评估1宿主相关因素1.1免疫因素这是原发性植入失败最常见的病因，占所有病因的40%以上，主要见于HLA配型不合移植，受者体内残留的预存致敏淋巴细胞，识别供者HLA抗原后攻击清除供者造血干细胞，最终导致植入失败。我在临床多次遇到术前多次输血致敏的再生障碍性贫血患者，植入失败风险比未输血致敏的患者高2~3倍，这点初诊时一定要重点关注。1宿主相关因素1.2骨髓微环境损伤患者移植前接受多疗程高强度化疗、盆腔放疗，本身合并骨髓纤维化，或者既往有慢性肝炎、骨髓增生异常综合征等基础疾病，骨髓基质细胞损伤严重，无法支持供者造血干细胞定植增殖，就会诱发植入失败。1宿主相关因素1.3基础疾病影响比如合并重型地中海贫血、骨髓纤维化的患者，本身骨髓存在异常纤维化基质，植入失败风险显著高于初治急性白血病患者。2移植物相关因素2.1干祖细胞剂量不足这是第二常见的病因，我们行业内常规要求异基因移植CD34+细胞计数不低于2×10^6/kg受者体重，脐带血移植单个核细胞计数不低于2×10^7/kg，低于这个阈值，植入失败风险会升高3倍以上。2移植物相关因素2.2移植物体外处理相关损伤比如去T细胞移植中，T细胞去除过度，不仅会升高排斥风险，也会影响造血干细胞的定植微环境，进而导致植入失败。2移植物相关因素2.3移植物污染比如移植物采集过程中被细菌、真菌污染，输注后诱发严重全身性感染，直接抑制造血恢复，也会诱发植入失败。3临床获得性因素3.1病毒感染CMV、EB病毒、腺病毒、细小病毒B19感染都可以直接抑制造血干祖细胞增殖，还可以损伤骨髓内皮细胞，诱发炎症因子风暴，最终导致植入失败，我中心统计近10年继发性植入失败病例中，近50%合并病毒持续活动性感染，这点是继发性植入失败筛查的核心。3临床获得性因素3.2药物源性骨髓抑制移植后为了预防排异、抗病毒，使用的更昔洛韦、大剂量阿糖胞苷、部分抗排异药物都可以不同程度抑制骨髓造血，诱发植入延迟甚至植入失败。3临床获得性因素3.3重度急性移植物抗宿主病（GVHD）重度急性GVHD会通过炎症因子风暴影响骨髓造血功能，同时损伤骨髓微环境，进一步诱发植入失败。完成全面的病因分层评估之后，我们就要根据患者的一般状况、嵌合率水平、病因分层，选择对应的处理方案，这是今天内容的核心部分。03移植后植入失败的分层处理策略1基础干预与病因针对性处理1.1第一步规范完善诊断评估一旦怀疑植入失败，首先要尽快完善三项核心检查：一是STR-PCR检测供者全血和骨髓嵌合率，明确供者细胞的实际占比；二是骨髓穿刺涂片+活检病理，明确骨髓增生程度、有没有纤维化、有没有异常细胞浸润；三是全套病毒学检测，包括CMV-DNA、EBV-DNA、腺病毒核酸、细小病毒B19核酸，排除感染相关病因。1基础干预与病因针对性处理1.2规范支持治疗维持所有患者都要给予规范的成分输血支持，血红蛋白维持在80g/L以上，血小板低于10×10^9/L及时输注，同时根据患者的感染风险分层给予广谱抗感染预防，避免严重感染加重造血损伤，同时给予G-CSF联合重组人促血小板生成素（TPO）促进造血。我个人临床经验，对于供者嵌合率在20%~50%的植入延迟患者，规范促造血治疗4周，约有30%的患者可以获得自主造血重建，不需要进一步的挽救治疗。1基础干预与病因针对性处理1.3病因针对性干预明确病毒感染的患者，尽快给予针对性抗病毒治疗，同时调整骨髓抑制药物的剂量，比如把骨髓毒性较强的更昔洛韦换成膦甲酸钠，减少造血抑制；考虑免疫排斥导致的，根据排斥程度调整免疫抑制剂剂量，适当加强免疫抑制，控制排斥反应。2挽救性造血促进治疗对于基础干预1~2周后仍然没有造血恢复迹象，供者嵌合率持续低于50%但高于10%的患者，我们可以选择挽救性造血促进治疗，目前临床常用的联合方案疗效肯定：2挽救性造血促进治疗2.1低剂量供者淋巴细胞输注（DLI）DLI可以通过供者淋巴细胞清除受者残留的免疫细胞，促进供者造血干细胞扩增，我们一般选择在移植后21~28天、供者嵌合率高于10%的时候给予低剂量DLI，起始剂量一般控制在1×10^7/kg单个核细胞，避免剂量过高诱发严重GVHD，我中心近5年的数据显示，这类患者低剂量DLI挽救成功率约为45%。2挽救性造血促进治疗2.2间充质干细胞（MSC）联合输注MSC可以修复受者损伤的骨髓微环境，抑制免疫排斥，降低全身炎症反应，我们常规采用MSC联合低剂量DLI的方案，对于骨髓微环境损伤或者轻中度排斥导致的植入失败，挽救成功率可以提升到60%左右，我们本次查房讨论的病例，就是准备采用这个方案进行挽救，后续我们会跟踪观察恢复情况。3二次移植的指征与方案优化对于原发完全性植入失败，供者嵌合率低于10%，挽救治疗2周无效，或者继发性植入失败排除其他病因、明确为免疫排斥导致，患者一般状况可以耐受预处理的，二次移植是唯一可以获得长期生存的根治性手段。3二次移植的指征与方案优化3.1供者选择如果第一次植入失败是因为移植物细胞剂量不足，同一供者可以再次使用，我们会优化采集方案，提高CD34+细胞采集剂量；如果第一次是因为免疫排斥导致，优先选择配型相合程度更高的供者，比如第一次是单倍体移植，有同胞全合供者的优先选择同胞全合，没有合适供者的选择配型更高的无关供者。3二次移植的指征与方案优化3.2预处理方案优化二次移植的预处理必须个体化，一般采用减强度预处理，避免过度的器官毒性，针对免疫排斥病因，我们会在预处理中加用ATG或者调整氟达拉滨剂量加强免疫抑制。我2018年接诊过1例32岁急性髓系白血病患者，第一次单倍体移植原发植入失败，挽救治疗无效，换同胞全合供者给予减剂量预处理加ATG，二次移植后顺利植入，现在已经无病生存5年，定期复查各项指标都正常。3二次移植的指征与方案优化3.3二次移植的禁忌证如果患者合并严重的不可逆转的器官功能衰竭，活动性不可控制的感染，不推荐强行二次移植，挽救治疗的目标以改善生活质量、延长生存为主。其实在临床工作中，我们都有很深的体会，不管挽救处理手段多么先进，都比不上提前预防降低发生风险，接下来我们讲日常临床工作中植入失败的预防要点。04植入失败的临床预防要点1个体化预处理方案制定根据患者的年龄、基础疾病、配型相合程度调整预处理强度，HLA配型不合的患者，常规加用ATG加强免疫抑制，降低排斥风险；老年患者、既往多疗程化疗的患者，采用减低强度预处理，避免过度损伤骨髓微环境。2严格把控移植物质量移植前常规检测移植物CD34+细胞计数，达不到最低阈值的，重新采集或者补充干细胞剂量，避免因为干祖细胞不足导致植入失败。3移植后早期病毒的抢先干预常规每周监测CMV、EBV核酸，发现病毒激活后及时给予抢先抗病毒治疗，避免病毒持续激活损伤造血，最大限度降低继发性植入失败的风险。4免疫抑制剂的个体化调整根据供者嵌合率、GVHD发生情况动态调整免疫抑制剂剂量，避免剂量不足诱发排斥，也避免剂量过度抑制造血。总结今天我们从概念定义出发，明确了植入失败与植入延迟的鉴别要点，梳理了宿主、移植物、临床获得性三类常见病因，强调了分层处理的核心原则，整体内容可以总结为三句话：第一，早识别早评估，一旦怀疑植入失败尽快完善嵌合率、骨髓活检、病毒学三项核心检查明确病因；第二，分层个体化处理，轻症先