NRAS基因突变在幼年型粒单核细胞白血病中的研究进展总结2026

NRAS基因突变在幼年型粒单核细胞白血病中的研究进展总结2026幼年型粒单核细胞白血病（juvenilemyelomonocyticleukemia，JMML）是一种主要发生于婴幼儿期的罕见髓系肿瘤，其病理基础为粒单核系细胞的异常增殖，并可伴不同程度的组织浸润。患儿多以肝脾肿大、外周血单核细胞增多及血象异常为首发表现，部分病例可出现皮肤、肺部或消化道受累等相关体征。JMML的发生与RAS/MAPK通路异常密切相关，涉及基因包括PTPN11、KRAS、NRAS、NF1与CBL等［1-2］。近年来，随着医学界对JMML分子诊断及风险分层的研究不断深入，NRAS突变JMML的临床与生物学特征逐渐受到关注。本文围绕其临床特征、发病机制及治疗进展进行综述。1

NRAS基因概况及其在肿瘤发生中的作用NRAS是RAS原癌基因家族的重要成员，在RAS信号传导中处于较上游的位置。其编码产物N-RAS属于小GTP酶，可依赖GDP/GTP结合状态在活化与失活之间切换。N-RAS主要通过RAS/RAF/MEK/ERK级联通路参与细胞增殖与分化调控。N-RAS的GTP酶活性受损后更易维持于GTP结合的活化状态，继而导致下游RAF/MEK/ERK信号持续输出。血液系统恶性肿瘤中NRAS获得性突变以错义突变为主，热点多集中于外显子12、13和61。上述改变可削弱GAP介导的水解作用，持续推动下游信号输出，并促进异常克隆扩增。NRAS突变不仅与JMML发生有关，也可能影响后续风险判断及治疗决策［1-2］。2

NRAS突变JMML患者临床特征2.1

临床异质性与其他RAS通路相关髓系疾病相比，NRAS突变JMML临床表现呈现出更为显著的异质性。NRAS突变患儿在疾病进展速度、治疗需求、血液学指标变化、临床预后方面均存在明显差异［3］。部分患儿进展快速，即便接受造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）后仍复发；另一部分患儿病程相对平稳，甚至可自行缓解，常表现为血红蛋白F水平正常或仅轻度升高、外周血指标相对稳定，不用立即强化干预［1-2］。有报道显示3例携带NRAS或KRAS体细胞突变的JMML婴儿，初诊时血小板计数较高（>33×109/L）且血红蛋白F水平较低（<15%），在中位随访42个月期间未接受HSCT便自行缓解［4］。某些特定表型亚组可观察等待，在缺乏明确高危临床特征且患儿病程稳定的前提下，暂时观察有助于避免患儿过早接受强骨髓毒性治疗［5］。随着病程的发展，部分患儿体内突变克隆比例逐渐下降，正常造血细胞重新占据主导地位，克隆竞争格局变化可能是疾病自行缓解的重要机制之一［4-5］。异常克隆不能维持持续的增殖优势，从而出现克隆逆转的临床现象。有研究发现2例NRAS突变患儿在缓解过程中经分子检测存在体细胞嵌合，部分造血细胞携带NRAS突变，而另一部分为正常基因型［6］。体细胞嵌合状态可能通过限制克隆扩增能力，使病程更趋平缓或自限。此外，临床表现异质性可能与突变位点特征及患儿年龄相关。NRAS

G12S突变常见于低龄患儿，病程进展相对缓慢。而在年长儿童或血红蛋白F水平升高的患儿中，疾病更容易进展，HSCT后复发风险也可能增加［1-3］。对体细胞突变明确、血象相对稳定且缺乏明确高危染色体异常的患儿，可在随访基础上等待或采取低强度化疗。而对携带高风险特征或出现进行性恶化的患儿，应尽早完成HSCT评估并把握干预时间。治疗应以病程动态评估为核心，不能仅依据分子突变的情况来制定治疗方案［1-2，4-6］。2.2

鉴别诊断在NRAS突变JMML的鉴别诊断中，RAS相关自身免疫淋巴细胞增殖性疾病（RAS-associatedautoimmunelymphoproliferativedisorder，RALD）是最需要重点鉴别的疾病之一。RALD患儿可检出NRAS第12或第13密码子突变，在JMML病例中可见相同或相近位点改变，二者在部分病例中可能共同经历早期造血干/祖细胞层面的异常事件。进一步的实验与临床观察表明，NRAS突变驱动的造血异常可导致单核细胞与淋巴细胞的多谱系增殖，所以在部分患儿初诊时医生仅凭分子位点并不能将这两种疾病区分。遗传学特征有助于鉴别两者。细胞遗传学异常或特定致病改变更多见于JMML而非RALD。例如，7号染色体单体以及CBL、NF1相关致病改变更支持JMML的诊断［7-8］。在临床上，RALD与JMML均可出现单核细胞增多和脾肿大，但两者的病程性质并不相同。RALD多表现为免疫失衡背景下的慢性过程，而JMML更常呈进行性髓系增殖，并可伴器官浸润。两者均可见自身免疫表现，但RALD中这类表现通常更突出，更符合其基础免疫调节异常的特点［7-9］。从两种疾病的预后来看，RALD总体呈惰性进程，许多患儿可长期稳定。JMML则为侵袭性髓系肿瘤，大多未经有效治疗预后不佳。HSCT虽可改善部分患儿症状，但患儿仍面临复发及移植物相关并发症等风险。因此，在分子位点相似的情况下，要评估患儿表现更符合免疫失衡主导的慢性过程，还是符合克隆性髓系增殖主导的进行性演变。正确鉴别两者对于治疗方案的选择与预后判断至关重要［7-8］。此外，部分RAS通路相关疾病患儿也可出现JMML样髓系增殖表型。胚系NRAS改变的Costello综合征患儿出现类似JMML的临床表现，因此对伴有RAS通路相关疾病体征的患儿，仍需结合造血系统表现进行规范评估与随访［7-10］。另有综述对NF1相关RAS/MAPK通路异常进行了归纳，对理解RAS通路相关疾病与JMML表型重叠有参考价值［11］。2.3

表观遗传学有团队对JMML患儿进行全基因组甲基化分析后发现，患儿可根据甲基化水平分为低、中、高甲基化3组，且甲基化程度与预后密切相关。低甲基化组更常见较好的生存结局及自发缓解，而高甲基化组则往往提示更高的疾病进展风险［12-14］。甲基化谱有助于进一步区分病程相对平稳与更可能进展的不同患儿亚组。进一步分析发现，差异CpG位点多集中于发育调控及RAS/MAPK、PI3K/AKT相关基因区域，甲基化参与JMML疾病表型的形成［13］。关于甲基化异常在JMML发生过程中的时序，Behnert等［15］利用新生儿筛查血片研究发现，后续发展为JMML的患儿中，38%在出生时已可检测到体细胞RAS通路突变，相当一部分JMML的遗传改变在宫内阶段即已出现。但即便其中部分患者在确诊时已表现为中甲基化或高甲基化，这些患儿出生时的新生儿血片甲基化谱仍然属于低甲基化组。因此异常DNA甲基化更可能发生在遗传事件之后，并在后续病程中参与推动疾病进展。对于NRAS突变JMML而言，甲基化异常可能是决定同一驱动突变患儿临床结局分化的重要预测指标［15］。甲基化分层不仅具有预后意义，还可能影响治疗反应。AZA-JMML-001前瞻性研究纳入18例新诊断JMML患儿，接受阿扎胞苷单药治疗；16例完成3个疗程后，11例达到临床部分缓解，7例为疾病进展。在进行全基因组DNA甲基化检测的患儿中，所有低甲基化或中甲基化患儿在3个疗程后均达到临床部分缓解。17例随后接受HSCT的患儿中，14例在移植后中位23.8个月随访时仍处于无白血病状态。因此甲基化分层不仅能够预测自然病程，还可能与去甲基化药物治疗敏感性相关。对于NRAS突变JMML，若合并高甲基化特征，则往往提示更高复发风险及更强的治疗需求，应积极地进行HSCT评估［16］。因此，甲基化分层应结合患儿年龄、血红蛋白F的水平、血小板计数、继发分子事件及病程动态综合判断，其在NRAS突变JMML的精准分层和治疗路径优化中具有重要价值［12-13，15-16］。2.4

预后单纯NRAS突变且不伴明显高危特征的患儿病程往往相对平稳，预后也可能较好。一旦NRAS突变合并其他基因的突变，患儿起病年龄往往偏大。若同时伴高甲基化、初诊血小板计数较低（<40×109/L）、肝脏肿大较明显（≥肋下2cm）等特征，则更可能呈进行性进展并预后不良，因此临床上通常尽早对伴有继发突变的患儿进行HSCT评估。对于没有高危因素且病程稳定的患儿，可在密切随访前提下采取相对保守的治疗。而对出现多项高危因素或病程呈趋势性恶化的患儿，应尽早完成移植相关评估［17-20］。此外，对于非NRAS突变JMML亚型（如PTPN11突变或NF1相关改变），部分队列提示其病程更易进展，临床上也更常需要尽早采取HSCT［17-20］。3

NRAS突变在JMML发病机制中的作用3.1

对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）的高敏感性在JMML患儿体内，NRAS突变下游RAS通路的持续激活，可引发髓系祖细胞对GM-CSF的高度敏感性，并进一步导致粒-单核细胞谱系克隆性扩增。这种高敏感状态可促进粒-单核细胞克隆性扩增，加速肿瘤样髓系细胞扩张，并进一步导致祖细胞过度增殖，分化调控受限［21］。GM-CSF受体的激活可触发RAS-MAPK级联反应，导致胞内多种信号分子依次磷酸化，最终促使核内转录因子活化，从而介导细胞异常增殖。JMML中GM-CSF信号通路异常与NF1失活或NRAS、KRAS、PTPN11、CBL等驱动基因改变相关，不同驱动事件之间可呈互斥或分层特征，RAS通路异常激活可通过多条通路独立实现［21-23］。多个研究团队探索了以GM-CSF信号轴为靶点的干预药物。E21R为一种竞争性拮抗剂，通过将GM-CSF第21位谷氨酸残基替换为精氨酸构建，在体外模型中可抑制JMML细胞的自发增殖。DT388-GM-CSF为GM-CSF与白喉毒素融合形成的靶向毒素复合物，在实验条件下也显示出抑制JMML细胞集落形成的作用。围绕GM-CSF信号轴的干预具有一定转化价值，但其临床适用人群及安全性仍需进一步评估［24］。3.2

其他通路除经典的RAS/MAPK通路外，NRAS突变还可通过激活PI3K/AKT等通路参与JMML的发生发展。RAS蛋白可直接与PI3K催化亚基p110结合完成激活过程。GM-CSF信号也可通过与Gab2、Grb2、SHP2等蛋白形成信号复合体，并经由PI3K调节亚基p85α间接增强PI3K/AKT通路活性。这种多通路同时激活的状态，使异常信号输出更难被单一路径阻断，也为JMML突变细胞持续增殖和存活提供了条件［1-3，24］。3.3

继发突变的协同效应在NRAS突变基础上，JMML常可伴随其他继发性分子事件，从而进一步推动疾病进展。其中SET结合蛋白基因SETBP1突变是较常见的继发改变，占JMML患儿的17%，它的突变通常与不良预后相关。作为染色质相关蛋白，SETBP1突变可干扰转录调控并打破增殖-分化平衡。在RAS通路已被激活的基础上，SETBP1突变更易呈现协同致病效应［25-26］。为探究SETBP1在NRAS驱动白血病演化中的作用，Carratt等［26］构建携带双突变（NRASG12D与SETBP1D868N）的HSCT小鼠模型。双突变细胞共检测到803个差异表达基因；其中约半数基因在NRASG12D

单突变条件下已出现显著变化，该部分转录改变主要由NRAS突变驱动，SETBP1的加入进一步放大相关表达效应。通路层面分析表明，双突变背景下MAPK与mTOR通路信号强度升高。虽然SETBP1D868N

单独存在时未见MAPK通路显著增强，但合并NRAS突变其协同作用可提高MEK与ERK的磷酸化水平。功能学研究结果进一步显示，SETBP1不仅增强NRAS诱导的MAPK信号通量，还可上调增殖相关转录程序并抑制造血分化相关通路激活，从而呈现更典型的促增殖-抑分化状态。同时，携带双突变的细胞在体外对MAPK通路抑制剂表现出更明显的敏感性［26］。4

NRAS突变JMML靶向治疗进展NRAS突变通过持续激活RAS/MAPK轴驱动髓系祖细胞异常增殖，针对其下游信号通路的药物是JMML治疗研究的重要方向［24，27-28］。在移植评估阶段，临床上常需采用细胞减少性治疗（如硫唑嘌呤、阿糖胞苷或13-顺式维甲酸等）进行肿瘤负荷控制。而靶向治疗（以MEK抑制剂为代表）主要用于降低通路输出、缓解疾病负荷及作为桥接联合治疗。本节重点概述MEK抑制剂的研究进展，并讨论联合靶向与移植衔接的研究方向［1-2，24］。4.1

RAS/RAF/MEK/ERK通路靶向治疗曲美替尼为选择性MEK抑制剂。Stieglitz等［28］对接受曲美替尼治疗的患儿开展治疗前后分子表型评估，发现了MAPK通路相关信号输出下调，并伴多条炎症相关基因集整体降低（包括IFN、IL-6、TNFα/TNFβ相关表达），MEK抑制剂可能同时影响白血病细胞内增殖信号与炎症相关网络［28］。在蛋白活性方面，研究发现SRC家族相关的MIB结合活性下降。有部分患儿细胞周期调控轴相关激酶（如CDK6、CDK9、WEE1、AURKB）活性增强，在MAPK轴被抑制后仍可能存在替代性维持机制或旁路补偿，从而与耐受相关［24，28］。上述结果更符合“通路抑制-适应性重塑”的药效学模式，而非单一节点抑制即可实现克隆清除。在体内试验阶段，Lee等［29］利用JMML患者来源异种移植模型进行药效学验证。曲美替尼可延长模型动物生存期。给药后p-ERK/ERK比值在短时间内显著下降，并在此后一段时间内维持