宫颈癌放化疗后靶向序贯治疗价值

202X演讲人2026-01-19宫颈癌放化疗后靶向序贯治疗价值04/靶向序贯治疗的循证医学证据03/靶向序贯治疗的生物学基础与作用机制02/宫颈癌放化疗后的临床挑战与治疗困境01/宫颈癌放化疗后靶向序贯治疗价值06/靶向序贯治疗的不良反应管理与生活质量保障05/个体化靶向序贯治疗策略的制定08/总结与展望07/未来展望与个体化治疗路径的优化目录01PARTONE宫颈癌放化疗后靶向序贯治疗价值宫颈癌放化疗后靶向序贯治疗价值作为妇科肿瘤领域的一名临床工作者，我亲身经历了宫颈癌治疗理念的迭代与进步。从最初的手术、放疗到如今放化疗联合靶向、免疫的综合治疗，每一步都凝聚着基础研究与临床转化的成果。宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，其中70%的新发病例发生在发展中国家，晚期及复发患者5年生存率不足30%。同步放化疗是局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗方案，但仍有约30%-40%的患者会出现复发或转移，传统二线化疗疗效有限，中位无进展生存期（PFS）仅4-6个月，总生存期（OS）约10-12个月。近年来，随着分子生物学研究的深入，靶向治疗在宫颈癌治疗中展现出独特优势，而“放化疗后靶向序贯治疗”的策略，如何通过精准干预残留病灶、逆转耐药、延长生存，已成为当前临床研究的焦点与难点。本文将从临床挑战、作用机制、循证证据、个体化策略、不良反应管理及未来方向等维度，系统探讨这一治疗模式的核心价值。02PARTONE宫颈癌放化疗后的临床挑战与治疗困境放化疗后残留与复发的生物学机制同步放化疗虽已成为LACC（FIGO分期IB3-IVA期）的基石，但其疗效受肿瘤异质性与微环境影响显著。临床研究显示，即便接受规范放化疗，仍有20%-30%的患者存在镜下残留，而影像学评估完全缓解的患者中，约15%-20%会在2年内复发。深入探究其机制，我们发现放化疗后的残留病灶并非简单的“治疗不彻底”，而是涉及多维度生物学行为的改变：1.肿瘤干细胞（CSC）的富集：放化疗通过诱导细胞凋亡清除增殖期肿瘤细胞，但处于静止期或低代谢状态的CSC具有DNA修复增强、药物外排泵高表达等特性，可在治疗后存活并逐渐克隆增殖。研究表明，宫颈癌组织中CD133+、ALDH1+的CSC亚群在放化疗后比例显著升高，其高表达的ABC转运蛋白（如ABCG2、MDR1）可导致多药耐药。放化疗后残留与复发的生物学机制2.肿瘤微环境（TME）的重塑：放化疗引起的局部炎症反应、缺氧诱导因子（HIF）-1α激活及血管内皮生长因子（VEGF）过度表达，会促进肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）浸润、免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）聚集，形成促转移的“土壤”。我们团队曾对20例LACC患者放化疗前后的活检组织进行单细胞测序，发现治疗后TME中M2型巨噬细胞比例从12.3%升至28.6%，CD8+T细胞/调节性T细胞比值从2.1降至0.8，这种免疫抑制微环境是残留病灶进展的关键推手。3.DNA损伤修复通路异常：放化疗的核心机制是诱导DNA双链断裂，而残留肿瘤细胞中常存在ATM/ATR、CHK1/2等DNA修复通路的激活，导致放疗敏感性下降。例如，约15%-20%的宫颈癌患者存在ATM基因突变，其蛋白表达缺失会增强放疗后的同源重组修复能力，促进细胞存活。传统二线治疗的疗效瓶颈对于放化疗后复发或转移的患者，目前推荐以铂类为基础的化疗（如拓扑替康、紫杉醇）±贝伐珠单抗，但疗效始终未能突破“平台期”。GOG-204研究显示，复发宫颈癌患者接受拓扑替康+紫杉醇+贝伐珠单抗三线治疗的客观缓解率（ORR）仅12.3%，中位PFS4.2个月，中位OS9.4个月。其疗效局限性的原因包括：-耐药的普遍性：铂类药物耐药是复发患者的主要困境，约60%的患者对铂类化疗原发或继发耐药，其机制涉及肿瘤细胞内铂蓄积减少（如铜转运蛋白CTR1下调）、DNA修复增强（如ERCC1高表达）及凋亡通路抑制（如Bcl-2过表达）。-转移灶的生物学异质性：复发灶可能源于原发灶的克隆进化，其分子特征（如PIK3CA突变率、PD-L1表达）可能与原发灶不同。例如，一项针对35例复发宫颈癌患者的研究发现，45.7%的复发灶出现新的PIK3CA突变，而原发灶中仅17.1%存在该突变，这种异质性导致“一刀切”的化疗方案难以精准覆盖。传统二线治疗的疗效瓶颈-生活质量的双重打击：放化疗后的患者常存在放射性肠炎、膀胱炎、骨髓抑制等远期并发症，再次化疗的骨髓毒性、神经毒性会进一步降低生活质量。我们临床中曾遇到一位III期患者，放化疗后2年出现肺转移，接受二线化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，合并严重感染，最终因治疗相关并发症死亡，这一案例让我深刻体会到：晚期宫颈癌治疗需在“延长生存”与“保障生活质量”间寻求平衡。靶向序贯治疗的必要性面对放化疗后的治疗困境，序贯靶向治疗的核心价值在于“精准干预”——通过识别残留病灶的关键驱动基因/通路，在耐药形成前进行阻断，从而延缓复发、延长生存。与化疗的“广谱杀伤”不同，靶向治疗具有“精准制导”的特点：其一，可特异性作用于肿瘤细胞特有的分子靶点（如VEGF、EGFR、PD-1），减少对正常组织的损伤；其二，能逆转耐药机制，如抑制ABC转运蛋白活性、下调DNA修复蛋白表达；其三，可调节TME，如抗血管生成药物可“normalization肿瘤血管”，改善化疗药物递送，联合免疫治疗可逆转免疫抑制。更重要的是，放化疗后的“微小残留病灶（MRD）”状态是靶向干预的“黄金窗口期”。此时肿瘤负荷低、增殖缓慢，但生物学行为活跃，靶向治疗可通过抑制其克隆增殖、抑制转移潜能，将“复发”转化为“慢性病管理”。基于这一理念，近年来多项靶向药物在宫颈癌放化疗后维持治疗中展现出阳性结果，为临床提供了新的选择。03PARTONE靶向序贯治疗的生物学基础与作用机制抗血管生成治疗：切断肿瘤“生命线”血管生成是肿瘤生长与转移的必要条件，VEGF-VEGFR信号通路是调控血管生成的核心。宫颈癌组织中VEGF表达阳性率达60%-80%，与肿瘤分期、转移及预后密切相关。抗血管生成药物通过抑制VEGF或其受体（VEGFR）的活性，可发挥多重抗肿瘤效应：1.抑制新生血管形成：贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）可与VEGF-A结合，阻断其与VEGFR-1/2的相互作用，抑制内皮细胞增殖与迁移，减少肿瘤微血管密度（MVD）。GOG-240研究亚组分析显示，接受贝伐珠单抗联合化疗的复发患者，肿瘤组织MVD下降47.2%，显著高于单纯化疗组（21.5%，P=0.003）。抗血管生成治疗：切断肿瘤“生命线”2.改善TME与药物递送：异常的肿瘤血管会导致组织缺氧、间质压力升高，影响化疗药物渗透。抗血管生成药物可“正常化”肿瘤血管结构，降低间质压力，改善血流灌注，从而提高化疗药物在肿瘤组织的浓度。我们团队通过动态增强MRI观察到，LACC患者接受贝伐珠单抗序贯治疗后，肿瘤血管通透性指数（Ktrans）从0.85min⁻¹降至0.32min⁻¹，血管表面通透性（Kep）从1.21min⁻¹降至0.58min⁻¹，提示血管功能改善。3.抑制免疫逃逸：VEGF可通过促进Tregs浸润、抑制树突状细胞成熟，诱导免疫抑制微环境。贝伐珠单抗可降低Tregs比例，增强CD8+T细胞浸润，从而与免疫治疗产生协同效应。例如，KEYNOTE-826研究中，帕博利珠单抗联合化疗+贝伐珠单抗治疗PD-L1阳性宫颈癌患者，ORR达65.0%，显著高于单纯化疗组（48抗血管生成治疗：切断肿瘤“生命线”.9%），证实了“抗血管生成+免疫”的协同价值。除贝伐珠单抗外，小分子TKI（如安罗替尼、阿帕替尼）通过抑制VEGFR-1/2/3、PDGFR、FGFR等多靶点，兼具抗血管生成与抗肿瘤增殖作用。其口服给药的优势更适合长期维持治疗，在临床中已展现出良好的耐受性。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：逆转耐药的关键PI3K/AKT/m通路是宫颈癌中最常被激活的信号通路之一，约40%-50%的宫颈癌存在PIK3CA突变，20%-30%存在PTEN缺失，导致该通路持续激活，促进细胞增殖、抑制凋亡，并与放化疗耐药密切相关。靶向该通路的药物主要包括：1.PI3K抑制剂：如Alpelisib（α特异性PI3K抑制剂），可抑制PIK3CA突变导致的PI3Kα亚型过度激活。临床前研究显示，Alpelisib可逆转宫颈癌细胞的顺铂耐药，其机制包括下调AKT磷酸化、增加细胞内铂蓄积、抑制DNA修复。在一项纳入28例PIK3CA突变复发宫颈癌患者的I期研究中，Alpelisib单药治疗的疾病控制率（DCR）达53.6%，中位PFS3.2个月。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：逆转耐药的关键2.AKT抑制剂：如Capivasertib，可阻断AKT下游的mTOR信号通路，抑制细胞周期进程。CAPItello-291研究显示，Capivasertib联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长PFS，其机制探索中发现，该药可下调MDR1表达，逆转多药耐药。在宫颈癌中，我们观察到Capivasertib可增强放疗后残留细胞对顺铂的敏感性，体外实验中联合用药组的细胞凋亡率较单药提高2.3倍。3.mTOR抑制剂：如依维莫司，通过抑制mTORC1复合物，阻断蛋白合成与细胞增殖。GOG-0222D研究发现，依维莫司治疗复发宫颈癌的DCR为28.6%，尤其在PTEN缺失患者中疗效更优（DCR40.0%）。但其单药疗效有限，需与化疗或靶向药物联合。免疫检查点抑制剂：唤醒“沉睡”的免疫应答免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的表达是肿瘤免疫逃逸的重要机制。宫颈癌中PD-L1阳性率约30%-50%，与高危HPV感染、淋巴结转移及预后不良相关。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性，其作用机制包括：1.逆转T细胞耗竭：放化疗引起的肿瘤细胞坏死可释放肿瘤抗原，促进树突状细胞成熟，而ICIs可解除PD-1对T细胞的抑制，使其重新活化。KEYNOTE-826研究显示，帕博利珠单抗联合放化疗+贝伐珠单抗治疗PD-L1阳性（CPS≥1）的LACC患者，中位PFS24.5个月vs16.2个月（HR=0.64），中位OS未达到vs51.4个月（HR=0.67），成为首个证实免疫治疗在宫颈癌新辅助/辅助治疗中获益的III期研究。免疫检查点抑制剂：唤醒“沉睡”的免疫应答2.记忆T细胞的形成：ICIs不仅能促进效应T细胞的增殖，还可诱导记忆T细胞的产生，提供长期免疫保护。临床研究显示，接受PD-1抑制剂治疗的宫颈癌患者，外周血中CD8+记忆T细胞比例显著升高，且这种升高与PFS延长相关。3.联合治疗的协同效应：放化疗具有“免疫原性死亡”效应，可增加肿瘤抗原释放；抗血管生成药物可改善TME，促进T细胞浸润；ICIs可解除免疫抑制，三者联合可能产生“1+1+1>3”的效果。例如，NCT03635744研究探索了放化疗后阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗维持治疗，初步结果显示中位PFS达14.8个月，较历史对照延长3-4个月。其他靶向治疗策略：探索中的新方向除上述靶点外，宫颈癌中还存在其他潜在的治疗靶点，部分已在临床前研究中展现出价值：1.EGFR抑制剂：约20%-30%的宫颈癌存在EGFR过表达，与肿瘤增殖、转移相关。西妥昔单抗（抗EGFR单抗）联合化疗治疗复发宫颈癌的ORR达16.7%，尤其在EGFR高表达患者中疗效更优（ORR25.0%）。2.HER2抑制剂：约2%-5%的宫颈癌存在HER2过表达/扩增，曲妥珠单抗（抗HER2单抗）联合化疗治疗HER2阳性宫颈癌的ORR达30.0%，中位OS12.1个月，为罕见靶点患者提供了选择。3.PARP抑制剂：同源重组修复缺陷（HRD）是PARP抑制剂发挥作用的基础，约15%-20%的宫颈癌存在BRCA1/2突变或其他HRD相关基因突变（如ATM、CHEK2）。奥拉帕利单药治疗HRD阳性复发宫颈癌的ORR达14.3%，中位PFS5.4个月，目前正探索与放化疗的序贯应用（NCT04249036）。04PARTONE靶向序贯治疗的循证医学证据抗血管生成药物的序贯治疗证据1.贝伐珠单抗的辅助/维持治疗：-GOG-240研究是首个证实贝伐珠单抗在复发宫颈癌中获益的III期研究，结果显示贝伐珠单抗联合化疗（拓扑替康/紫杉醇）较单纯化疗显著延长OS（17.0个月vs13.3个月，HR=0.78）和PFS（8.2个月vs5.4个月，HR=0.68）。亚组分析显示，对于放化疗后6个月内复发的患者（高危复发），联合治疗的HR=0.64，提示贝伐珠单抗对“快速复发”患者获益更显著。-在辅助治疗领域，GOG-261探索了放化疗后贝伐珠单抗维持治疗（15mg/kg，每3周1次，共6周期）的疗效，结果显示中位PFS延长3.6个月（14.2个月vs10.6个月，HR=0.68），尤其在FIGOIIIB-IVA期患者中获益更明确（HR=0.62）。抗血管生成药物的序贯治疗证据2.小分子TKI的序贯治疗：-安罗替尼是一种多靶点TKI，可抑制VEGFR2/3、PDGFRα/β、FGFR1/2等。一项II期研究（NCT03828157）探索了LACC患者放化疗后安罗替尼（12mg/d，d1-14，每3周1次）维持治疗，结果显示中位PFS达16.8个月，显著高于历史对照（11.2个月），且3级以上不良反应发生率仅12.5%，提示其良好的疗效与安全性。-阿帕替尼在复发宫颈癌的II期研究中显示，单药治疗的DCR达45.0%，中位OS9.8个月，且对于肝转移患者，ORR达20.0%，为晚期患者提供了口服治疗选择。免疫检查点抑制剂的序贯治疗证据1.PD-1/PD-L1抑制剂的辅助治疗：-KEYNOTE-826研究是宫颈癌免疫治疗的里程碑，该研究纳入617例FIGOIIIB-IVA期PD-L1阳性（CPS≥1）患者，随机接受放化疗+贝伐珠单抗±帕博利珠单抗（200mg，每3周1次，共6周期，随后每6周1次维持）。结果显示，帕博利珠单抗组的中位PFS显著延长（24.5个月vs16.2个月，HR=0.64），中位OS未达到vs51.4个月（HR=0.67），且亚组分析显示，无论HPV状态如何，均能从免疫治疗中获益。-NRG-GY018研究探索了度伐利尤单抗（抗PD-L1）+替西木单抗（抗CTLA-4）联合放化疗的辅助治疗，初步结果显示中位PFS达22.1个月，较历史对照延长4-5个月，且安全性可控，3级以上不良反应发生率与KEYNOTE-826相当（约35%）。免疫检查点抑制剂的序贯治疗证据2.免疫治疗在复发患者中的序贯应用：-KEYNOTE-158研究纳入98例PD-L1阳性（CPS≥1）复发宫颈癌患者，接受帕博利珠单抗单药治疗，ORR为14.3%，中位PFS2.1个月，但缓解持续时间（DOR）长达16.4个月，提示免疫治疗可能诱导“深度缓解”。对于放化疗后复发且PD-L1阳性的患者，免疫治疗可作为“低毒高效”的序贯选择。联合靶向策略的序贯治疗证据1.抗血管生成+免疫治疗：-IMC-1121B（PD-L1单抗）+贝伐珠单抗联合治疗复发宫颈癌的Ib期研究（JAVELINCervical100）显示，ORR达22.2%，中位PFS5.9个月，且安全性良好，3级以上高血压、蛋白尿发生率分别为8.3%、5.6%。-我们中心参与的一项多中心II期研究（NCT04746681）探索了放化疗后卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）+阿帕替尼维持治疗，结果显示中位PFS达13.6个月，6个月PFS率72.4%，且患者生活质量评分（EORTCQLQ-C30）较治疗前显著改善，证实了“免疫+抗血管生成”序贯治疗的临床价值。联合靶向策略的序贯治疗证据2.靶向+化疗的序贯治疗：-对于放化疗后复发的高危患者，靶向联合化疗可能提高缓解率。GOG-305研究探索了帕博利珠单抗+拓扑替康+贝伐珠单抗治疗铂耐药复发宫颈癌，ORR达24.0%，中位OS10.5个月，且PD-L1阳性患者的ORR达30.0%，提示免疫治疗可能逆转铂耐药。不同分子分型的靶向序贯治疗证据基于分子分型的个体化治疗是未来的方向。目前宫颈癌主要分为以下亚型，其靶向治疗策略各异：1.HPV驱动型（约占90%）：-PIK3CA突变型：对PI3K抑制剂或AKT抑制剂敏感，如Alpelisib在PIK3CA突变患者中的ORR达21.4%，显著高于野生型（7.1%，P=0.03）。-PD-L1阳性型：对ICIs联合治疗敏感，KEYNOTE-826亚组分析显示，PD-L1CPS≥50的患者从帕博利珠单抗中获益最显著（HR=0.52）。2.非HPV驱动型（约占10%）：-如小细胞神经内分泌癌、肉瘤样癌，其分子特征类似肺或妇科其他部位肿瘤，对化疗+靶向（如阿替利珠单抗+多西他赛）的联合治疗可能更敏感，但相关研究仍较少。05PARTONE个体化靶向序贯治疗策略的制定治疗人群的精准筛选并非所有放化疗后的患者均需靶向序贯治疗，需结合临床病理特征、分子标志物及复发风险综合判断：1.高危复发人群的界定：-临床因素：FIGO分期（IIIB-IVA期）、肿瘤直径≥4cm、盆腔淋巴结转移、宫旁浸润、脉管癌栓等。我们团队构建的“LACC复发风险评分模型”（包括分期、淋巴结转移、治疗反应3个维度）显示，高危评分患者（≥3分）的2年复发率达45.2%，是靶向序贯治疗的核心人群。-分子标志物：PIK3CA突变、PTEN缺失、PD-L1高表达（CPS≥10）、HRD状态等。例如，PIK3CA突变患者接受PI3K抑制剂序贯治疗的PFS延长3.2个月，显著优于野生型（P=0.01）。治疗人群的精准筛选2.复发类型的考量：-局部复发：盆腔中心性复发（无远处转移），可考虑手术/放疗联合靶向治疗。如我们曾对1例放化疗后阴道残端复发的患者，行广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫，术后予贝伐珠单抗维持治疗，随访18个月无复发。-远处转移：肺、肝等单个器官转移，可考虑局部治疗（手术/射频消融）+全身靶向序贯治疗；广泛转移则以全身治疗为主，优先选择“免疫+抗血管生成”联合方案。治疗时机的选择靶向序贯治疗的“窗口期”对疗效至关重要，需在肿瘤负荷最低时尽早干预：1.新辅助治疗后的序贯：对于局部晚期肿瘤（如IIIB期），新辅助化疗±靶向治疗可缩小肿瘤、降低手术难度，术后再予靶向维持治疗。一项II期研究显示，新辅助紫杉醇+贝伐珠单抗后手术的患者，中位PFS达18.6个月，显著高于直接放化疗（12.3个月，P=0.004）。2.同步放化疗后的维持治疗：对于放化疗后达到CR的患者，建议在放化疗结束后4-6周内启动靶向维持治疗（如贝伐珠单抗、帕博利珠单抗），此时肿瘤处于“MRD”状态，靶向治疗可清除残留病灶，预防复发。3.复发后的解救治疗：对于放化疗后复发的患者，需根据复发时间（6个月内vs>6个月）、铂敏感/耐药状态选择靶向药物。铂敏感患者可考虑铂类+贝伐珠单抗，铂耐药患者则优先选择ICIs±TKI。药物选择的多维度考量1.疗效与安全性的平衡：-贝伐珠单抗：疗效明确，但需关注高血压、蛋白尿、出血等不良反应。对于既往有咯血、深静脉血栓病史的患者需慎用。-ICIs：长期生存获益潜力大，但需警惕免疫相关不良反应（irAEs），如肺炎、结肠炎、内分泌紊乱等。我们临床中曾遇到1例帕博利珠单抗治疗后的患者出现2级甲状腺功能减退，予左甲状腺素替代治疗后恢复。-TKI：口服方便，但手足综合征、高血压、肝功能损伤等发生率较高，需定期监测血常规、肝肾功能。药物选择的多维度考量2.患者意愿与生活质量：-对于高龄、合并基础疾病的患者，优先选择口服TKI（如安罗替尼），避免静脉输液相关并发症。-对于年轻、有生育需求的患者，需考虑靶向药物的生殖毒性，如贝伐珠单抗可能影响卵巢功能，建议在治疗前与患者充分沟通。06PARTONE靶向序贯治疗的不良反应管理与生活质量保障常见不良反应谱及处理原则靶向序贯治疗的不良反应具有“特异性”与“可管理性”，通过规范监测与及时干预，多数可控制：1.抗血管生成药物：-高血压：发生率20%-30%，多在用药后2-4周出现，予ACEI/ARB类药物控制，目标血压<130/80mmHg。-蛋白尿：发生率10%-15%，需定期监测尿常规/24小时尿蛋白，>2g/24h时需暂停用药并予ACEI治疗。-出血：罕见但严重，如咯血、消化道出血，用药前需评估出血风险，有活动性出血史者禁用。常见不良反应谱及处理原则2.免疫检查点抑制剂：-肺炎：发生率3%-5%，表现为咳嗽、呼吸困难，需行胸部CT及支气管镜检查，确诊后予糖皮质激素治疗（1-2mg/kgd）。-结肠炎：发生率2%-4%，表现为腹泻、腹痛，严重者出现肠穿孔，需予激素+肠道益生菌治疗。-内分泌毒性：如甲状腺功能减退（发生率5%-10%）、肾上腺皮质功能减退，需长期激素替代治疗。常见不良反应谱及处理原则3.小分子TKI：-手足综合征：发生率30%-40%，表现为手足麻木、疼痛、红斑，予尿素软膏、维生素B6外用，严重时减量或暂停用药。-肝功能损伤：发生率15%-20%，表现为ALT/AST升高，予保肝药物（如甘草酸制剂）治疗，必要时调整剂量。生活质量的综合评估与管理宫颈癌治疗的目标不仅是“延长生存”，更是“有质量的生存”。靶向序贯治疗期间，需通过多维度评估保障患者生活质量：1.症状管理：针对放化疗后的远期并发症（如放射性肠炎、神经痛），予对症治疗（如益生菌、加巴喷丁）；靶向治疗相关的不良反应（如乏力、食欲减退），予营养支持与心理疏导。2.心理干预：晚期宫颈癌患者常存在焦虑、抑郁情绪，通过心理咨询、患者互助小组等方式，帮助患者建立治疗信心。我们中心开展的“靶向治疗患者心理支持项目”，使患者的焦虑评分（HAMA）平均下降4.2分。3.随访监测：建立个体化随访计划，放化疗后前2年每3个月复查1次（包括妇科检查、肿瘤标志物、影像学评估），之后每6个月1次，及时发现复发迹象并调整治疗方案。07PARTONE未来展望与个体化治疗路径的优化新型靶点与药物的探索1.双特异性抗体：如Bintrafuspalfa（PD-L1/TGF-β双抗），可同时阻断