曲拉西利全系骨髓保护临床应用指导原则

曲拉西利全系骨髓保护临床应用指导原则【摘要】抗肿瘤化疗常引起骨髓抑制，即化疗相关性骨髓抑制（CIM），表现为白细胞/中性粒细胞、血小板和红细胞的一系或多系减少，影响化疗的实施与疗效。目前临床上多采用“补救性治疗”策略，并不能充分保护骨髓免受化疗药物的细胞毒性作用，且存在发热、过敏、骨痛、血栓形成等不良反应，应用受限。新型细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂注射用盐酸曲拉西利通过将骨髓造血干祖细胞暂时停滞于G1期，减少化疗药物对骨髓细胞的损伤，实现全系骨髓保护，为防治CIM提供新的预防性策略。为了规范曲拉西利的临床应用，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会、抗肿瘤药物安全管理专家委员会及小细胞肺癌专家委员会共同组织专家，基于临床研究证据、国内外权威指南及实践经验，制定了本指导原则，以供临床医师参考。【关键词】曲拉西利；骨髓抑制；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；全系骨髓保护抗肿瘤化疗是多种恶性肿瘤的主要治疗手段之一，在肿瘤的综合治疗中仍然具有重要地位。研究显示，预计到2040年全球每年接受化疗的患者数量将增至1500万，其中中国新发癌症患者中符合化疗指征的病例将达420万，占全球化疗需求的27.8%[1]。然而，化疗药物常可引起骨髓抑制，称为化疗相关性骨髓抑制（chemotherapy-inducedmyelosuppression，CIM），表现为白细胞/中性粒细胞、血小板和红细胞的一系或者多系的减少，往往影响化疗的实施和效果[2]。目前临床上对于CIM通常采取“补救性治疗”，包括使用粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）、重组人血小板生成素、血小板生成素受体激动剂、重组人白细胞介素-11、红细胞生成刺激剂以及成分输血等。这些处理方式多是针对单一谱系血细胞，并不能充分保护骨髓免受化疗药物的细胞毒性作用，且其不良反应较多（发热、过敏、骨痛及血栓形成等），常常限制其应用。因此，“补救性”已经不足以解决接受化疗患者的骨髓抑制困境，需要能够在化疗前使用、不影响化疗效果且为骨髓细胞提供预防性保护的药物。新型细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependentkinase4/6，CDK4/6）抑制剂注射用盐酸曲拉西利（TrilaciclibHydrochlorideforInjection），可以通过将骨髓造血干祖细胞暂时停滞在G1期，减少化疗药物对这些细胞的损伤，从而发挥全系骨髓保护作用，为防治CIM提供了新的策略和有效的药物。为了进一步规范曲拉西利科学、合理及安全应用，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会、抗肿瘤药物安全管理专家委员会和小细胞肺癌专家委员会共同组织了有关领域的专家学者，基于临床研究证据、国内外权威指南及实践经验，认真讨论修改，制定本指导原则，以供临床参考。1制定原则及方法1.1专家构成CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会、抗肿瘤药物安全管理专家委员会和小细胞肺癌专家委员会的相关专家学者，共同组成指导原则编写专家组，所有参与人员均无利益冲突。1.2文献检索方法对PubMed、Embase、Cochrane、中华医学期刊网、中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）数据库、ClinicalT等数据库和平台进行检索，检索时限为建库至2026年3月30日。1.3方法学/证据质量评价本指导原则采用国际通用的定量系统评价证据分级工具（theGradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）对相关循证医学证据进行分级[3-4]。专家组成员综合证据质量、患者偏好和价值观、卫生经济学分析和利弊平衡等，形成初步的推荐内容，通过结构化讨论、投票等方式进行评估、整合与确认，最终形成本指导原则[5]。本指导原则的推荐意见主要依据现有的最佳循证医学证据与专家学者的实践经验。具体的证据质量分级与推荐强度标准参见表1。2曲拉西利概述2.1曲拉西利作用机制及特点骨髓中的造血干细胞和祖细胞（hematopoieticstem/progenitorcell，HSPC）产生循环中性粒细胞、红细胞和血小板。HSPC的增殖依赖于CDK4/6的活性。曲拉西利是高效、高选择性、短暂可逆的CDK4/6抑制剂；通过高度选择性抑制CDK4和CDK6，可逆性地阻滞骨髓中HSPC的细胞周期进程，将其阻滞于细胞周期的G1期，从而保护骨髓细胞免受细胞毒性化疗药物的损害[6]。曲拉西利的半衰期比较短，平均终末半衰期约为14h，能够实现对骨髓造血功能的一过性快速保护，不影响后续的造血功能恢复进程。基础研究和临床研究均显示，在化疗前给予曲拉西利，可以显著降低化疗诱导的骨髓细胞凋亡，并且加速多系血细胞的恢复进程[7-8]。无论在视网膜母细胞瘤基因1（retinoblastoma1，RB1）缺失的肿瘤模型，如小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC），还是在RB1功能完整的肿瘤模型中（如MCF7、MDA-MB231乳腺癌异种移植模型），化疗前给予曲拉西利不会拮抗化疗药物的细胞毒作用[7,9]。因此，曲拉西利在保护骨髓的同时，并不影响化疗的抗肿瘤效果。曲拉西利可以减轻连续化疗所致的骨髓耗竭；比如在采用5-氟尿嘧啶连续处理的小鼠模型中，观察到曲拉西利能够促进全血细胞计数的恢复[10]。2.2药代动力学特征曲拉西利在200~700mg/m2（约为批准剂量的0.8至2.9倍）的剂量范围内，最大血药浓度与给药剂量呈正比增加，总血浆暴露量的增加幅度略高于剂量增长比例。重复给药未见体内蓄积。曲拉西利的平均终末半衰期约为14h，清除率估算为158L/h。主要通过粪便途径消除，通过肾脏消除的比例很低[11]。不同年龄（19~80岁）、性别、种族以及轻度至中度肾功能不全或轻度肝功能不全，对曲拉西利的药代动力学参数均不具有显著性临床意义的影响。2.3药效学特征健康受试者单次静脉滴注192mg/m2（推荐剂量0.8倍）曲拉西利，骨髓祖细胞亚群中处于G1期的细胞比例在32h内增加，表明出现细胞周期阻滞；给药32h后，随着骨髓祖细胞亚群增殖活性恢复，阻滞作用逐渐解除。2.4药物相互作用曲拉西利是有机阳离子转运体2（organiccationtransporter2，OCT2）、多药及毒性化合物外排转运蛋白1（multidrugandtoxincompoundextrusion1，MATE1）和多药及毒性化合物外排转运蛋白2K（multidrugandtoxincompoundextrusion2K，MATE2K）的抑制剂。与曲拉西利联用时，可能抑制上述转运蛋白底物药物（如多非利特、达伐吡啶和顺铂等）在肾脏的清除，导致其血药浓度升高或蓄积风险增加。因此，临床合并用药时需要注意参考相关药物的说明书，充分评估潜在的风险与获益[11]。3曲拉西利适应证及用法用量3.1适应证注射用盐酸曲拉西利于2021年2月首获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市；2022年7月获得国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，并于2023年10月获得NMPA正式批准，用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前给药，以降低CIM的发生率。2024年11月28日已经纳入国家医保目录。3.2用法用量根据NMPA批准的药物说明书，曲拉西利的建议剂量为240mg/m2，在当日化疗给药前4h内稀释后经静脉滴注，不低于30min完成。稀释后的曲拉西利溶液，必须使用包含过滤器（0.2或0.22μm）的输液装置给药，相容的在线过滤器材质包括聚乙烯砜、聚偏氟乙烯以及醋酸纤维素；不得使用同一输液管同时给予其他药物。聚四氟乙烯过滤器与稀释的曲拉西利溶液不相容，不能将稀释的曲拉西利溶液与聚四氟乙烯过滤器一起使用。稀释后的曲拉西利溶液滴注结束后，必须使用至少20mL无菌的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管或套管。连续多日给予曲拉西利时，两次给药的间隔时间应不超过28h[11]。如果错过了曲拉西利给药，在错过曲拉西利给药的当日停止化疗；在治疗计划的下一个化疗日，同时恢复曲拉西利给药和化疗。停用曲拉西利后，如果恢复化疗，需要在停用曲拉西利96h后进行。4曲拉西利骨髓保护临床应用4.1肺癌4.1.1广泛期小细胞肺癌（extensive-stagesmallcelllungcancer，ES-SCLC）两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究（G1T28-02，G1T28-05）证实，在接受依托泊苷/卡铂（±阿替利珠单抗）方案一线治疗的ES-SCLC患者中，化疗前给予曲拉西利能够起到有效的骨髓保护作用；与安慰剂相比，曲拉西利显著缩短了第1个周期重度中性粒细胞减少症（severeneutropenia，SN）的持续时间，并且大幅度降低出现SN的患者比例[12-13]。此外，曲拉西利可以减少G-CSF使用、降低红细胞输注需求及降低促红细胞生成剂使用率[12]。在二线及后线治疗场景中，G1T28-03研究表明，在拓扑替康化疗前使用曲拉西利，同样能够有效地缩短SN持续时间并降低其发生率[14]。对G1T28-02、G1T28-05和G1T28-03研究的汇总分析显示，曲拉西利可以显著降低ES-SCLC患者3/4级中性粒细胞减少症、贫血及血小板减少的发生风险，有效地保护全系骨髓[15]。曲拉西利在中国开展的首个注册的关键性临床试验（TRACES研究）中，第2部分随机对照研究纳入了83例ES-SCLC患者，与安慰剂相比，在每个化疗周期开始前给予240mg/m2曲拉西利可显著缩短第1个周期SN的持续时间（0vs.2d，P=0.0003），并显著降低SN的发生率（9.8%vs.47.6%）、发热性中性粒细胞减少症（febrileneutropenia，FN）的发生率（2.4%vs.16.7%）以及3/4级血液学不良反应的发生率[16]。一项中国真实世界研究（real-worldstudy，RWS）纳入153例ES-SCLC患者，结果显示化疗方案同时联合曲拉西利，首个周期及全周期的3/4级血液学毒性发生率较低，且升白制剂等支持治疗的应用率较低，在临床实践中验证了其有效性与安全性[17]。基于充分的循证医学证据，国内外多部权威指南，包括2026年美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）小细胞肺癌临床实践指南和2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》等，均推荐曲拉西利作为化疗前预防性选择以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率[18-25]。指导意见1：ES-SCLC患者在接受一线系统性化疗前，推荐预防性使用曲拉西利以保护全系骨髓功能（证据级别：1，推荐等级：A）。指导意见2：ES-SCLC患者在接受二线及后线系统性化疗前，推荐预防性使用曲拉西利以保护全系骨髓功能（证据级别：1，推荐等级：A）。4.1.2非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）2024年世界肺癌大会上，公布了一项曲拉西利联合化疗及替雷利珠单抗用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的Ⅱ期临床研究，纳入32例初治ⅢB~Ⅳ期鳞状NSCLC患者，随机分配接受化疗+替雷利珠单抗±曲拉西利治疗，持续4~6个周期，随后予替雷利珠单抗±曲拉西利维持治疗，直至疾病进展或无法耐受的毒性。结果显示，曲拉西利治疗组与对照组相比，3/4级中性粒细胞减少症（分别为26.7%vs.58.8%）、G-CSF使用（33.3%vs.52.9%）、静脉抗生素使用（13.3%vs.23.5%）及贫血相关治疗（6.7%vs.17.6%）的发生率均显著降低[26]。2024CSCO学术年会上公布了一项前瞻性、单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，入组19例驱动基因阴性的局部晚期/晚期非小细胞肺癌患者，其中78.9%接受化疗联合免疫治疗。患者在化疗前4h内接受曲拉西利给药。结果显示，化疗期间≥3级中性粒细胞减少症发生率为15.8%，≥3级血小板减少发生率为5.3%，≥3级贫血发生率为0%，血小板输注发生率为5.3%；在14例接受至少2个周期治疗的患者中，经评估确认的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为78.6%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）达到100%[27]。2024欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）年会上，报告了一项探索性研究，评估曲拉西利联合脑室内化疗治疗伴软脑膜转移的晚期NSCLC患者[28]。结果显示，在所有28例接受曲拉西利治疗的患者中，首个化疗周期内均未发生SN或FN。整体骨髓抑制发生率较低，仅1例（4%）出现3/4级中性粒细胞减少症，未观察到3/4级贫血和≥3级血小板减少症，且无患者因毒性导致化疗药物减量。最常见的不良事件为1/2级，未发生治疗相关死亡，表明曲拉西利在此类难治人群中同样具有良好的骨髓保护作用与安全性。指导意见3：对于接受系统性化疗的晚期NSCLC患者，建议其充分知情同意后，在化疗前预防性使用曲拉西利以保护全系骨髓功能（证据级别：2，推荐等级：B）。4.2乳腺癌G1T28-04研究是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅱ期试验，纳入102例既往接受过≤2线化疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（metastatictriplenegativebreastcancer，mTNBC）患者，随机分为单纯吉西他滨和卡铂（GCb）组（n=34）、GCb化疗当日联用曲拉西利组（n=33）以及GCb化疗前一日和当日联用曲拉西利组（n=35）。在骨髓保护方面，尽管联合治疗未能显著改善SN的发生情况（P=0.70），但是显著降低了化疗第5周后因贫血需输注红细胞的风险（P=0.02），提示曲拉西利具有一定的造血保护作用[29]。进一步生存分析显示，联合曲拉西利治疗的患者在总生存期（overallsurvival，OS）呈现显著改善[30]。联合用药组GCb用药周期更长，未增加高级别毒性，常见不良事件为1~2级的头痛、注射部位反应等，提示曲拉西利提高了患者对于化疗的耐受性。PRESERVE2研究是一项随机、全球多中心的关键性Ⅲ期临床试验，评估了mTNBC患者接受一线GCb治疗前使用曲拉西利的疗效和安全性[31]。该研究在意向性治疗人群（n=187）中未能显著改善OS，曲拉西利+GCb组的中位OS为17.4个月，而对照组为17.8个月（HR=0.91，P=0.884）。但是，次要终点结果提示曲拉西利具有良好的骨髓保护效果，严重中性粒细胞减少发生率降低（8%vs.29%）。结合Ⅱ期研究结果进行分析表明，曲拉西利在骨髓未受化疗损伤阶段进行早期应用，可能是实现骨髓保护的关键，曲拉西利一线化疗前进行骨髓保护效果优于骨髓受化疗损伤后再应用[29]。此外，2025ESMO年会上，公布了一项研究评估曲拉西利联合辅助化疗在早期三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）的骨髓保护作用，研究显示，在曲拉西利联合治疗下，≥3级中性粒细胞减少症发生率为36.1%，≥3级贫血发生率为1.6%，无血小板减少[32]。指导意见4：对于接受系统性化疗的TNBC患者，推荐在化疗前预防性应用曲拉西利保护全系骨髓功能（证据级别：2，推荐等级：B）。4.3其他实体肿瘤4.3.1食管癌手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗是食管癌多学科治疗体系的重要组成部分，在食管癌不同阶段常需联合使用，其中化疗仍然是食管癌治疗的基础。一项回顾性研究，收集了203例接受化疗的食管癌患者临床数据，分为曲拉西利组和对照组，采用倾向评分匹配平衡两组基线特征后，比较骨髓抑制和不良事件的发生率。研究结果显示，曲拉西利能显著维持患者外周血白细胞、中性粒细胞、血红蛋白及血小板水平（P<0.05），曲拉西利组3~4级中性粒细胞减少症和白细胞减少的发生率较低，且未观察到FN事件。同时，曲拉西利组和对照组抗肿瘤疗效（ORR、DCR及1年OS率）相当，非血液学毒性发生率与对照组相似[33]。由此可得结论，曲拉西利在食管癌患者进行系统性化疗时具有明确的骨髓保护作用，且安全性良好。另一项回顾性研究纳入81例接受化疗的食管癌患者，使用曲拉西利预防骨髓抑制，根据曲拉西利给药时机将患者分为一级预防（primaryprophylaxis，PP）组（n=49）和二级预防（secondaryprophylaxis，SP）组（n=32）。结果显示SP组CIM总体发生率显著高于PP组（96.9%vs.79.6%），3级及以上CIM发生率更高（37.6%vs.8.2%，P<0.05）。SP组化疗所致≥3级中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生率和严重性均高于PP组。两组间非血液学毒性和疗效结果的差异无统计学意义。总体而言，在接受化疗的食管癌患者中，曲拉西利的一级预防对白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的保护优于二级预防[34]。指导意见5：对于接受系统性化疗的食管癌患者，建议其充分知情同意后，在化疗前预防性使用曲拉西利以保护全系骨髓功能（证据级别：3，推荐等级：B）。4.3.2胃癌/胃食管结合部腺癌2025ESMO年会上，公布了一项单臂、多队列Ⅱ期研究，旨在评估曲拉西利在胃癌或胃食管结合部腺癌辅助化疗与一线联合化疗中的骨髓保护作用[35]。研究共纳入115例患者，分为两个队列，队列1为D2/R0切除术后接受辅助化疗的患者（n=75），队列2为接受一线联合化疗的转移性患者（n=40）。所有患者在化疗前接受曲拉西利（240mg/m2，第1、3天，Q3W，共6~8个周期）。主要终点为≥3级中性粒细胞减少症与FN的发生率。其中期分析结果显示，队列1与队列2中≥3级化疗所致CIM发生率分别为3.27%和0.60%，≥3级中性粒细胞减少症分别为5.88%和0.00%，血小板减少分别为1.96%和3.49%，贫血分别为1.96%和0.00%。合并队列分析显示，PP组的骨髓保护效果更优，在多项≥3级CIM指标中均优于SP组；而安全性方面，仅报告2例曲拉西利相关静脉炎，未发现新的安全信号。指导意见6：对于接受系统性化疗的胃癌或者胃食管结合部腺癌患者，建议其充分知情同意后，在化疗前预防性使用曲拉西利以保护全系骨髓功能（证据级别：3，推荐等级：B）4.3.3其他瘤种临床上正在积极探索曲拉西利用于多种实体瘤领域，尽管目前相关研究仍处于初步阶段且病例数量有限，但已观察到一些积极的结果数据。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，公布了一项RWS，首次系统评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利在乳腺癌、肺癌以及妇科肿瘤等多种局部晚期实体瘤中的骨髓保护效果，结果显示，应用曲拉西利使得贫血的发生率显著降低了5%，CIM的发生率降低了12.5%[36]。2024年ESMO亚洲年会上，公布了一项单臂临床研究，结果显示多瘤种一线化疗时联合应用曲拉西利，可以显著降低CIM发生率，仅为12%，且未出现3级及以上的CIM[37]。一项单臂、开放标签的Ⅱ期研究（NCT05113966），探索了mTNBC患者在戈沙妥珠单抗（sacituzumabgovitecan，SG）给药前使用曲拉西利进行骨髓保护的安全性和疗效。纳入既往接受过≥2种系统治疗（至少1种针对转移性疾病）的不可切除、局部晚期或mTNBC患者，于每周期第1、8天给予曲拉西利（240mg/m2），随后输注SG（10mg/kg），21d为1个周期。2023年ESMO乳腺癌年会上公布的初步结果显示，与SG历史数据相比，加用曲拉西利有助于降低不良事件发生率，包括任意级别中性粒细胞减少（30.0%）、贫血（10.0%）、恶心（30.0%）和腹泻（26.7%）等[38-39]。2024年ASCO报告更新结果，进一步提示，联合治疗的中位OS延长至15.9个月，且任意级别中性粒细胞减少（40.0%）、贫血（10.0%）和腹泻（43.3%）的发生率与严重程度均有所下降[40]。目前，曲拉西利用于保护抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）相关骨髓抑制，在TNBC领域已经得到初步验证。指导意见7：对于接受含系统性化疗以及ADC治疗的其他晚期实体瘤患者，建议充分知情同意后，在化疗前预防性使用曲拉西利以保护全系骨髓功能（证据级别：3，推荐等级：C）。4.4患者教育及随访提倡应用曲拉西利时积极开展患者教育。用药前，应向患者充分告知曲拉西利的作用、预期疗效及潜在不良反应；用药期间指导患者遵照医嘱，定期复查血常规；同时教会并指导患者主动识别和及时报告发热等感染征象以及异常出血或乏力加重等临床情况。强调定期随访的重要性，通过规范的随访，持续监测骨髓功能的恢复情况，建立全疗程、常态化的医患沟通机制，实现对患者治疗安全的动态监控与有效保障。5不良反应管理在多项国内、外临床研究中，曲拉西利的安全性特征基本一致。比如，对于3项全球关键性研究（G1T28-02、G1T28-05和G1T28-03）的安全性汇总分析表明，≥3级不良反应以低磷血症最常见。中国TRACES研究报告中，≥3级不良反应则以高甘油三酯血症和低钙血症为主。对于上述不良反应需要积极进行支持对症治疗，通常易于管理。曲拉西利给药可引起注射部位反应，包括静脉炎及血栓性静脉炎。根据说明书，在临床试验中接受曲拉西利治疗的272例患者中，有56例患者（21%）出现了包括静脉炎和血栓性静脉炎在内的注射部位反应，其中包括2级（10%）和3级（0.4%）。当出现1~2级静脉炎时，如果疼痛不严重，暂停给药或减慢滴注速度；如果疼痛严重或明显肿胀，应立即停止在该肢端的滴注，并更换至其他肢端部位。如果正在使用的复溶溶液/稀释液是0.9%氯化钠注射液（生理盐水），在后续滴注时则应考虑使用5%葡萄糖溶液。也可以考虑中心静脉给药。输液结束后，用至少20mL无菌0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管道/插管。如果发生了严重（3级）或危及生命（4级）的注射部位反应，则应立即停止滴注，并且永久性停用曲拉西利。有文献指出如果确需继续使用，建议行中心静脉置管，经中心静脉导管输注，并且严密观察[41]。6用药指导6.1特殊人群根据G1T28-02、G1T28-05和G1T28-03三项研究的汇总分析，在随机分配至曲拉西利组的123例患者中，46%的患者≥65岁，随机分配到安慰剂组的119例患者中，49%的患者≥65岁，这些患者和年轻患者之间未观察到曲拉西利安全性和有效性的总体差异，因此老年患者无需调整剂量[15]。基于NMPA批准的说明书，在不同年龄（19~80岁）、性别、种族、轻至中度肾功能不全以及轻度肝功能不全患者中，曲拉西利的药代动力学参数均未显示具有临床意义的显著差异，通常无需调整剂量。中度或重度肝功能不全患者（Child-PughB级和C级），曲拉西利剂量应降低至170mg/m2。目前尚缺乏儿童、重度肾功能不全及需血液透析或终末期肾病患者的使用数据，如果临床确需应用时，应该特别注意保护肾功能和密切监测。此外，曲拉西利可能引起胎儿损伤，育龄女性在开始治疗前应进行妊娠测试，并在治疗期间及末次给药后至少3周内采取有效避孕措施，哺乳期妇女在治疗期间及末次给药后至少3周内应停止哺乳。6.2联合用药基于现有的临床证据，曲拉西利在多种实体瘤化疗前预防性使用，可以降低化疗相关骨髓抑制的风险；但是相关研究证据主要基于以静脉给药为主的化疗方案，对于含有口服化疗药物的联合方案，曲拉西利的骨髓保护价值与安全性尚缺乏充分的研究验证，因此不应直接采用现有的指导意见。临床医师在面对含口服化疗药的方案时，应结合患者具体情况进行审慎评估。曲拉西利作为OCT2、MATE1和MATE-2K的三重转运蛋白抑制剂，临床应用中需要关注潜在的肾脏安全性风险。合并用药可能会使OCT2、MATE1和MATE-2K底物（如多非利特，达伐吡啶和顺铂）在肾脏中的浓度升高或蓄积增加，从而潜在地增强其剂量依赖性肾毒性风险；因此，在合并用药时应参考这些药物的处方信息，评估风险/获益，同时，密切监测患者的肾功能变化。7结语随着对CIM认识的不断深入，临床实践已从既往的对症处理转向以预防为主的全程管理，这一转变反映了全系骨髓保护在肿瘤治疗中的重要性。曲拉西利作为一种高效、高选择性的新型CDK4/6抑制剂，是全球首个化疗前给药、具有全系骨髓保护作用的创新药物，能够有效保护造血干细胞与祖细胞，降低CIM的发生率与严重程度，从而有助于保障化疗剂量强度与周期连续性，改善患者生活质量与治疗耐受性。基于现有临床证据，在广泛期小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤的化疗前应用曲拉西利，均具有良好的骨髓保护作用。此外，有研究提示曲拉西利可能通过多种机制激活和增强免疫系统功能，包括增加抗原呈现、增强T细胞活化增殖等[30]。未来需要积极开展更多的临床研究，包括RWS及研究者发起的研究，深入探索曲拉西利在不同瘤种、联合治疗及特殊人群中的适用性与优化策略，不断完善本指导原则的内容和意见，为CIM的规范化管理与个体化防治提供更加充分的循证依据。参考文献[1]WilsonBE,JacobS,YapML,etal.Estimatesofglobalchemotherapydemandsandcorrespondingphysicianworkforcerequirementsfor2018and2040:apopulation-basedstudy[J].LancetOncol,2019,20(6):769-780.[2]EpsteinRS,AaproMS,BasuRoyUK,etal.Patientburdenandreal-worldmanagementofchemotherapy-inducedmyelosuppression:resultsfromanonlinesurveyofpatientswithsolidtumors[J].AdvTher,2020,37(8):3606-3618.[3]GuyattGH,OxmanAD,VistGE,etal.GRADE:anemergingconsensusonratingqualityofevidenceandstrengthofrecommendations[J].BMJ,2008,336(7650):924-926.[4]GuyattGH,OxmanAD,AklEA,etal.GRADEguidelines:1.Introduction-GRADEevidenceprofilesandsummaryoffindingstables[J].JClinEpidemiol,2011,64(4):383-394.[5]FinkA,KosecoffJ,ChassinM,etal.Consensusmethods:characteristicsandguidelinesforuse[J].AmJPublicHealth,1984,74(9):979-983.[6]RobertsPJ,KumarasamyV,WitkiewiczAK,etal.ChemotherapyandCDK4/6inhibitors:unexpectedbedfellows[J].MolCancerTher,2020,19(8):1575-1588.[7]BisiJE,SorrentinoJA,RobertsPJ,etal.PreclinicalcharacterizationofG1T28:anovelCDK4/6inhibitorforreductionofchemotherapy-inducedmyelosuppression[J].MolCancerTher,2016,15(5):783-793.[8]LiC,HartL,OwonikokoTK,etal.Trilaciclibdoseselection:anintegratedpharmacokineticandpharmacodynamicanalysisofpreclinicaldataandphaseⅠb/Ⅱastudiesinpatientswithextensive-stagesmallcelllungcancer[J].CancerChemotherPharmacol,2021,87(5):689-700.[9]SorrentinoJA,BisiJE,ThompsonD,etal.Trilaciclib,aCDK4/6inhibitor,doesnotimpairtheefficacyofchemotherapyinCDK4/6-dependenttumormodels[C]//30thEORTC-NCI-AACRSymposium,Dublin,2018.[10]HeS,RobertsPJ,SorrentinoJA,etal.TransientCDK4/6inhibitionprotectshematopoieticstemcellsfromchemotherapy-inducedexhaustion[J].SciTranslMed,2017,9(387):eaal3986.[11]UnitedStatesFoodandDrugAdministration.COSELA®(trilaciclib)forinjection,forintravenoususe[prescribinginformation][EB/OL].[2026-04-01]./file.cfm/69/docs/cosela_approved_label_8-3-2023.pdf[12]WeissJM,CsosziT,MaglakelidzeM,etal.MyelopreservationwiththeCDK4/6inhibitortrilaciclibinpatientswithsmall-celllungcancerreceivingfirst-linechemotherapy:aphaseⅠb/randomizedphaseⅡtrial[J].AnnOncol,2019,30(10):1613-1621.[13]DanielD,KuchavaV,BondarenkoI,etal.Trilaciclibpriortochemotherapyandatezolizumabinpatientswithnewlydiagnosedextensive-stagesmallcelllungcancer:Amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlledphaseⅡtrial[J].IntJCancer,2021,148(10):2557-2570.[14]HartLL,FerrarottoR,AndricZG,etal.Myelopreservationwithtrilaciclibinpatientsreceivingtopotecanforsmallcelllungcancer:resultsfromarandomized,double-blind,placebo-controlledphaseⅡstudy[J].AdvTher,2021,38(1):350-365.[15]WeissJ,GoldschmidtJ,AndricZ,etal.Effectsoftrilaciclibonchemotherapy-inducedmyelosuppressionandpatient-reportedoutcomesinpatientswithextensive-stagesmallcelllungcancer:pooledresultsfromthreephaseⅡrandomized,double-blind,placebo-controlledstudies[J].ClinLungCancer,2021,22(5):449-460.[16]ChengY,WuL,HuangD,etal.MyeloprotectionwithtrilaciclibinChinesepatientswithextensive-stagesmallcelllungcancerreceivingchemotherapy:Resultsfromarandomized,double-blind,placebo-controlledphaseⅢstudy(TRACES)[J].LungCancer,2024,188:107455.[17]柳影,刘杰,李潞,等.在接受化疗的中国广泛期小细胞肺癌（ESSCLC）患者中预防性使用曲拉西利的疗效和安全性：一项多中心、单臂、非干预性真实世界研究[C]//27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会,厦门,2024.[18]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:smallcelllungcancer(version2.2026)[EB/OL].[2026-04-01]./guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1435.[19]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2025[M].北京:人民卫生出版社,2025.[20]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:hematopoieticgrowthfactors(version3.2026)[EB/OL].[2026-04-01]./guide_v2/1/37283.[21]中华医学会肿瘤学分会.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）[J].中华肿瘤杂志,2025,47(9):769-810.[22]中国抗癌协会肺癌专业委员会.中国肿瘤整合诊治指南（CACA）肺癌（V2.0_2025）[M].天津:天津科学技术出版社,2025.[23]刘波,张宏艳.肿瘤相关发热性中性粒细胞减少预防中国专家共识(2024年版)[J].中国新药杂志,2025,34(14):1457-1464.[24]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023版）[J].中华肿瘤杂志,2023,45(12):1032-1040.[25]KhurshidH,IsmailaN,BianJ,etal.Systemictherapyforsmall-celllungcancer:ASCO-OntarioHealth(CancerCareOntario)Guideline[J].JClinOncol,2023,41(35):5448-5472.[26]WangY,ShiH.AphaseⅡ,randomizedtrialoftrilaciclibpluschemotherapyandtislelizumabasfirst-linetreatmentforadvancedSqNSCLC[C]//2024WorldConferenceonLungCancer,Sandiego,2024.[27]刘杰，赵艳秋.曲拉西利预防晚期非小细胞肺癌化疗所致骨髓抑制的前瞻性、单臂、多中心Ⅰ期临床研究[C]//27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会,厦门,2024.[28]FangSC,YangLF,XuT,etal.TrilaciclibcombinedwithintraventricularinjectionchemotherapyinthetreatmentofadvancedNSCLCwithleptomeningealmetastasis:Aprospective,single-arm,phaseⅡclinicaltrial[C]//2024EuropeanSoc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