医学26年：噬血细胞综合征诊疗 查房课件

1本次查房病例基线资料演讲人本次查房病例基线资料01HLH的规范诊疗流程与分层治疗原则02HLH的核心认知与诊断标准03本例患者的个体化诊疗方案制定04目录医学26年：噬血细胞综合征诊疗查房课件今天我们进行噬血细胞综合征（以下简称HLH）的教学查房，我从事血液系统疾病诊疗工作26年，亲眼见证了国内对HLH从认知不足、漏诊误诊率超过50%，到现在形成符合我国人群特点的诊疗体系的全过程，我经手了近百例HLH病例，每一例都提醒我：HLH起病凶险、进展迅速，早期识别、规范诊疗是改善预后的唯一途径。本次查房我们结合近期我科收治的一例年轻病例，从病例引入、疾病认知、诊疗规范到个体化方案制定逐层展开讨论。01本次查房病例基线资料1基本病史特征患者男性，18岁，因“持续发热7天，皮疹伴黄疸2天”转入我院。患者入院前1周受凉后出现发热，最高体温39.8℃，外院予头孢曲松抗感染治疗无明显降温，2天前出现全身散在充血性皮疹，巩膜进行性黄染，遂转至我院进一步诊疗。既往体健，无慢性病史，无免疫抑制剂长期服用史，无家族性遗传病史。2入院体格检查与辅助检查2.1体格检查体温39.2℃，心率112次/分，呼吸22次/分，血压118/72mmHg，全身皮肤黏膜可见散在充血性斑丘疹，双侧颈部、腹股沟可触及多发肿大淋巴结，最大约2×1.5cm，质软、活动可、无压痛，巩膜中度黄染，脾肋下3cm可触及、质软，肝肋下1cm，移动性浊音阴性，神经系统查体未见异常。2入院体格检查与辅助检查2.2实验室与影像学检查血常规提示白细胞2.1×10^9/L，血红蛋白89g/L，血小板42×10^9/L，符合三系减少表现；生化提示总胆红素87.2μmol/L，直接胆红素52.6μmol/L，ALT218U/L，AST342U/L，乳酸脱氢酶1280U/L，甘油三酯3.8mmol/L；凝血功能提示纤维蛋白原1.2g/L；血清铁蛋白检测结果21560μg/L，远高于正常上限；EB病毒DNA定量外周血为1.2×10^6拷贝/ml；胸腹部CT提示脾大、腹腔多发淋巴结肿大，未见占位性病变；骨髓涂片可见组织细胞增生，伴有典型吞噬血细胞现象。3入院初始诊疗疑点患者入院初期我们首先考虑急性EB病毒感染所致的传染性单核细胞增多症，但普通传单很少出现三系减少、超过20000μg/L的高铁蛋白，结合脾大的表现，显然不符合普通传单的病程特点，这也是我们今天围绕HLH展开讨论的核心出发点。02HLH的核心认知与诊断标准HLH的核心认知与诊断标准看完病例特点，接下来我们梳理HLH的核心发病机制与诊断标准，这是正确诊疗的基础，我刚参加工作的时候，对这个病的认知非常有限，曾经漏诊过一例22岁的EB病毒相关HLH，当时只诊断为重症传单，没有及时干预，患者发病不到两周就因多脏器功能衰竭去世，这件事这么多年一直提醒我，必须把HLH的诊断要点刻在脑子里。1病因与发病机制HLH本质上是一种由于淋巴细胞、单核巨噬细胞系统异常激活，大量炎症因子瀑布式释放导致的严重炎症反应综合征，并非传统意义上的组织细胞恶性肿瘤，根据病因可分为两大类：1病因与发病机制1.1原发性HLH也称为家族性HLH，多为常染色体隐性遗传病，80%的患者发病年龄小于1岁，少数存在基因突变的迟发型原发性HLH可在青少年甚至成年期发病，核心病因是穿孔素、细胞分泌通路相关基因突变，导致NK细胞、细胞毒性T细胞功能缺陷，无法清除入侵抗原，使得免疫系统持续激活，最终诱发不可控的炎症因子风暴。1病因与发病机制1.2获得性HLH也称为继发性HLH，是成人HLH的主要类型，占成人HLH发病的90%以上，根据诱因可分为三类：一是感染相关HLH，我国最常见的类型是EB病毒感染相关HLH，占获得性HLH的40%以上，其他如巨细胞病毒、结核、深部真菌感染也可诱发；二是肿瘤相关HLH，最常见的是淋巴瘤相关HLH，约占成人HLH的30%，部分淋巴瘤以HLH为首发表现，非常容易漏诊；三是自身免疫病相关HLH，也称为巨噬细胞活化综合征，常见于系统性红斑狼疮、成人Still病活动期。我从医26年碰到的HLH，接近七成是EB病毒相关和淋巴瘤相关，两类疾病的治疗思路差异极大，因此病因排查必须放在诊断的核心位置。2现行通用诊断标准目前临床通用的是2004年国际组织细胞协会修订的HLH诊断标准，2018年国际专家组又针对成人HLH做了适应性修订，满足以下两类情况之一即可确诊：2现行通用诊断标准2.1分子生物学确诊检测到HLH相关的明确致病基因突变，无论临床指标是否符合，即可直接确诊。2现行通用诊断标准2.2临床与实验室指标确诊满足以下8项指标中5项及以上即可确诊：①发热，体温＞38.5℃，持续超过7天；②脾大；③两系或三系血细胞减少（血红蛋白＜100g/L，血小板＜100×10^9/L，中性粒细胞＜1.0×10^9/L，满足两项即可）；④高甘油三酯血症（≥3.0mmol/L）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）；⑤骨髓、脾脏或淋巴结活检发现吞噬血细胞现象；⑥血清铁蛋白≥500μg/L；⑦可溶性CD25（sCD25）水平升高；⑧NK细胞活性降低或缺如。这里我补充一点，我刚工作的时候很多单位不常规开展sCD25和NK细胞活性检测，铁蛋白也不是不明原因发热的常规筛查项目，漏诊率非常高，现在我们中心对所有不明原因持续发热伴两系减少的患者，都常规筛查这几项指标，漏诊率已经降到10%以下，早期识别的提升直接带来了预后的改善。03HLH的规范诊疗流程与分层治疗原则HLH的规范诊疗流程与分层治疗原则明确了HLH的核心诊断要点，接下来我们讲临床实际中怎么一步步规范诊疗，不同分层下的治疗方案怎么选择，这是改善患者预后的核心。1诊断的分层推进思路1.1第一步：疑诊识别我总结的临床经验是：只要碰到不明原因持续发热超过1周，伴有脾大、两系及以上血细胞减少，无论年龄大小，首先排查HLH，不要等所有指标出齐再处理，HLH进展非常快，近三成发病时合并多脏器损伤的患者，从诊断到死亡不到30天，早期识别的价值远高于完美的晚期诊断。1诊断的分层推进思路1.2第二步：确诊与病因排查按照诊断标准完善相关检查，同时必须完成病因分层：疑似原发性HLH尽快做全外显子基因检测，肿瘤相关HLH要完善淋巴结活检、PET-CT排查隐匿性淋巴瘤，自身免疫病相关HLH要完善自身抗体等相关筛查，HLH是其他疾病诱发的综合征，原发病得不到控制，HLH不可能长期缓解。2分层治疗的核心原则HLH治疗的核心逻辑是：先快速控制炎症因子风暴，再针对原发病治疗，全程做好支持治疗，分阶段推进：2分层治疗的核心原则2.1第一阶段：急诊支持治疗这是很多年轻医生容易忽略的环节，HLH早期即可出现多脏器功能损伤、DIC、严重感染，支持治疗是诱导缓解成功的基础，具体包括：①持续血流动力学监测，及时维护心、肝、肾等重要脏器功能，出现脏器功能不全尽早给予器官支持；②纠正凝血功能异常，低纤维蛋白原患者及时补充纤维蛋白原、冷沉淀，合并DIC按照指南规范处理；③感染分层防控，HLH本身存在免疫紊乱，后续化疗会进一步抑制免疫，因此要常规筛查隐匿性感染，明确感染后给予针对性抗感染，既不能过度使用广谱抗生素，也不能低估感染的致死风险。2分层治疗的核心原则2.2第二阶段：诱导缓解治疗目标是快速控制炎症风暴，使患者尽快达到缓解，儿童原发性HLH常规采用HLH-2004方案，即依托泊苷联合地塞米松治疗；对于成人HLH，尤其是EB病毒相关或淋巴瘤相关HLH，我们中心目前常规采用DEP方案（地塞米松、依托泊苷、培门冬酶），该方案的诱导缓解率比传统HLH-2004方案高15%~20%，不良反应可控，我经手的18例成人EB病毒相关HLH中，采用DEP方案诱导后总缓解率达到72%，预后比传统方案明显改善。2分层治疗的核心原则2.3第三阶段：巩固与根治性治疗诱导缓解达到部分缓解以上后，根据病因制定后续方案：①原发性HLH，诱导缓解后尽早行异基因造血干细胞移植，这是目前唯一可以根治原发性HLH的手段；②EB病毒相关HLH，诱导缓解后EB病毒持续转阴者，可予短周期巩固治疗后随访观察，若EB病毒持续高拷贝不转阴，需尽早安排异基因造血干细胞移植；③淋巴瘤相关HLH，诱导缓解后按照淋巴瘤的分层方案完成化疗，有移植指征的择期行自体或异基因造血干细胞移植。2分层治疗的核心原则2.4难治复发HLH的挽救治疗对于诱导治疗不缓解的难治复发HLH，近年来已经有很多新的治疗手段，比如JAK1/2抑制剂芦可替尼可以快速控制炎症风暴，针对EB病毒的PD-1抑制剂、EB病毒特异性CTL治疗，都给难治复发患者带来了生存希望，我去年接诊的一例52岁难治复发淋巴瘤相关HLH，采用芦可替尼联合挽救化疗后达到缓解，后续行自体造血干细胞移植，目前已经随访14个月，病情持续稳定。04本例患者的个体化诊疗方案制定本例患者的个体化诊疗方案制定讲完整体的诊疗规范，我们回到本次查房开头的病例，结合上述原则梳理本例患者的诊疗思路。1本例患者的诊断确认本例患者满足HLH诊断标准中的7项：持续发热、脾大、三系减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、骨髓吞噬血细胞现象、铁蛋白明显升高，远超过5项的确诊标准，HLH诊断明确；进一步病因排查：全外显子基因检测未发现HLH相关致病基因突变，PET-CT、淋巴结检查未发现淋巴瘤及自身免疫病证据，外周血EB病毒高拷贝，因此最终诊断为：EB病毒相关获得性噬血细胞综合征。2本例患者的风险分层本例患者发病时未出现严重多脏器功能衰竭，年龄较轻，基础状态好，属于中高危组，暂不推荐直接进行移植，先予诱导缓解治疗。3本例治疗方案确定经全科讨论，给本例患者制定的方案为：第一阶段给予保肝、补充纤维蛋白原、预防性抗病毒等支持治疗，随后给予DEP方案诱导缓解，每2个周期评估一次疗效；若2个周期诱导后达到完全缓解、EB病毒转阴，后续给予2个周期依托泊苷联合地塞米松巩固治疗，定期随访；若2个周期诱导后未达到缓解、EB病毒持续高拷贝，后续安排异基因造血干细胞移植。目前患者已经完成第1周期诱导治疗，体温恢复正常，血象已经开始回升，整体治疗反应符合预期。总结今天我们从病例引入、疾病认知、规范诊疗到个体化方案制定，完整梳理了噬血细胞综合征的临