靶向药物课件

靶向药物治疗市场部靶向药物治疗

所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位，在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。目前，用于肿瘤靶向治疗的药物有化疗药（如缓释化疗药、脂质体化疗药）、化学消融药（如无水乙醇、冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）、基因及分子靶向药、中药等。药物可通过多条途经给予，如经皮穿刺给药、术中给药、内镜或腔镜下肿瘤局部给药、血管介入给药、药物经皮超声电导疗法、腔内药物灌注等。同时，还衍生出冷冻化学疗法、热化学疗法、放化疗同步疗法等新的治疗方法，大大减轻了患者痛苦，明显提高了疗效。靶向药物与常规药物作用机理

常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”（targetedtherapy）。靶向药物的特点靶向药物的特点决定了其尤其适合身体虚弱的晚期患者使用，因为这类患者的身体状况无法承受化疗放疗带来的副作用（身体虚弱，副作用很可能会成为压垮患者的最后一根稻草），又不能通过手术对病灶进行清除（病灶已经发生扩散，很难彻底排查并切除）。靶向药物的分类靶向药物可以分为以下2类：1.小分子药物小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的用于治疗慢性粒细胞白血病和肠胃基质瘤的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、以EGFR为靶点的用于治疗非小细胞肺癌的阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和德国默克的特罗凯（Tarceva，通用名Erlotinib）均属此类，并已进入临床应用。美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib）是细胞凋亡诱导剂，也属于小分子药物。2.单克隆抗体例如用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌的赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab）、以EGFR为靶点的结肠癌和非小细胞肺癌治疗药物爱必妥（Erbitux，通用名Cetuximab）等。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。从通用名的后缀上来看，单克隆抗体类靶向药物以“-mab”为后缀，而酪氨酸激酶类靶向药物以“-nib”为后缀。除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。靶向药物的临床用药指导靶向药与常规化疗药的另一个不同在于其用药的判断上。医生在给病人使用常规药物时，一般是根据病人的身体状况、症状等条件选择用药，而药物的有效性要通过一段时间的治疗观察才能判定。而靶向药物通过与肿瘤细胞的特征性位点结合，干预控制肿瘤细胞生长增殖的基因信号传导通路；而肿瘤细胞是有多样性的，并非所有肿瘤细胞都具有一样的特征性位点（因人而异），因此对于某些特定的靶向药物，在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效，这从临床上节省了金钱和时间。这样的检测被称为“基因突变检测”。对于一些靶向药物来说，使用前进行突变检测是保证安全、有效用药的必要步骤。例如，易瑞沙和特罗凯是用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，它们通过抑制肿瘤生长信号传导通路中的表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶（TK）来阻断该信号通路。在易瑞沙的早期使用过程中，曾发现其有效率并不高，甚至因此而被美国药监局叫停；对临床资料的统计表明，这两种靶向药物更适合东方人、不吸烟者、女性和腺癌/肺泡癌患者。随后，进一步研究结果表明，只有当患者的EGFR（表皮生长因子受体）基因发生突变，并且K-RAS基因没有发生突变的时候，易瑞沙才会收到很好的效果，否则疗效不明显。因此，现在美国药监局现在已经强制要求在选择使用这两种靶向药物之前必须先进行EGFR和K-RAS基因的突变检测，以确定是否适合用药，这有些像我们打青霉素之前必须做皮试一样，是安全、合理、有效用药的保障。符合上述条件的患者在服用易瑞沙之后普遍收到了良好的疗效。其他类似的需要进行突变检测的药物还有用于治疗结直肠癌的爱必妥（Erbitux）和维克替比（Vectibix），用于治疗肾细胞癌的多吉美（Nexavar）等，它们需要检测的基因不尽相同，但都只有在患者符合相关条件时才能奏效。我国多种靶向药物的临床应用在我国，多种靶向药物都已经进入临床应用，早先医生是根据临床经验判断用药（例如对于易瑞沙，一般是亚洲人、女性、不吸烟、腺癌更容易受益），最近一两年来用于指导用药的相关基因突变检测也已逐步开展，靶向药的用药指导逐渐步入了正轨。虽然现在国家还没强制要求检测突变，但北京已经有多家医院和公司开展这样的基因突变检测了，比如307医院、北京肿瘤医院，还有一些有相关资质的公司。检测分为定性检测和定量检测，其中各家机构都能做定性检测，优点是价格较低，但只能以一定的灵敏度检测出样本中是否含有突变基因（比如百分之几以上就显示阳性）；依照中国抗癌协会的推荐，采用定量检测更好，目前只有雅康博等少数几家公司能做，定量检测能够准确检测出符合要求突变的基因在样本中所含的比例（只有这部分才能被靶向药物杀灭），对临床用药的指导价值高，检测费用也高一些。突变检测一般使用肿瘤组织（新鲜的或石蜡包埋的都可以，一般手术时医院都会保留相关样本）作为检测样本，也有用血和积液做样本的情况，但由于不是病灶样本，检测效果没有保障。靶向药物的临床使用靶向药物一般单独使用或和化疗药物配合使用。对于已经经过充分临床验证的靶向药物，在临床上可用作一线、二线、三线治疗，而对于新的靶向药物，尽管已有资料表明其有效性，但还未经过充分的临床验证，一般用于二线、三线治疗（即常规化疗无效后的治疗）。靶向药物的使用，应该在医生的指导下科学用药。当临床上已经显示靶向药物已经没有明显效果时（例如连续用药一年后），说明癌细胞已经产生了耐药性，这时应停止使用靶向药物。目前靶向药物的价格仍高于常规化疗药物，这在一定程度上限制了靶向药物的推广。肿瘤分子靶向治疗药物及临床应用研究新进展前言

随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展机制的了解也越来越深入。近年来，与该过程相关的一些特异性蛋白质，如生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、血管内皮生长因子（VEGF）等被相继发现，并且都有可能成为肿瘤治疗的分子靶点，于是学者们提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。

肿瘤分子靶向治疗药物分类

早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原，如CD20、CD33、CD52等，但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。针对实体肿瘤治疗的分子靶点分为：一、抗血管内皮素生长因子（VEGF）二、抗人表皮生长因子受体2（HER-2）/neu三、抗表皮生长因子受体（EGFR）

通过多种途径抑制这些靶点：一、利用单克隆抗体等主要作用于胞外途径的大分子物质（相对分子质量150000）与靶点结合，阻断胞外信号分子与靶点的结合；二、是利用小分子抑制物（相对分子质量通常为500）直接进入细胞内封闭受体，干扰细胞内信号的传递。一、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗药物

EGFR在不同类型的肿瘤组织中都呈异常高表达，是肿瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。EGFR是相对分子质量为170000的细胞膜糖蛋白，含有一个胞外配基结合位点、一个跨膜亲脂部分和一个胞内蛋白酶结合位点。当信号分子与胞外配基结合后，EGFR出现二聚体现象，使配基的亲和力增强，激活内部酪氨酸激酶活性，诱导酪氨酸磷酸化，导致一系列生化和生理反应，促使肿瘤细胞增殖分裂和永生化。目前，已有多个针对EGFR的靶向治疗药物被批准上市并应用于临床。

1.单克隆抗体药物

西妥昔单抗（Cetuximab）（德国默克雪兰诺生产爱必妥）和帕尼单抗（Panitumumab）都是被FDA批准应用的抗EGFR单克隆抗体药物。这两种单克隆抗体都能直接封闭EGFR的胞外配基结合位点：Cetuximab（嵌合抗体）于2004年被FDA批准用于晚期结肠癌的治疗，临床试验显示，Cetuximab虽然不能延长患者的存活期，但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减缓肿瘤的生长速度，同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌（NSCLC），但Cetuximab属于人鼠嵌合抗体，反复用药会产生人抗鼠抗体反应(HAMA)，具有局限性。

于是，人们开发出了人源化的单克隆抗体——帕尼单抗(Panitumumab)，该药物于2006年被FDA批准用于转移性结肠癌的治疗，并有望用于已发生不同程度转移的结肠直肠癌的治疗，与Cetuximab相比，Panitumumab不会产生HAMA反应，并且拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。

在不良反应方面，EGFR抑制剂主要可引起痤疮和皮疹，这是由于EGFR在正常上皮组织（如皮肤、黏膜）均有表达，所以EGFR抑制剂会具有明显的皮肤和胃肠道毒性，可伴有腹泻、便秘、恶心、呕吐等胃肠道反应。

2、小分子抑制剂

吉非替尼（Gefitinib）（阿斯利康生产的易瑞沙）是一种可口服的EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于抑制EGFR蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌细胞阻滞于G1期，该药物早在2003年就被FDA批准用于NSCLC的治疗，起效较快。但日本研究人员发现Gefitinib会引发患者肺部并发症，因此提醒使用Gefitinib时要特别注意观察患者的呼吸情况。另外，Gefitinib也可以引起痤疮样皮疹和腹泻等常见的不良反应。

埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性HER-1/EGFRTKI，于2004年获得FDA批准上市，应用于晚期或转移性NSCLC的治疗。临床研究表明该药在难治性晚期NSCLC的治疗中具有较高价值，最常见的不良反应有皮疹（75%）和腹泻（56%），其中最严重的不良反应是间质性肺病（ILD），甚至可危及生命，一旦确诊为ILD，应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。

二、抗人表皮生长因子(HER-2)治疗药物

HER-2（相对分子质量185000）也是一种受体型的酪氨酸激酶。这类受体通常位于表皮型细胞的细胞膜表面，通过结合特异的生长因子调节细胞的生长与分裂，它可分为c-erbB2和neu共2种基因型，主要定位于人染色体长臂17q11-q12上。其中原癌基因HER-2/neu是HER基因家族中的一员，通常情况下这类原癌基因不会影响细胞的正常生长，但当受到外界条件影响发生基因突变、基因移位或扩增时，它们就会导致细胞发生癌变。在许多正常细胞中，HER-2/neu的表达水平较低，而在许多肿瘤组织（如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等）中则表现为过表达，因此HER-2也可作为肿瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。另外，由于HER-2受体在近30%的乳腺癌组织中均呈过表达，因此HER-2也已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。

1、重组人源化单抗药物

曲妥珠单抗（Trastuzumab）是第1个被FDA批准用于HER-2阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体，可直接作用于HER-2的胞外域蛋白（ECD），其作用机理主要是封闭HER-2受体，使之逐步退化，从而引起肿瘤消退。临床研究表明，HER-2高表达的转移性乳腺癌经化疗加Trastuzumab联合治疗后，与单独化疗组比较，缓解率提高了23%~32%，中位疾病进展时间延长了3个月，并且2年总生存率也有显著提高。

因为Trastuzumab已经被人源化，因此在使用过程中不会产生HAMA反应，其临床不良反应主要表现为40%的患者会出现类似感冒的症状，如发热、畏冷等，以及诸如肿瘤部位的疼痛、气短、肌无力、皮疹、腹泻和头痛等。

2、小分子酶抑制剂

拉帕替尼（Lapatinib）是一种能同时抑制EGFR（ErbB-1）和HER-2（ErbB-2）酪氨酸激酶活性的小分子酶抑制剂，其作用机理主要为抑制细胞内EGFR和HER-2的ATP位点阻止肿瘤细胞的磷酸化激活，通过干扰EGFR和HER-2同质和异质二聚体的形成从而阻断下游信号的传导。与单株抗体如Trastuzumab相比，Lapatinib对酪氨酸激酶的双重抑制作用更具有优势：①单一酪氨酸激酶抑制剂可能无法有效地抑制EGFR和HER-2二聚体（heterodimers）的形成；②单株抗体Trastuzumab只作用于HER-2的胞外部分，而Lapatinib则可同时作用于EGFR和HER-2的胞内部分；③截短型HER-2（又称p95）较一般型HER-2具有更大的激酶活性，截短型HER-2阳性乳腺癌的预后较差，Trastuzumab无法结合并抑制截短型HER-2，而Lapatinib则可抑制截短型HER-2的磷酸化。

临床试验表明，在HER-2过表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的20%~25%)中，Lapatinib单药一线治疗的有效率为28%。另外，Trastuzumab分子较大，无法通过血-脑屏障，因此无法治疗乳腺癌的脑转移灶，而小分子的Lapatinib则能通过血-脑屏障，在一定程度上缩小乳腺癌的脑转移灶。因此，Lapatinib已成为单抗治疗无效的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新药。Lapatinib最常见的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、虚弱、厌食及便秘等，症状严重程度大多属于I、II级，III、IV级不良反应较为罕见，以及轻微的心脏毒性，但无明显的血液系统毒副作用。

三、抗血管内皮素生长因子(VEGF)治疗药物

血管生成是一个非常重要的正常生理过程，如胚胎生长和伤口愈合，然而在某些病理条件下如糖尿病视网膜病变、风湿性关节炎、牛皮癣、肿瘤生长和转移等，血管生成也会发生异常。一些蛋白类生长因子，如VEGF、血小板衍化生长因子（PDGF）、碱性和酸性成纤维生长因子等在血管生成过程中发挥着关键的调控作用，VEGF是内皮细胞特异性的有丝分裂原，也是最重要的血管生成调控因子，可刺激动脉、静脉甚至淋巴管中内皮细胞的生长。

研究表明，实体瘤的发生、发展和转移均依赖于血管生成，以新生血管为靶点抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来肿瘤治疗的新策略。特别是针对VEGF及VEGF受体（VEGFR）的靶点治疗最为引人关注，这是因为VEGF及VEGFR在血管生成过程中发挥着至关重要的调控作用，同时二者在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均呈高表达，是抗肿瘤血管生成最为理想的靶点。

1、重组人源化单抗药物

贝伐单抗（Bevacizumab）于2004年被FDA正式批准上市，是世界上首次批准上市的VEGF抑制剂。该药物是人源化的抗VEGF单克隆抗体，DiCostanzo等在一项随机III期临床试验中，将NSCLC患者随机分为接受一线化疗药物联合Bevacizumab单抗（15mg/kg，每3周1次，持续1年）的治疗组与不联合Bevacizumab单抗的对照组，结果发现联合Bevacizumab单抗治疗组的有效率明显高于对照组（27%vs.10%），其无进展生存期（PFS）和稳定期也都显著优于对照组，总生存期从10.2个月提高到12.5个月。

Bevacizumab的不良反应主要表现为静脉血栓，另外还可出现轻微的高血压、蛋白尿以及鼻出血等症状。

Kilickap等发现在胃肠道恶性肿瘤患者中Bevacizumab导致静脉血栓的发生率为10%~15%，他们分析认为这可能是由于对抗VEGF会降