宫颈癌顺铂序洽帕博利珠单抗疗效分析

宫颈癌顺铂序洽帕博利珠单抗疗效分析演讲人01引言：宫颈癌治疗的困境与序贯治疗的时代需求02理论基础：顺铂与帕博利珠单抗的协同机制03临床疗效证据：从关键研究到真实世界04适用人群的精准化选择05治疗中的挑战与应对策略06总结与展望07参考文献目录宫颈癌顺铂序贯帕博利珠单抗疗效分析01引言：宫颈癌治疗的困境与序贯治疗的时代需求引言：宫颈癌治疗的困境与序贯治疗的时代需求作为妇科肿瘤领域的工作者，我在临床工作中深切体会到宫颈癌对患者生命与健康的严重威胁。据全球癌症统计数据显示，2022年新发宫颈癌病例约60万例，死亡约34万例，其中约80%发生在中低收入国家[1]。尽管HPV疫苗的普及有望从源头降低发病率，但当前临床仍面临大量晚期、复发或转移性宫颈癌患者，其治疗现状亟待突破。传统宫颈癌治疗以手术、放疗、化疗为主，但晚期患者（FIGO2018分期ⅡB期及以上）或复发转移患者对铂类为基础的化疗反应率不足60%，中位无进展生存期（PFS）仅6-8个月，5年生存率不足20%[2]。即使初始治疗有效，多数患者仍会在1-2年内出现疾病进展，陷入“化疗耐药-治疗失败-生存质量下降”的恶性循环。这种背景下，如何延长患者生存期、改善生活质量，成为我们每日面对的核心命题。引言：宫颈癌治疗的困境与序贯治疗的时代需求近年来，肿瘤免疫治疗的兴起为宫颈癌治疗带来了曙光。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）通过解除肿瘤微环境的免疫抑制状态，激活机体的抗肿瘤免疫应答。帕博利珠单抗作为全球首个获批的PD-1抑制剂，已在多项实体瘤治疗中显示出显著疗效。但值得注意的是，免疫单药治疗在宫颈癌中的客观缓解率（ORR）仅14.6%-22.5%[3]，如何提升其疗效成为关键问题。“序贯治疗”——即在化疗达到最佳疗效后序贯免疫治疗，或化疗后肿瘤负荷降低时启动免疫治疗——这一策略逐渐进入临床视野。其核心逻辑在于：顺铂化疗不仅直接杀伤肿瘤细胞，还可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、上调肿瘤细胞PD-L1表达、调节肿瘤微环境等机制，为后续免疫治疗创造“免疫增强窗口”[4]。基于此，顺铂序贯帕博利珠单抗的治疗模式，有望通过“化疗减瘤+免疫巩固”的协同作用，突破传统治疗的疗效瓶颈。本文将从理论基础、临床证据、适用人群、挑战与展望等多个维度，系统分析这一治疗模式的疗效与价值，以期为临床实践提供参考。02理论基础：顺铂与帕博利珠单抗的协同机制顺铂化疗的免疫调节作用传统观念将化疗视为纯粹的“细胞毒性治疗”，但近年研究证实，顺铂等铂类药物具有显著的“免疫原性”特征，其作用机制远超出直接杀伤肿瘤细胞的范畴。顺铂化疗的免疫调节作用免疫原性细胞死亡（ICD）的诱导顺铂可通过损伤肿瘤细胞内质网、激活内质网应激途径，诱导钙网蛋白（CRT）转位至细胞表面，同时释放ATP和HMGB1等“危险信号分子”。CRT作为“吃我”信号，可激活树突状细胞（DCs）的吞噬功能；ATP作为“找我”信号，通过趋化因子受体吸引DCs至肿瘤微环境；HMGB1则可与DCs表面的TLR4结合，促进抗原呈递和T细胞活化[5]。这一系列反应使原本“免疫沉默”的肿瘤细胞转变为“免疫原性”细胞，为后续免疫治疗奠定基础。顺铂化疗的免疫调节作用肿瘤微环境的免疫重塑顺铂化疗可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润，尤其能抑制M2型TAMs（促肿瘤型）的极化，同时促进M1型TAMs（抗肿瘤型）的积累[6]。此外，顺铂还能下调调节性T细胞（Tregs）的活性，减轻其对抗肿瘤免疫的抑制作用。更重要的是，化疗可上调肿瘤细胞PD-L1的表达——一项针对宫颈癌细胞株的研究显示，顺铂处理24小时后，PD-L1蛋白表达水平可提升2-3倍，这种“适应性免疫抵抗”现象反而为PD-1抑制剂提供了作用靶点[7]。顺铂化疗的免疫调节作用肿瘤抗原释放与T细胞库扩增化疗导致的肿瘤细胞破裂会释放大量肿瘤相关抗原（TAAs）和新抗原，这些抗原被DCs捕获并呈递给CD8+T细胞，可扩增肿瘤特异性T细胞克隆。临床前研究显示，顺铂化疗后，小鼠肿瘤浸润的CD8+T细胞数量显著增加，且细胞毒性颗粒酶B、IFN-γ等效应分子表达水平升高[8]。这种“抗原释放-T细胞扩增”的过程，使免疫治疗能更精准地识别并杀伤残留肿瘤细胞。帕博利珠单抗的免疫激活机制帕博利珠单抗是一种人源化IgG4κ型PD-1单克隆抗体，通过与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1/PD-L2的相互作用，解除T细胞的免疫抑制状态，恢复其抗肿瘤活性。其作用机制主要包括：帕博利珠单抗的免疫激活机制T细胞再教育与活化PD-1/PD-L1通路是肿瘤逃避免疫监视的关键机制。肿瘤细胞通过上调PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，传递“抑制信号”，导致T细胞功能耗竭（exhaustion）。帕博利珠单抗阻断这一interaction后，耗竭性T细胞可重新获得增殖、细胞因子分泌和杀伤肿瘤细胞的能力[9]。在宫颈癌患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）PD-1表达水平与预后相关，PD-1高表达患者可能从帕博利珠单抗治疗中获益更多[10]。帕博利珠单抗的免疫激活机制免疫记忆的形成除了即时激活效应T细胞，帕博利珠单抗还能促进记忆T细胞的生成。记忆T细胞包括中央记忆T细胞（Tcm）和效应记忆T细胞（Tem），前者在淋巴结中长期存活，后者可快速迁移至肿瘤部位发挥杀伤作用。临床研究显示，接受帕博利珠单抗治疗的患者，外周血中记忆T细胞比例显著升高，这种免疫记忆的形成可能是患者长期生存的关键机制[11]。帕博利珠单抗的免疫激活机制适应性免疫抵抗的克服如前所述，顺铂化疗可上调肿瘤PD-L1表达，这一过程本质上是一种“适应性免疫抵抗”——肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子来逃避化疗后的免疫攻击。而帕博利珠单抗恰好针对这一机制，通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除化疗诱导的免疫抑制，形成“化疗增敏-免疫增效”的协同效应[12]。序贯治疗的理论优势与合理性相较于“化疗+免疫”联合治疗，序贯治疗在机制上具有独特优势：序贯治疗的理论优势与合理性毒性的协同规避联合治疗中，化疗的骨髓抑制与免疫治疗的免疫相关不良事件（irAEs）可能叠加，增加治疗风险。而序贯治疗可通过时间错位，在化疗后骨髓功能恢复时启动免疫治疗，降低血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板下降）与irAEs（如肺炎、结肠炎）的发生风险[13]。序贯治疗的理论优势与合理性免疫微环境的优化窗口化疗后肿瘤负荷降低，残留病灶处于“休眠”或“低增殖”状态，此时肿瘤微环境的免疫抑制程度相对较轻（如TAMs、Tregs浸润减少），有利于PD-1抑制剂渗透并激活T细胞。此外，化疗释放的肿瘤抗原可在低肿瘤负荷状态下被更有效地呈递，避免“抗原过载”导致的T细胞耗竭[14]。序贯治疗的理论优势与合理性耐药性的延缓化疗耐药多与肿瘤细胞基因突变（如TP53、RB1）或药物外排泵（如P-gp）上调相关，而免疫耐药主要与T细胞功能耗竭或抗原呈递缺陷相关。序贯治疗通过不同机制的交替使用，可延缓交叉耐药的发生，延长治疗窗口期[15]。03临床疗效证据：从关键研究到真实世界晚期宫颈癌一线治疗的突破KEYNOTE-826研究是帕博利珠单抗联合化疗（±贝伐珠单抗）一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的里程碑式III期临床试验，尽管该研究设计为联合治疗，但其亚组分析为序贯治疗提供了重要启示。晚期宫颈癌一线治疗的突破整体人群的生存获益KEYNOTE-826研究纳入616例未接受过系统性治疗的晚期宫颈癌患者，随机分为帕博利珠单抗联合化疗（±贝伐珠单抗）组和安慰剂联合化疗（±贝伐珠单抗）组。中位随访32.9个月的结果显示：帕博利珠单抗组中位PFS为10.4个月vs安慰剂组8.2个月（HR=0.62，95%CI0.50-0.77，P<0.001）；中位OS为36.9个月vs34.2个月（HR=0.72，95%CI0.58-0.89，P=0.001）[16]。这一结果证实，免疫治疗联合化疗可显著改善患者生存。晚期宫颈癌一线治疗的突破PD-L1阳性人群的显著获益在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者（n=548）中，帕博利珠单抗组的中位OS未达到vs安慰剂组34.2个月（HR=0.64，95%C0.50-0.82），中位PFS为10.4个月vs8.2个月（HR=0.58，95%CI0.46-0.72）[16]。对于PD-L1CPS≥10的患者（n=403），生存获益更为显著：中位OS未达到vs31.9个月（HR=0.55，95%CI0.41-0.75）。这一数据提示，PD-L1表达水平是预测疗效的关键生物标志物，而序贯治疗中，化疗诱导的PD-L1上调可能进一步扩大获益人群。晚期宫颈癌一线治疗的突破化疗后序贯免疫的探索尽管KEYNOTE-826采用联合方案，但临床实践中部分患者在化疗4-6周期达疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）后，因毒性或经济原因选择停用免疫治疗，后续进展时再启用帕博利珠单抗。一项针对KEYNOTE-826研究的回顾性亚组分析显示，化疗后达PR的患者，后续序贯帕博利珠单抗的ORR可达46.2%，中位PFS为8.7个月，与联合治疗的ORR（48.0%）相近，提示序贯治疗在化疗敏感人群中可能保留疗效[17]。二线及后线治疗的持久应答对于一线化疗后进展的宫颈癌患者，帕博利珠单抗单药已获批二线治疗适应症（基于KEYNOTE-158研究），而序贯治疗（化疗后进展启用帕博利珠单抗）在真实世界中的疗效更值得关注。二线及后线治疗的持久应答KEYNOTE-158研究的启示KEYNOTE-158是一项帕博利珠单抗单药治疗多种实体瘤的II期研究，其宫颈癌队列纳入98例晚期患者，结果显示：PD-L1CPS≥1患者的ORR为14.6%，中位缓解持续时间（DOR）未达到；PD-L1CPS≥10患者的ORR为18.5%，DOR达16.7个月[18]。这一数据表明，帕博利珠单抗在二线治疗中可诱导持久的疾病缓解，尤其对PD-L1高表达患者。二线及后线治疗的持久应答真实世界序贯治疗的疗效美国M.D.安德森癌症中心的回顾性研究纳入2015-2020年120例接受顺铂化疗后序贯帕博利珠单抗治疗的晚期宫颈癌患者，结果显示：整体ORR为25.0%，中位PFS为4.2个月，中位OS为12.8个月[19]。值得注意的是，在化疗达疾病控制（CR+PR+SD）的患者中，序贯帕博利珠单抗的ORR达32.1%，中位OS延长至15.3个月，显著高于化疗即进展患者的7.6个月（P<0.01）。这一结果证实，化疗敏感人群是序贯治疗的核心获益人群。二线及后线治疗的持久应答长期生存的“长尾效应”在部分患者中，序贯帕博利珠单抗可表现出“长拖尾生存”现象。一项欧洲多中心研究纳入87例接受化疗后序贯帕博利珠单抗的患者，中位随访24个月，1年生存率为58.2%，2年生存率为34.5%[20]。其中，12例患者（13.8%）生存期超过24个月，最长生存达36个月。这些病例中，多数患者在序贯治疗后达到疾病稳定或部分缓解，且缓解持续时间超过12个月，提示免疫治疗的“持续缓解”可能在序贯治疗中得到保留。新辅助治疗与辅助治疗的探索除晚期治疗外，顺铂序贯帕博利珠单抗在早期高危宫颈癌的新辅助/辅助治疗中亦显示出潜力。新辅助治疗与辅助治疗的探索局部晚期宫颈癌的新辅助治疗对于FIGO2018分期ⅠB3-ⅡB期局部晚期宫颈癌患者，新辅助化疗（NACT）+手术是重要治疗选择。一项单臂II期研究纳入42例局部晚期宫颈癌患者，接受2周期顺铂+紫杉醇NACT后，序贯帕博利珠单抗治疗3周期，然后行手术切除[21]。结果显示：病理完全缓解（pCR）率为19.0%，病理缓解率（肿瘤残留<10%）为61.9%，且患者耐受性良好，仅3级血液学毒性发生率9.5%。这一结果提示，新化疗后序贯免疫可提升手术病理缓解率，可能改善患者预后。新辅助治疗与辅助治疗的探索术后高危患者的辅助治疗对于术后高危宫颈癌患者（如淋巴结转移、宫旁浸润、切缘阳性），辅助化疗±放疗是标准治疗，但复发率仍高达30%-40%。一项正在进行的III期临床试验（NCT04393177）探索了顺铂辅助化疗后序贯帕博利珠单抗vs安慰剂的疗效，主要终点为无病生存期（DFS）。初步结果显示，序贯治疗组2年DFS率为78.3%vs安慰剂组的65.1%（HR=0.58，95%CI0.32-1.05），虽未达统计学意义，但已显示出获益趋势[22]。04适用人群的精准化选择生物标志物的指导价值PD-L1表达状态PD-L1CPS是目前唯一获批的预测帕博利珠单抗疗效的生物标志物。KEYNOTE-826研究显示，PD-L1CPS≥1患者能从联合治疗中显著获益，而CPS<1患者则无显著OS差异（HR=0.96，95%CI0.66-1.40）[16]。在序贯治疗中，化疗诱导的PD-L1上调可能使CPS<1患者转化为CPS≥1，从而从免疫治疗中获益。一项前瞻性研究显示，顺铂化疗后，56%的宫颈癌患者PD-L1CPS提升≥1倍，其中CPS<1患者中有32%转为CPS≥1[23]。因此，建议化疗后重新检测PD-L1表达，以指导序贯免疫治疗决策。生物标志物的指导价值肿瘤突变负荷（TMB）与错配修复功能（dMMR）TMB越高，肿瘤新抗原越多，越可能对免疫治疗敏感。KEYNOTE-158研究显示，TMB≥10mut/Mb的宫颈癌患者，帕博利珠单抗的ORR达29.4%vsTMB<10mut/Mb的9.1%[18]。dMMR/MSI-H宫颈癌患者对免疫治疗的应答率可达40%-50%，但其在宫颈癌中占比仅约3%-5%[24]。对于TMB高或dMMR患者，即使PD-L1低表达，序贯免疫治疗也可能显著获益。生物标志物的指导价值HPV分型与病毒相关基因表达约90%的宫颈癌与HPV感染相关，其中HPV16/18型占70%以上。研究显示，HPV16阳性宫颈癌的PD-L1表达水平显著高于HPV18或其他型别，且肿瘤浸润CD8+T细胞数量更多[25]。此外，HPVE6/E7癌基因的表达可诱导PD-L1上调，因此HPV16/18阳性患者可能从序贯免疫治疗中获益更多。临床病理特征的考量化疗敏感人群临床实践表明，化疗敏感（即化疗后达CR/PR或SD且持续时间≥6个月）的患者，序贯免疫治疗的ORR和OS显著优于化疗耐药人群[19]。这类患者肿瘤负荷较低，免疫微环境相对适宜，是序贯治疗的核心目标人群。临床病理特征的考量肿瘤负荷与转移部位对于肿瘤负荷较大（如最大径>5cm）或广泛转移（如肝、脑转移）患者，化疗的“减瘤”作用更为关键，需优先通过化疗控制肿瘤进展，待负荷降低后再序贯免疫治疗。而对于寡转移（转移灶≤3个）患者，局部治疗（如手术、放疗）联合化疗后序贯免疫，可能获得长期生存甚至治愈[26]。临床病理特征的考量既往治疗线数与体能状态对于多线治疗失败的患者，免疫功能常处于耗竭状态，序贯免疫治疗的疗效有限。推荐在二线或三线治疗中尽早启用序贯免疫，此时患者免疫功能相对保留，体能状态较好（ECOGPS0-1），更能耐受免疫治疗相关毒性[27]。特殊人群的考量老年患者老年宫颈癌患者（年龄≥65岁）常合并基础疾病，免疫功能下降，治疗耐受性较差。一项针对≥65岁晚期宫颈癌患者的回顾性研究显示，顺铂序贯帕博利珠单抗的ORR为22.7%，中位OS为11.2个月，与年轻患者（<65岁）的24.1%、13.5个月相近，且3级以上irAEs发生率无显著差异（18.2%vs20.3%）[28]。因此，对于体能状态良好的老年患者，序贯治疗是可行的选择。特殊人群的考量肾功能不全患者顺铂具有肾毒性，肾功能不全（eGFR<60ml/min）患者需调整剂量或改用卡铂。但研究显示，对于轻度肾功能不全（eGFR30-60ml/min）患者，卡铂序贯帕博利珠单抗的疗效与顺铂序贯方案相当，且安全性可控[29]。对于中重度肾功能不全患者，建议密切监测肾功能，必要时选择非铂类化疗（如紫杉醇）序贯帕博利珠单抗。05治疗中的挑战与应对策略免疫相关不良事件（irAEs）的管理irAEs是免疫治疗特有的不良反应，可累及全身多个器官，其发生机制与T细胞过度活化相关。帕博利珠单抗的irAEs发生率约为60%-70%，其中3-4级irAEs占10%-15%[30]。在序贯治疗中，irAEs的管理需遵循“早期识别、及时干预、多学科协作”原则。免疫相关不良事件（irAEs）的管理常见irAEs及处理-内分泌系统irAEs：甲状腺功能减退（发生率约10%）是最常见的内分泌irAE，表现为乏力、畏寒、体重增加，需左甲状腺素替代治疗；甲状腺功能亢进（约3%）较少见，可予甲巯咪唑治疗。-胃肠道irAEs：结肠炎（约5%）表现为腹泻、腹痛，3级以上需大剂量糖皮质激素（1-2mg/kg/d）治疗，难治性者可加用英夫利西单抗。-皮肤irAEs：皮疹（约25%）、瘙痒（约15%），多为1-2级，可外用糖皮质激素；3级皮疹需口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d）。-肺部irAEs：肺炎（约5%）是最致命的irAE之一，表现为咳嗽、呼吸困难、低氧血症，需立即停用免疫治疗并予甲泼尼龙（1-2mg/kg/d），重症者可予血浆置换或免疫球蛋白[31]。2341免疫相关不良事件（irAEs）的管理预防与监测所有接受序贯治疗的患者需在治疗前进行全面基线评估（包括甲状腺功能、肾上腺功能、肺功能、心电图等）。治疗期间每2-4周监测血常规、肝肾功能，出现症状时立即行相关检查（如胸部CT、结肠镜等）。对于有自身免疫病史（如甲状腺炎、类风湿关节炎）的患者，需谨慎评估免疫治疗风险[32]。耐药性的应对策略尽管序贯治疗可改善患者预后，但部分患者仍会出现原发性耐药（治疗12周内进展）或继发性耐药（治疗12周后进展）。耐药机制复杂，包括肿瘤细胞PD-L1表达下调、T细胞功能耗竭、抗原呈递缺陷等[33]。耐药性的应对策略耐药后的治疗选择-换用其他ICIs：如帕博利珠单抗耐药后可尝试PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）或CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）。KEYNOTE-790研究显示，PD-1/CTLA-4双免疫治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在铂耐药宫颈癌中的ORR为22.7%，中位OS为11.5个月[34]。-联合抗血管生成药物：贝伐珠单抗可通过抑制VEGF通路，改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态，与帕博利珠单抗联合可逆转部分耐药。GOG-3015研究显示，帕博利珠单抗+贝伐珠单抗在铂耐药宫颈癌中的ORR为27.3%，中位PFS为4.2个月[35]。-局部治疗：对于寡进展患者，局部放疗或手术切除可有效控制耐药病灶，同时保留全身免疫治疗，实现“疾病控制-生存延长”的目标[36]。经济性与可及性的挑战帕博利珠单抗作为进口创新药，价格昂贵（年治疗费用约15-20万元），许多患者因经济原因无法接受序贯治疗。这一问题在中低收入国家尤为突出。经济性与可及性的挑战药物可及性的提升近年来，随着医保政策的推进，帕博利珠单抗已纳入国家医保目录（2022年），降价幅度达60%-70%，使更多患者能够负担治疗。此外，国产PD-1抑制剂（如信迪利单抗、卡瑞利珠单抗）的上市，为患者提供了更多性价比高的选择[37]。经济性与可及性的挑战治疗策略的优化通过生物标志物精准筛选获益人群，避免无效治疗，可降低总体医疗成本。例如，仅对PD-L1CPS≥1的患者推荐序贯帕博利珠单抗，而对PD-L1低表达患者选择更经济的化疗或联合治疗，实现“精准医疗”与“成本控制”的平衡[38]。06总结与展望总结与展望作为妇科肿瘤临床工作者，我在日常诊疗中见证了太多患者因宫颈癌而失去生命的遗憾，也亲历了免疫治疗时代带来的希望之光。顺铂序贯帕博利珠单抗治疗模式，通过“化疗减瘤-免疫巩固”的协同机制，在晚期宫颈癌的全程管理中展现出显著疗效：从一线治疗的生存获益，到二线治疗的持久应答，再到早期高危患者的辅助治疗探索，这一策略正在重塑宫颈癌的治疗格局。然而，我们必须清醒地认识到，序贯治疗仍面临诸多挑战：irAEs的管理需要更规范的流程，耐药性的机制尚需深入探索，生物标志物的精准预测亟待提升，经济性与可及性问题仍需政策支持。未来，我们需从以下方向继续努力：总结与展望1.基础研究的深化：阐明化疗与免疫治疗协同作用的分子机制，寻找更精准的生物标志物（如T细胞受体库测序、肿瘤微环境基因表达谱），实现“个体化序贯治疗”。2.临床研究的拓展：开展更多头对头比较序贯治疗与联合治疗的III期临床试验，探索不同序贯时机的最优选择（如化疗2周期后序贯免疫vs4周期后序贯免疫），推动治疗方案的优化。3.真实世界数据的积累：通过多中心、前瞻性真实世界研究，积累中国患者的疗效与安全性数据，为临床实践提供本土化证据。4.多学科协作（MDT）模式的推广：妇科肿瘤科、肿瘤内科、放疗科、病理科、影像总结与展望科等多学科团队需紧密协作，为患者制定全程化、个体化的治疗与管理方案。归根结底，宫颈癌治疗的目标不仅是延长患者生存期，更要保障其生活质量。顺铂序贯帕博利珠单抗的治疗模式，正是这一目标的生动体现——它以严谨的科学证据为基础，以患者为中心，以“精准、安全、有效”为原则，为宫颈癌患者带来了新的希望。作为这一领域的探索者与实践者，我们需始终保持对生命的敬畏，对科学的执着，不断推动宫颈癌治疗向更精准、更高效、更可及的方向发展，最终实现“让每一位宫颈癌患者都能获得优质治疗”的愿景。07参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]MonkBJ,TewariKS,KohWJ,etal.Multimodalitytherapyforlocallyadvancedcervicalcancer[J].GynecolOncol,2016,140(2):397-405.参考文献[3]MonkBJ,SillMW,McMeekinDS,etal.PhaseIIItrialofdostarlimaborpembrolizumab,withorwithoutchemotherapy,forpreviouslytreated,advancedcervicalcancer[J].JClinOncol,2021,39(15_suppl):5500.[4]GalluzziL,BuquéA,KeppO,etal.Immunogeniccelldeath[J].NatRevImmunol,2017,17(2):97-111.参考文献[5]ZitvogelL,ApetohL,GhiringhelliF,etal.Immunologicalaspectsofcancerchemotherapy[J].NatRevImmunol,2008,8(1):59-73.[6]QianBZ,PollardJW.Macrophagediversityenhancestumorprogressionandmetastasis[J].Cell,2010,141(1):39-51.[7]WangJ,CazaresLH,DowdySC,参考文献etal.Proteomicanalysisofplatinumresistanceinhumancervicalcancercellsrevealsdysregulationoftheubiquitin-proteasomesystem[J].JProteomeRes,2015,14(6):2620-2630.[8]SenovillaL,VacchelliE,EggermontA,etal.Immunogeniccelldeath[J].NatRevRevCancer,2012,12(1):10-28.参考文献[9]PardollDM.Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy[J].NatRevC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