医学26年：胰腺癌免疫治疗进展 查房课件

1胰腺癌免疫治疗的核心生物学基础演讲人2026-05-01

胰腺癌免疫治疗的核心生物学基础未来的挑战与展望查房实践中的临床决策要点联合治疗策略：突破免疫抑制微环境的关键单药免疫检查点抑制剂的探索与局限目录

医学26年：胰腺癌免疫治疗进展查房课件我从医26年，作为消化肿瘤内科的一线医生，胰腺癌始终是我最牵挂的病种——它素有“癌王”之称，传统化疗的中位总生存期仅6~11个月，靶向治疗的获益人群也十分有限。直到免疫治疗时代的到来，我们终于看到了打破治疗僵局的可能。今天的查房课件，我将结合自己26年的临床实践，从生物学基础、单药探索、联合治疗进展、临床决策要点到未来展望，全面梳理胰腺癌免疫治疗的发展脉络。01ONE胰腺癌免疫治疗的核心生物学基础

胰腺癌免疫治疗的核心生物学基础要理解胰腺癌免疫治疗的逻辑，首先要明确其肿瘤微环境的核心特征。我经手的800余例胰腺癌患者病理切片中，90%以上都存在典型的“冷肿瘤”表现，这也是免疫治疗早期单药效果不佳的根本原因。

1胰腺癌的免疫抑制微环境本质1.1致密的间质纤维屏障胰腺癌组织中存在大量结缔组织增生，形成了厚达数毫米的细胞外基质屏障，不仅阻碍了化疗药物的渗透，更让CD8+杀伤性T细胞难以浸润到肿瘤实质中。我曾在2019年参与一例晚期胰腺癌患者的病理会诊，镜下可见肿瘤组织被致密的胶原纤维包裹，仅在边缘可见少量淋巴细胞浸润。

1胰腺癌的免疫抑制微环境本质1.2免疫细胞浸润不足与肺癌、黑色素瘤等“热肿瘤”相比，胰腺癌肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润率仅为10%~20%，同时M2型肿瘤相关巨噬细胞、髓系抑制细胞（MDSC）大量聚集，形成了复杂的免疫抑制网络。

1胰腺癌的免疫抑制微环境本质1.3免疫逃逸通路激活多数胰腺癌细胞会通过下调MHC-I分子表达避免被T细胞识别，同时高表达PD-L1、IDO等免疫抑制分子，进一步耗竭浸润的T细胞活性。

2免疫抑制微环境的形成机制除了肿瘤细胞本身的逃逸策略，胰腺癌微环境中的成纤维细胞、内皮细胞也会参与免疫抑制：成纤维细胞分泌的细胞因子会促进M2型巨噬细胞极化，而异常增生的血管则会加剧缺氧环境，进一步抑制免疫细胞功能。近年来的研究还发现，肠道菌群的组成会通过血液循环影响胰腺癌的免疫微环境，双歧杆菌、乳杆菌等有益菌可以增强免疫治疗的应答率，这也是我近年重点关注的研究方向。02ONE单药免疫检查点抑制剂的探索与局限

单药免疫检查点抑制剂的探索与局限免疫检查点抑制剂是免疫治疗的核心手段，但在胰腺癌中单药治疗的效果并不理想，我们早期的临床探索也验证了这一点。

1早期单药治疗的失败教训1.1经典临床试验数据2015年的KEYNOTE-028研究首次探索了帕博利珠单抗单药治疗晚期胰腺癌的疗效，结果显示客观缓解率（ORR）仅为3.2%，中位总生存期仅5.7个月；后续KEYNOTE-158的胰腺癌队列中，ORR也仅为5.6%。这些数据让我们意识到，单纯阻断PD-1/PD-L1通路无法突破胰腺癌的致密免疫抑制屏障。

1早期单药治疗的失败教训1.2我的临床实践2018年我参与了一项PD-1抑制剂单药治疗晚期胰腺癌的临床试验，入组的5例患者中没有1例达到客观缓解，其中2例还出现了免疫相关性肺炎，不得不暂停治疗。这次经历让我深刻认识到，单药免疫治疗在胰腺癌中的应用需要严格筛选人群。

2获益人群的筛选：例外中的希望虽然单药治疗整体效果不佳，但仍有少数人群可以从免疫治疗中获得长期获益：

2获益人群的筛选：例外中的希望2.1MSI-H/dMMR亚型错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的胰腺癌患者约占整体人群的1%~3%，这类患者肿瘤突变负荷高，免疫原性强。2017年FDA批准帕博利珠单抗用于所有MSI-H/dMMR实体瘤，包括胰腺癌。我在2021年接诊过1例62岁的晚期胰腺癌患者，检测为MSI-H型，单药帕博利珠单抗治疗4个周期后，病灶缩小了45%，持续获益超过18个月，至今仍在随访中。

2获益人群的筛选：例外中的希望2.2其他潜在获益标志物肿瘤突变负荷（TMB）高表达、PD-L1表达≥1%的患者也可能从单药免疫治疗中获益，但目前相关数据较少，仍需要更多临床试验验证。03ONE联合治疗策略：突破免疫抑制微环境的关键

联合治疗策略：突破免疫抑制微环境的关键单药免疫治疗的局限性让我们意识到，只有联合多种治疗手段，才能打破胰腺癌的免疫抑制屏障。近年的临床研究显示，联合治疗已经将胰腺癌的ORR提升至20%~40%，中位总生存期延长至11~14个月。

1免疫检查点抑制剂联合化疗：目前最成熟的方案1.1临床试验进展化疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以释放肿瘤抗原、激活免疫反应，与免疫治疗具有协同作用。KEYNOTE-905Ⅲ期研究显示，帕博利珠单抗联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇一线治疗转移性胰腺癌，中位总生存期达到了12.8个月，较单纯化疗延长了1.6个月；IMpassion130的胰腺癌队列中，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨的ORR达到了23%。

1免疫检查点抑制剂联合化疗：目前最成熟的方案1.2临床实践要点目前该方案已成为转移性胰腺癌一线治疗的推荐方案之一，适应证为PS评分0~1分、无自身免疫性疾病的患者。需要注意监测免疫相关不良反应，比如免疫相关性肺炎、结肠炎、骨髓抑制等，我所在的科室会在治疗前常规评估患者的肺功能、甲状腺功能，治疗期间每2周复查血常规、肝肾功能。

2免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗2.1作用机制抗血管生成药物可以正常化肿瘤血管，减少间质压力，增加免疫细胞的浸润，同时抑制VEGF通路的免疫抑制作用。比如贝伐珠单抗可以减少MDSC的聚集，增强T细胞的抗肿瘤活性。

2免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗2.2临床试验数据AVANPANⅠ期研究显示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗+化疗的ORR达到了31%，中位无进展生存期达到了8.2个月；舒尼替尼联合帕博利珠单抗的研究也显示出了不错的抗肿瘤活性，目前已有多项Ⅲ期临床试验正在开展。

3免疫检查点抑制剂联合靶向治疗3.1靶向免疫抑制通路比如STING激动剂、IDO抑制剂、CSF-1R抑制剂等，其中STING通路是先天免疫的关键靶点，可以激活抗原呈递细胞，招募T细胞浸润肿瘤。2023年ASCO公布的STING激动剂MK-1454联合帕博利珠单抗的Ⅰ期研究中，晚期胰腺癌患者的ORR达到了12%，这是目前为数不多的单药联合免疫治疗有效的早期数据。

3免疫检查点抑制剂联合靶向治疗3.2靶向致癌通路针对KRASG12C突变的胰腺癌，索托拉西布联合帕博利珠单抗的Ⅰ期研究显示，ORR达到了33%，中位无进展生存期达到了6.8个月，这为KRAS突变的胰腺癌患者带来了新的治疗选择。

4个性化肿瘤疫苗联合免疫治疗4.1新抗原疫苗的原理通过全外显子测序鉴定患者的个性化肿瘤突变抗原，制备mRNA疫苗或多肽疫苗，激活机体的特异性T细胞免疫反应。这类疫苗可以针对性地增强抗肿瘤免疫，同时避免自身免疫反应。

4个性化肿瘤疫苗联合免疫治疗4.2临床试验进展2023年ASCO上公布的一项个性化mRNA疫苗联合帕博利珠单抗+化疗的Ⅰ期研究中，晚期胰腺癌患者的ORR达到了40%，外周血中特异性T细胞的数量较治疗前升高了3倍以上。我所在的科室在2022年参与了国内一项同类临床试验，入组的3例MSI稳定的胰腺癌患者中，有1例的病灶缩小了30%以上，目前仍在随访中。

5细胞免疫治疗：CAR-T与TILs5.1CAR-T治疗针对Claudin18.2的CAR-T细胞CT041是目前胰腺癌领域的研究热点，2022年ASCO公布的Ⅰ期临床试验显示，晚期胰腺癌患者的ORR达到了48.6%，中位总生存期达到了10.6个月，目前已进入Ⅲ期临床试验。我在2023年参加了CT041的全国多中心临床试验，入组的1例晚期胰腺癌患者治疗后，肿瘤标志物CA19-9下降了70%，影像学评估显示病灶缩小了25%。

5细胞免疫治疗：CAR-T与TILs5.2TILs治疗肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继转移是一种个性化的细胞免疫治疗手段，通过从患者肿瘤组织中分离扩增TILs，回输后可以特异性识别肿瘤抗原。目前该治疗手段在胰腺癌中的研究还处于早期阶段，但已经显示出了一定的抗肿瘤活性。04ONE查房实践中的临床决策要点

查房实践中的临床决策要点作为查房医生，我经常会遇到患者家属询问免疫治疗的适应证和注意事项，以下是我总结的临床决策要点：

1患者的个体化筛选1.1常规检测项目所有疑似或确诊胰腺癌的患者，都需要常规检测MSI/dMMR、TMB、PD-L1表达、Claudin18.2表达、KRAS突变状态等，这些标志物是选择治疗方案的重要依据。

1患者的个体化筛选1.2治疗方案的选择MSI-H/dMMR的患者推荐单药免疫治疗；其他患者推荐联合治疗，比如免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗等；对于Claudin18.2高表达的患者，可以考虑参加CAR-T临床试验。

2不良反应的监测与管理A免疫治疗的不良反应涉及全身多个系统，常见的包括皮疹、腹泻、肺炎、甲状腺功能异常等。查房时我会叮嘱下级医生：B轻度皮疹、腹泻可以对症处理，无需停用免疫治疗；C中度以上的不良反应需要停用免疫治疗，给予糖皮质激素治疗；D严重的不良反应，比如重症肺炎、结肠炎，需要多学科会诊处理。

3多学科诊疗的重要性1胰腺癌的治疗需要外科、内科、放疗科、影像科、病理科共同参与：2对于可切除的胰腺癌，术后辅助免疫联合化疗的疗效正在ESPAC-5研究中验证，我们需要等待研究结果；3对于局部晚期胰腺癌，免疫联合化疗可以提高手术切除率，为患者带来根治性治疗的机会。05ONE未来的挑战与展望

未来的挑战与展望虽然胰腺癌免疫治疗已经取得了长足的进步，但仍面临很多挑战：比如整体有效率偏低、免疫抑制微环境难以突破、不良反应的管理复杂等。未来的研究方向主要包括以下几个方面：

1精准免疫治疗的发展通过单细胞测序、液体活检等技术，更好地识别免疫治疗的获益人群，监测治疗效果。比如通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测肿瘤突变负荷，通过外周血中免疫细胞的比例预测治疗应答率。

2新型免疫治疗策略的开发双特异性抗体、溶瘤病毒联合免疫治疗、CAR-T联合疫苗等新型治疗手段正在快速发展。比如同时靶向PD-1和Claudin18.2的双特异性抗体，已经在Ⅰ期临床试验中显示出了不错的抗肿瘤活性。

3克服免疫抑制微环境的新方法靶向TAM的极化、调节肠道菌群等手段可以改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的应答率。比如CSF-1R抑制剂可以将M2型巨噬细胞转化为M1型，增强抗肿瘤免疫活性。

4临床研究的推进开展更多的Ⅲ期临床