医学26年：基因治疗神经疾病进展 查房课件

1神经疾病基因治疗发展的时代背景：26年亲历的行业变迁演讲人2026-05-02

神经疾病基因治疗发展的时代背景：26年亲历的行业变迁01神经疾病基因治疗的前沿探索进展02已实现临床转化的神经疾病基因治疗进展03临床实践中面临的挑战与思考04目录

医学26年：基因治疗神经疾病进展查房课件各位低年资医师、进修医师大家好，我从1998年进入神经内科临床工作，到今年刚好从医26年，今天选择这个题目做教学查房，核心原因是我亲眼见证了神经疾病诊疗从“对单基因遗传病束手无策”到“基因治疗实现根治”的整个过程，这种从绝望到希望的落差，比任何文献都更能让大家理解这个领域的价值。今天我们将从发展背景、临床转化成果、前沿探索、临床挑战四个维度，系统梳理这个领域的进展，建立对基因治疗神经疾病的完整认知。01ONE神经疾病基因治疗发展的时代背景：26年亲历的行业变迁

1我从医初期神经疾病诊疗的核心困境我刚成为住院医师的时候，神经内科对遗传性神经疾病的诊疗整体处于“只能诊断、无法治疗”的状态。

1我从医初期神经疾病诊疗的核心困境1.1罕见单基因神经疾病的诊断与治疗双重困境那时候没有普及全外显子测序，一个疑似遗传性神经疾病的患者，我们只能靠临床表型、肌电图、病理活检做推断，确诊往往需要几个月甚至半年，即便确诊，也没有任何对因治疗手段。我刚工作第二年，接诊过一个10月龄的1型脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿，父母都是外地来京打工的，抱着孩子站在办公室门口问我“能不能治好”，我那时候只能告诉他们，这个病是基因出问题，最多活不过2岁，回去对症护理吧，我现在还记得那个母亲抱着孩子蹲在门口哭的样子，这种无力感是我后来一直关注基因治疗的最初动因。

1我从医初期神经疾病诊疗的核心困境1.2常见神经退行性疾病的治疗瓶颈对于帕金森病、阿尔茨海默病这类常见神经退行性疾病，我们也只能用对症药物改善症状，完全无法阻止疾病进展，患者最终都会逐渐丧失生活能力，没有任何对因手段可以改变病程。

2基因治疗从概念到临床转化的技术铺垫2003年人类基因组草图完成，整个领域迎来了转折，我2005年去美国匹兹堡大学访学的时候，已经能感受到整个学界对基因治疗的热情，当时我所在的实验室就在优化AAV载体的包装效率，那时候谁也没想到，十几年后这项技术就能用到我们自己的患者身上。

2基因治疗从概念到临床转化的技术铺垫2.1致病基因的发现奠定了治疗基础人类基因组计划完成后，近20年我们陆续定位了90%以上单基因神经疾病的致病突变，明确了发病机制，让“靶向基因修正”从概念变成了可能。

2基因治疗从概念到临床转化的技术铺垫2.2核心技术的迭代解决了两大瓶颈早期基因治疗用逆转录病毒、腺病毒作为载体，存在整合致癌风险强、免疫原性过高等问题，几乎停滞了发展，而AAV（腺相关病毒）载体的改造成熟，以及CRISPR-Cas9基因编辑技术的出现，分别解决了递送效率和精准编辑两大核心问题，为临床转化铺平了道路。讲完了整体发展背景，接下来我们进入核心部分，看看目前已经完成临床转化、真正能用到我们患者身上的基因治疗成果有哪些。02ONE已实现临床转化的神经疾病基因治疗进展

1脊髓性肌萎缩症（SMA）：从姑息治疗到根治的突破SMA是单基因神经疾病基因治疗的标杆，也是我们临床最常遇到的可治疗遗传性神经疾病。

1脊髓性肌萎缩症（SMA）：从姑息治疗到根治的突破1.1疾病核心机制SMA的致病原因是SMN1基因的纯合缺失或突变，导致运动神经元存活蛋白表达不足，而人体存在同源拷贝SMN2，SMN2的拷贝数直接决定疾病的严重程度。

1脊髓性肌萎缩症（SMA）：从姑息治疗到根治的突破1.2三款获批产品的临床应用现状目前全球已经有三款SMA基因治疗相关产品获批，分别是鞘内注射的反义寡核苷酸药物诺西那生钠、口服的利司扑兰，以及静脉输注的AAV9介导基因替代药物Zolgensma。我跟踪随访过一个2019年确诊的1型SMA患儿，当时诺西那生钠刚进入中国，一针70万，家长凑了五针的费用，2021年诺西那生钠进入医保后，全年费用降到了几万，现在这个孩子已经5岁了，上个月来复查，能自己跑跳，和正常孩子几乎没有区别，放在20年前这是完全不敢想的事情。从疗效来看，Zolgensma一次给药实现长期表达，对于1岁以内的1型SMA患儿，治疗后80%以上能达到正常运动发育里程碑，优势非常明显。

1脊髓性肌萎缩症（SMA）：从姑息治疗到根治的突破1.3现存问题目前主要问题是价格仍较高，Zolgensma尚未在国内获批，且约30%人群存在AAV9预存抗体，无法接受治疗。2.2芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC）：罕见病的精准治疗突破AADC是一种非常罕见的单基因神经疾病，由DDC基因突变导致芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏，无法合成多巴胺和5-羟色胺，患儿出生后就会出现严重运动发育障碍、癫痫、眼球运动障碍，绝大多数根本无法存活到成年。

1脊髓性肌萎缩症（SMA）：从姑息治疗到根治的突破2.1获批药物的临床数据2024年全球首个AADC基因治疗药物eladocageneexuparvovec获批，通过脑立体定向注射将正常DDC基因递送到纹状体，我上个月参加国际神经病学联合会的线上病例分享，看到一个18月龄的患儿治疗后6个月，已经能独立抬头独坐，这种改变对罕见病家庭来说就是重生。

3肌萎缩侧索硬化（ALS）：SOD1突变型的治疗突破ALS也就是我们常说的渐冻症，其中约20%的家族性ALS是由SOD1基因突变导致的，2023年反义寡核苷酸药物tofersen获批上市，专门治疗SOD1突变型ALS。我去年有一个43岁的SOD1突变ALS患者，确诊的时候已经出现下肢肌力下降，用力肺活量只有82%，入组了国内的拓展性同情用药，治疗后18个月，疾病进展速度减慢了约40%，现在还能自主行走，原本预计3年内需要气管切开，目前来看病程得到了明显延缓。

4帕金森病（PD）：散发性神经退行性疾病的基因治疗尝试基因治疗也已经开始拓展到散发性神经退行性疾病，目前全球已经有两款帕金森病基因治疗药物获批上市，核心思路是通过AAV载体将AADC基因递送到纹状体，持续合成左旋多巴代谢为多巴胺，改善运动症状，减少左旋多巴的用量。我有一个62岁的原发性PD患者，患病12年，已经出现明显的开关现象和异动症，参加了国内PD基因治疗的一期临床试验，随访2年，统一帕金森病评定量表（UPDRS）III评分下降了32%，异动症发作时间减少了一半，效果比我预期的好很多。以上就是我们目前临床已经可及的基因治疗成果，而这个领域的进展速度远不止于此，很多前沿技术已经进入临床阶段，接下来我们一起梳理近年在研的前沿方向。03ONE神经疾病基因治疗的前沿探索进展

1精准基因编辑技术的临床转化传统的基因替代治疗是额外补充正常基因，不能修正原本的致病突变，而新一代基因编辑技术实现了精准修正。

1精准基因编辑技术的临床转化1.1单碱基编辑的应用针对点突变导致的神经疾病，单碱基编辑可以直接将致病突变碱基修正为正常序列，不需要断裂DNA双链，脱靶风险极低，目前针对脆性X综合征、Duchenne型肌营养不良的单碱基编辑已经进入一期临床，临床前数据显示致病蛋白表达恢复率可以达到80%以上。

1精准基因编辑技术的临床转化1.2重复扩增疾病的编辑治疗针对亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑性共济失调这类由三核苷酸重复扩增导致的疾病，CRISPR-Cas9可以精准切除扩增的重复序列，从根源上消除致病蛋白，目前针对亨廷顿舞蹈病的基因编辑已经进入一期临床，初步数据显示可以降低致病亨廷顿蛋白水平40%以上，延缓疾病进展。

2中枢递送技术的迭代血脑屏障是中枢神经疾病基因治疗最大的障碍，原来的递送要么需要鞘内注射，要么需要脑立体定向注射，创伤大，而近年递送技术的突破解决了这个问题。

2中枢递送技术的迭代2.1工程化AAV载体穿越血脑屏障目前国内外多个团队已经改造出了新一代AAV变体，静脉给药后穿越血脑屏障的效率是原来AAV9的50-100倍，可以实现全脑的基因递送，不需要颅内注射，目前已经准备进入国内的临床研究，未来很多弥漫性中枢神经疾病都可以通过静脉一次给药完成治疗。

2中枢递送技术的迭代2.2非病毒载体递送的进展脂质纳米颗粒（LNP）包裹的mRNA基因药物，免疫原性更低，没有整合风险，可以重复给药，目前针对脑胶质瘤的LNP基因治疗已经进入二期临床，初步显示出很好的安全性。

3常见复杂神经疾病的探索目前基因治疗已经开始从罕见单基因病拓展到常见复杂神经疾病，比如阿尔茨海默病，针对携带APP、PSEN1突变的家族性AD，靶向降低致病Aβ的基因治疗已经进入一期临床，初步安全性很好，还有针对缺血性卒中后神经修复的BDNF基因治疗，二期临床显示可以促进神经功能恢复，改善患者预后。我们在看到这些振奋人心的进展同时，作为临床医生，也必须清醒认识到，这个领域仍然存在很多待解决的问题，需要我们在临床实践中谨慎把握。04ONE临床实践中面临的挑战与思考

1可及性与伦理挑战1.1治疗可及性仍然偏低目前获批的基因治疗药物价格普遍较高，即便是进入医保的诺西那生钠，对于晚发型SMA的长期治疗仍然有一定负担，更不用说Zolgensma这类百万级的药物，如何降低生产成本，提高可及性，是整个行业需要解决的问题。

1可及性与伦理挑战1.2必须坚守伦理红线我们现在临床应用的都是体细胞基因治疗，只改变患者体细胞的基因，不会遗传给后代，而生殖系基因编辑涉及人类生殖细胞的基因改变，会改变遗传谱系，存在严重的伦理问题，这是我们绝对不能触碰的红线。

2长期安全性仍需要监测2.1免疫与整合风险AAV载体虽然整合风险很低，但是仍然有极少数患者会出现插入突变，还有部分患者会出现延迟性免疫反应，针对AAV的预存抗体问题，目前仍然没有完美的解决方案。

2长期安全性仍需要监测2.2长期疗效的不确定性基因治疗临床应用也就不到10年，最长的随访数据也就20年，长期的安全性和疗效仍然需要我们持续跟踪，比如AAV携带的基因能在神经元表达多久，会不会随着细胞分裂丢失，这些问题都需要长期随访数据回答。

3临床诊疗模式需要更新原来我们遇到疑似遗传性神经疾病，很多时候会放弃进一步检查，现在我要求我们组所有不明原因的神经发育异常、家族性神经疾病，都要先做全外显子测序，尽早明确诊断，筛选适合基因治疗的患者，近3年我们组已经筛出8个适合基因治疗的单基因神经疾病患者，都得到了规范治疗，预后很好，这就是诊疗模式改变带来的获益。总结回顾我从医的这26年，神经疾病基因治疗的发展，就是一部从“不治之症”到“可防可治”的变革史。从最开始面对遗传性神经疾病的无力，到今天我们能通过基因治疗让