医学26年：CAR-T治疗适应症把握 查房课件

1CAR-T治疗的核心特点与临床应用背景演讲人CAR-T治疗的核心特点与临床应用背景01临床实践中CAR-T治疗适应症的分层把握原则02CAR-T治疗适应症把握的常见误区与规避方案03目录医学26年：CAR-T治疗适应症把握查房课件今天我们查房讨论的主题就是本次课件的核心，我从医26年，亲眼见证了肿瘤治疗从传统放化疗、靶向治疗到免疫治疗的跨越发展，其中CAR-T细胞治疗是近20年来肿瘤领域最具突破性的疗法之一。从最初少数顶尖中心开展的探索性临床试验，到如今多款产品获批上市、国内数十家中心常规开展临床应用，CAR-T的可及性越来越高，但我在带教、会诊过程中发现，不少年轻医师对CAR-T适应症的把握仍存在模糊认知：适应症把握不当，要么会导致过度治疗，增加患者的治疗风险与经济负担，要么会错失治疗窗口，让本可获益的患者失去治愈机会。今天我们就从临床实践出发，由浅入深系统梳理CAR-T治疗适应症的把握原则。01CAR-T治疗的核心特点与临床应用背景1核心作用机制CAR-T即嵌合抗原受体T细胞治疗，属于过继性细胞免疫治疗的范畴，核心原理是通过基因工程改造患者自体（或供者）T细胞，使其表达能特异性识别肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体，体外扩增后回输患者体内，实现对肿瘤细胞的精准、持久杀伤。和传统治疗相比，CAR-T的作用周期更长，部分患者可以获得长期无病生存，甚至达到临床治愈，这是传统多线化疗难以实现的。2国内CAR-T临床应用的演进我2016年第一次参与国内CAR-T的多中心临床试验，那时候国内仅有少数单位开展研究，适应症仅严格限定为多线治疗失败的B细胞来源血液肿瘤，患者筛选条件近乎苛刻，很多患者因不符合要求无法入组。2021年我国第一款自主研发的CAR-T产品获批上市，截至目前国内已有8款CAR-T产品获批上市，覆盖大B细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤三大主流适应症，同时还有上百项针对实体瘤、其他血液系统肿瘤的CAR-T临床试验正在开展。适应症范围不断扩大的同时，也对我们临床医师的把握能力提出了更高要求。接下来我们进入本次查房的核心内容，也就是临床实践中CAR-T治疗适应症的分层把握原则。02临床实践中CAR-T治疗适应症的分层把握原则1已获批上市产品适应症的规范化把握这是日常临床工作中最常接触的场景，必须严格按照药品监管部门获批的适应症、指南推荐来把握，不能随意调整标准。1已获批上市产品适应症的规范化把握1.1复发难治性大B细胞淋巴瘤目前国内获批的统一标准为：接受过二线及以上系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，具体把握要点分为三个层面：第一，病理类型必须符合要求，仅覆盖弥漫大B细胞淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等其他B细胞非霍奇金淋巴瘤暂未获批，不推荐常规使用商业化CAR-T治疗；第二，治疗线数与治疗反应符合要求，需要特别说明的是，对于一线治疗后12个月内复发的原发耐药患者，目前国内外指南已经优先推荐CAR-T治疗，不需要强行尝试多线挽救化疗，我去年接诊过一位56岁男性患者，一线R-CHOP治疗后10个月复发，当地医院建议先做二线挽救化疗再做自体移植，患者二线化疗仅达到部分缓解，转来我院后我们评估符合CAR-T适应症，回输后现在已经持续完全缓解14个月，生活质量完全恢复，对于这类早期复发的原发耐药患者，及时把握适应症尽早开展CAR-T，比多线化疗更能让患者获益；第三，排除绝对禁忌症，也就是活动性未控制的感染、严重器官功能衰竭等情况。1已获批上市产品适应症的规范化把握1.2复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病目前国内获批适应症为成人复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），把握要点为：完全缓解后12个月内复发、一线诱导治疗不缓解、挽救治疗后复发的患者，对于年轻适合异基因造血干细胞移植的患者，目前推荐CAR-T治疗缓解后桥接移植，对于不适合移植的老年患者，CAR-T可以作为长期控制疾病的选择，我2020年参加临床试验治疗过一位62岁的难治B-ALL患者，化疗后两次复发，体能状态不支持异基因移植，做了CD19CAR-T后，现在已经持续微小残留病阴性4年，日常活动完全正常。1已获批上市产品适应症的规范化把握1.3复发难治性多发性骨髓瘤国内获批的BCMACAR-T适应症为：接受过至少三线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗治疗失败的复发难治性多发性骨髓瘤，把握要点需要注意：对于细胞遗传学高危、三线标准治疗均耐药的患者，只要没有严重器官功能损害，就符合适应症；而对于初诊、或者一线治疗耐药还未完成三线标准治疗的患者，不推荐提前使用CAR-T，我们近年碰到不少初诊患者主动要求使用CAR-T，我们都会充分沟通获益风险，建议先按指南完成标准治疗，符合指征后再考虑。2临床试验阶段适应症的把握原则除了已获批的适应症，目前大量CAR-T正在开展实体瘤、其他罕见血液肿瘤的临床试验，这类适应症的把握需要遵循三个原则：第一，患者已经没有标准治疗方案，或者标准治疗已经失败，不推荐在有标准治疗方案的情况下推荐患者参加临床试验；第二，患者的肿瘤经病理确认，表达CAR-T靶向的抗原，体能状态与器官功能符合入组要求；第三，必须完成充分知情同意，明确告知患者试验的探索性质与潜在风险，我近年参与了3项胃癌、肝癌CAR-T的临床试验，筛选患者时我们都会严格核对每一项入组标准，哪怕患者强烈要求，只要不符合适应症要求，也不能违规入组，这既是对患者负责，也是临床试验规范性的基本要求。3特殊人群的适应症个体化把握临床中很多患者并不完全符合标准病例的特征，需要结合个体情况平衡获益风险，个体化把握适应症：3特殊人群的适应症个体化把握3.1老年患者很多医师默认年龄超过70岁就是CAR-T的禁忌症，其实年龄本身不是绝对禁忌症，我治疗过年龄最大的患者是79岁，复发难治大B细胞淋巴瘤，ECOG评分1分，心肝肺肾功能都正常，回输后仅出现1级细胞因子释放综合征（CRS），现在已经持续缓解2年，所以老年患者只要体能评分好、器官功能耐受，就可以把握适应症，不要单纯因为年龄直接排除。3特殊人群的适应症个体化把握3.2合并中枢神经系统肿瘤侵犯的患者既往认为中枢侵犯是CAR-T的绝对禁忌症，担心会诱发严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但近年大量临床数据显示，对于中枢病灶控制稳定、没有明显颅内高压症状的患者，CAR-T治疗可以获得不错的疗效，我们去年治疗过一例合并中枢侵犯的复发大B细胞淋巴瘤，全身病灶加颅内1个直径1.5cm的小病灶，没有神经系统症状，我们规范预处理后回输，现在全身和颅内病灶都完全缓解，没有出现严重ICANS，所以这类患者不要直接排除，需要个体化评估。3特殊人群的适应症个体化把握3.3合并慢性病毒感染的患者比如乙肝、丙肝病毒携带者，只要术前通过抗病毒治疗把病毒载量控制在检测下限，治疗期间全程监测病毒载量，就可以安全开展CAR-T治疗，不需要因为病毒携带直接排除适应症。讲完分层把握的核心原则，接下来我们梳理一下临床实践中适应症把握最容易出现的误区，以及对应的规避方案。03CAR-T治疗适应症把握的常见误区与规避方案1过度放宽适应症的误区最常见的问题是受患者或家属对新疗法的需求影响，在不符合适应症的情况下开展CAR-T治疗：比如早期低危淋巴瘤一线治疗已经获得完全缓解，就给患者用CAR-T巩固，或者初诊多发性骨髓瘤没有经过标准治疗就直接用CAR-T，这种情况不仅大幅增加患者的经济负担和治疗风险，也没有循证医学证据显示比标准治疗获益更好。我还碰到过活动性感染未控制就急于上CAR-T的案例，患者最后出现严重感染合并重度CRS，转入ICU治疗，给患者带来了不必要的伤害。规避这个误区的核心，就是始终严格遵循获批适应症和指南推荐，面对患者的不合理需求，要做好充分沟通，明确治疗原则。2过度收紧适应症的误区和过度放宽相反，部分医师因为对最新的研究数据不熟悉，把本来可以获益的患者排除在外：比如年龄75岁但体能状态很好的患者，或者合并中枢小病灶侵犯的患者，直接判定不能做CAR-T，耽误了患者的治愈机会。规避这个误区的方法，就是及时更新指南知识，学习最新的临床研究数据，对拿不准的病例常规开展血液科、肿瘤科、ICU多学科讨论，个体化评估获益风险，不要一概而论。3忽视预处理对适应症落地的影响很多医师认为只要诊断符合适应症就可以直接做CAR-T，实际上，高肿瘤负荷的患者，哪怕诊断符合要求，也需要先做减瘤预处理，把肿瘤负荷降到安全范围再回输CAR-T，否则会大幅增加重度CRS和ICANS的风险。我2019年就碰到过一例类似病例：患者复发难治大B细胞淋巴瘤，LDH超过正常上限10倍，肿瘤负荷极高，家属急于做CAR-T要求尽快回输，我们坚持先给了小剂量减瘤化疗，两周后LDH降到正常范围才安排回输，最后仅出现轻度CRS，顺利达到完全缓解，如果当时直接回输，极有可能出现重度CRS，危及生命，所以把肿瘤负荷调整到合适范围，也是适应症把握中不可缺少的环节。总结3忽视预处理对适应症落地的影响作为一名从医26年的临床医师，我亲眼见证了CAR-T从一个实验室概念，变成了挽救无数复发难治肿瘤患者生命的突破性疗法，CAR-T给我们带来了治愈难治肿瘤的新希望，但疗效与安全的核心始终是适应症的准确把握。回顾今天我们