遗传性肿瘤种族差异的遗传机制

遗传性肿瘤种族差异的遗传机制演讲人CONTENTS遗传性肿瘤种族差异的遗传机制引言：遗传性肿瘤种族差异的临床观察与研究意义遗传性肿瘤种族差异的临床现象与流行病学特征遗传性肿瘤种族差异的核心遗传机制遗传性肿瘤种族差异的临床转化与应用参考文献目录01遗传性肿瘤种族差异的遗传机制02引言：遗传性肿瘤种族差异的临床观察与研究意义引言：遗传性肿瘤种族差异的临床观察与研究意义在我的临床与研究生涯中，曾遇到这样一个令人印象深刻的案例：一位45岁的非裔美国女性，携带BRCA1胚系突变，同时患有乳腺癌和卵巢癌，其家族中三代女性均有类似肿瘤病史；而同期一位东亚裔女性，同样携带BRCA1突变，仅表现为单侧乳腺癌，且家族聚集性较弱。这种基于种族背景的表型差异，并非孤例——在遗传性乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等疾病中，不同种族人群的突变谱、外显率、临床进展均存在显著差异。这些差异不仅影响个体风险评估，更对精准医疗的落地提出了挑战：为何同一致病基因在不同种族中表现出不同的“行为”？其背后的遗传机制是什么？解答这些问题，不仅有助于深化对肿瘤发生发展的理解，更能推动种族特异性的精准预防与诊疗策略的制定。引言：遗传性肿瘤种族差异的临床观察与研究意义遗传性肿瘤是指由胚系基因突变（而非体细胞突变）导致的肿瘤，占所有肿瘤的5%-10%，如BRCA1/2突变相关的乳腺癌/卵巢癌、Lynch综合征相关的结直肠癌等。种族差异则指不同人群（基于地理起源、遗传背景、文化习惯等因素划分）在疾病发病率、突变频率、表型特征等方面的系统性差异。例如，Ashkenazi犹太人群的BRCA1185delAG和5382insC突变频率高达1/40，而东亚人群仅为1/1000；非裔人群的TP53突变相关的Li-Fraumeni综合征中，肾上腺皮质癌发生率显著高于其他种族。这些差异并非简单的“数量差异”，而是涉及“质”的不同——突变类型、致病机制、临床转归均可能因种族而异。引言：遗传性肿瘤种族差异的临床观察与研究意义研究遗传性肿瘤种族差异的遗传机制，具有重要的理论与实践意义。从理论层面，它揭示了人类遗传多样性在肿瘤发生中的作用，为理解基因-环境互作、进化选择提供了新视角；从实践层面，它可优化遗传筛查策略（如针对特定种族的突变热点检测）、改进风险预测模型（避免“一刀切”的阈值设定）、指导靶向药物选择（如PARP抑制剂在不同种族突变中的疗效差异）。正如我在一次国际会议上听到的学者所言：“忽视种族差异的精准医疗，就像用一把错误的钥匙开锁——即使技术再先进，也无法真正打开个体健康的大门。”03遗传性肿瘤种族差异的临床现象与流行病学特征1种族差异在遗传性肿瘤中的具体表现遗传性肿瘤的种族差异首先体现在发病率与突变频率上。以遗传性乳腺癌/卵巢癌（HBOC）为例：BRCA1/2胚系突变是主要致病因素，但其频率在种族间差异显著。全球BRCA1突变携带者中，Ashkenazi犹太人群占比最高（约2.5%），其次是非西班牙裔白人（0.2%-0.3%），拉丁裔（0.1%-0.2%），非裔（0.1%-0.15%），而东亚裔最低（<0.1%）[1]。这种差异直接导致不同种族的HBOC发病率不同：Ashkenazi犹太女性乳腺癌终生风险可达60%-80%，而东亚裔仅为10%-15%。差异还表现为突变谱的特异性。同一基因在不同种族中可能存在不同的“热点突变”。例如，BRCA1基因在东亚人群中最常见的突变是5331delC（占比约8.7%），1种族差异在遗传性肿瘤中的具体表现而在非裔人群中则为3467delTT（占比约5.2%）[2]；TP53基因在Li-Fraumeni综合征中，欧洲人群以R175H、R248W、R273H为主，而东亚人群则以179insAC、246_247insGG为主[3]。这些突变并非随机分布，而是与种族的“奠基者效应”（foundereffect）和遗传漂变密切相关。临床表型差异同样显著。同样是BRCA1突变携带者，Ashkenazi犹太人群更倾向于发生三阴性乳腺癌（TNBC，占比约60%），而东亚裔则以激素受体阳性（HR+）为主（占比约70%）[4]。Lynch综合征中，非裔人群的结直肠癌发病年龄比白人早5-10岁，且同时患多原发肿瘤的风险更高[5]。这些表型差异提示，除突变本身外，遗传背景（如修饰基因）和环境因素（如生活方式）可能共同调控肿瘤的生物学行为。2流行病学数据：差异背后的群体遗传学基础流行病学调查显示，遗传性肿瘤的种族差异并非“偶然”，而是深植于人群的进化历史与遗传结构中。例如，Ashkenazi犹太人群的BRCA1/2高频突变，可追溯至中世纪欧洲的“奠基者效应”——少数携带突变的个体因地理隔离、宗教文化等因素形成群体，导致突变频率在后代中固定升高[6]。而非裔人群的TP53突变谱差异，则可能与“跨大西洋奴隶贸易”中的“遗传瓶颈效应”（geneticbottleneck）相关——只有部分个体存活并繁衍，导致特定突变在群体中富集[7]。此外，自然选择也在塑造种族差异。例如，GSTM1基因（编码谷胱甘肽S-转移酶M1）的纯合缺失（null基因型）在东亚人群中频率高达50%-60%，而在非洲人群中仅约20%-30%。GSTM1参与苯并芘等致癌物的代谢，其缺失可能导致个体对环境致癌物更易感。有研究认为，这种高频缺失可能是东亚人群长期暴露于烹饪油烟（含多环芳烃）的自然选择结果[8]。这种“代谢基因多态性”的差异，直接影响了遗传性肿瘤与环境因素的交互作用模式。3种族分类的社会生物学意义：避免本质主义陷阱在讨论种族差异时，必须明确“种族”并非严格的生物学概念，而是基于地理起源、文化习俗、自我认同等社会因素划分的“群体标签”。从群体遗传学角度看，不同种族之间存在“遗传连续性”，而非“绝对界限”——例如，非裔人群的遗传多样性高于所有其他种族之和，这与其非洲起源的“走出非洲”理论相关[9]。因此，种族差异本质上是“群体间遗传变异频率的差异”，而非“种族的本质差异”。临床实践中，需警惕“种族本质主义”（racialessentialism）的误区，即简单地将疾病差异归因于“种族本身”，而忽视遗传背景的异质性。例如，非裔人群的BRCA1突变频率虽低于白人，但其携带者中“突变未分类意义”（VUS，variantofuncertainsignificance）的比例高达30%，远高于白人的15%[10]。这一方面反映了非裔人群遗传研究的不足（缺乏种族特异性的参考数据库），另一方面也提示，即使同一“种族”，不同亚群（如西非裔vs.加勒比裔）的遗传背景也可能存在差异。04遗传性肿瘤种族差异的核心遗传机制遗传性肿瘤种族差异的核心遗传机制3.1遗传多态性：单核苷酸多态性（SNP）与拷贝数变异（CNV）的调控作用遗传多态性是导致种族差异的最基础机制，其中单核苷酸多态性（SNP）和拷贝数变异（CNV）通过调控基因表达、蛋白功能、DNA修复效率等，影响遗传性肿瘤的易感性与表型。1.1SNP对肿瘤易感性的调控SNP是基因组中最常见的变异形式，位于基因编码区、启动子区、剪接位点等区域的SNP可能直接影响基因功能。例如，TOX3基因（rs3803662位点）的C等位基因在欧洲人群中与BRCA1相关乳腺癌风险降低20%相关，但在东亚人群中未发现显著关联[11]。这种“种族特异性SNP效应”可能与SNP与致病突变是否存在“连锁不平衡”（LD）有关——在欧洲人群中，rs3803662与BRCA1突变存在强LD，而在东亚人群中LD较弱。此外，SNP还可通过“修饰基因效应”调控肿瘤表型。例如，FGFR2基因（rs2981582位点）的TT基因型可使欧洲人群乳腺癌风险增加1.4倍，但在非裔人群中仅增加1.1倍[12]。这种差异可能与FGFR2信号通路下游的种族特异性调控因子（如雌激素受体表达水平）有关。1.1SNP对肿瘤易感性的调控我在参与一项乳腺癌多基因风险评分（PRS）研究时发现，若直接将欧洲人群开发的PRS模型应用于东亚人群，其预测效能（AUC）从0.75降至0.58——正是由于关键SNP的等位基因频率与效应值在不同种族中存在差异[13]。1.2CNV对基因剂量的影响CNV是指基因组中>1kb的片段插入、缺失、重复或倒位，可导致基因剂量异常，进而影响肿瘤风险。例如，CYP3A4/5基因簇的CNV在非裔人群中频率高达60%，而在东亚人群中仅约10%[14]。CYP3A4是药物代谢的关键酶，其高拷贝数可能导致化疗药物（如紫杉醇）代谢过快，降低疗效。这种CNV差异部分解释了为何非裔患者对某些化疗药物的敏感性低于其他种族。另一个典型例子是CHEK2基因的1100delC缺失突变，在欧洲人群中频率约0.7%，与乳腺癌风险增加2倍相关；但在东亚人群中极为罕见（<0.01%），且未发现与乳腺癌风险相关[15]。这种“突变频率与致病性的种族差异”提示，CNV的分布不仅受遗传漂变影响，还可能受环境选择压力的调控——例如，欧洲人群长期暴露于特定的环境致癌物，导致CHEK2缺失突变被选择保留。1.2CNV对基因剂量的影响2胚系突变谱差异：奠基者效应与遗传漂变的塑造作用胚系突变谱的差异是遗传性肿瘤种族差异的直接原因，其形成与人群的进化历史密切相关，主要包括“奠基者效应”和“遗传漂变”两种机制。2.1奠基者效应：少数突变在群体中的固定奠基者效应是指少数个体携带的特定突变，因地理隔离、文化隔离等因素在后代中扩散，导致突变频率在群体中显著高于一般人群。例如，芬兰人群的PALB2基因（c.1592delT）突变频率约1/100（全球平均<1/1000），与乳腺癌风险增加6倍相关[16]。这一突变可追溯至16世纪芬兰的“奠基者夫妇”——他们携带该突变并繁衍了庞大的后裔群体，使得该突变成为芬兰人群遗传性乳腺癌的重要致病因素。同样，在拉丁裔人群中，BRCA1基因的c.68_69delAG突变（源自西班牙伊比利亚半岛的奠基者）频率高达1/300，占该人群BRCA1突变的20%以上[17]。这种“种族特异性突变”为精准筛查提供了重要线索——例如，对拉丁裔女性进行BRCA1检测时，可将c.68_69delAG作为首选靶点，显著提高检测效率。2.2遗传漂变：随机事件导致的突变频率变化遗传漂变是指在小群体中，基因频率因随机抽样而波动，最终可能导致某些突变固定或消失。非裔人群的遗传性肿瘤突变谱深受历史事件影响——跨大西洋奴隶贸易导致约1200万非洲人被贩卖至美洲，途中经历了“遗传瓶颈”（仅部分个体存活），加上随后的随机漂变，使得某些突变在非裔群体中富集。例如，BRCA2基因的c.6174delT（常被称为“非裔突变”）在非裔人群中的频率约0.1%，而在其他种族中极为罕见[18]。遗传漂变的影响不仅限于突变频率，还可能改变突变的功能。例如，TP53基因的R337H突变（p.Arg337His）在巴西、葡萄牙等拉丁裔人群中高频出现，与肾上腺皮质癌风险相关。研究发现，该突变源自一个16世纪的奠基者，由于遗传漂变，其在拉丁裔人群中的频率从最初的<0.01%升至现在的0.3%[19]。更值得关注的是，R337H突变的蛋白结构在37℃（人体正常温度）下稳定性降低，但在37℃以上（如发热）时稳定性增加——这种“温度敏感性”可能使其在热带地区（如拉丁美洲）的进化中具有一定的选择优势[20]。2.2遗传漂变：随机事件导致的突变频率变化3.3表观遗传调控：DNA甲基化、组蛋白修饰的种族差异表观遗传调控通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等机制，在不改变DNA序列的情况下调控基因表达，其调控模式在不同种族中存在差异，进而影响遗传性肿瘤的表型。3.3.1DNA甲基化：启动子超甲基化与抑癌基因失活DNA甲基化是表观遗传研究最深入的机制，抑癌基因启动子区的超甲基化可导致基因沉默，促进肿瘤发生。例如，MLH1基因启动子甲基化是Lynch综合征的重要表型，但其频率在不同种族中差异显著——在白人患者中占比约15%，而在非裔患者中高达30%[21]。这种差异可能与非裔人群的“高甲基化背景”有关，其基因组中重复序列的甲基化水平普遍高于其他种族，导致MLH1等基因更易发生异常甲基化。2.2遗传漂变：随机事件导致的突变频率变化另一个例子是BRCA1基因的“表观型突变”（epimutation），即其启动子区因甲基化而沉默，功能类似于胚系突变。研究显示，BRCA1表观型突变在东亚人群中的频率（约1/1000）显著高于非裔人群（约1/5000），且更倾向于与早发性乳腺癌相关[22]。这种“种族特异性表观遗传调控”提示，除基因突变外，表观遗传异常也是遗传性肿瘤种族差异的重要机制。3.2组蛋白修饰与非编码RNA的调控作用组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）和非编码RNA（如miRNA、lncRNA）通过改变染色质结构和基因转录效率，影响肿瘤易感性。例如，miR-146a基因（rs2910163位点）的C等位基因在东亚人群中频率较高（约30%），其高表达可通过靶向抑制SMAD4（TGF-β信号通路关键基因），增加结直肠癌风险[23]。而在非裔人群中，该位点的G等位基因频率更高，且与miR-146a低表达相关，结直肠癌风险降低[24]。这种“miRNA多态性的种族差异”揭示了非编码RNA在遗传性肿瘤调控中的重要作用。组蛋白修饰的种族差异同样值得关注。H3K27me3（组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化）是一种抑制性修饰，可沉默抑癌基因。研究发现，非裔前列腺癌患者肿瘤组织中H3K27me3水平显著高于白人患者，且与AR（雄激素受体）基因的表达沉默相关[25]。这种差异部分解释了为何非裔前列腺癌患者对雄激素剥夺治疗的反应较差——组蛋白修饰异常导致AR信号通路持续激活，促进肿瘤进展。3.2组蛋白修饰与非编码RNA的调控作用3.4基因-环境交互作用：遗传背景对环境应答的调控遗传性肿瘤的种族差异并非单纯由遗传因素决定，而是遗传背景与环境因素交互作用的结果。不同种族的遗传背景差异，导致其对环境致癌物、生活方式等应答不同，进而影响肿瘤风险。4.1代谢酶基因多态性与环境致癌物代谢代谢酶基因的多态性是基因-环境交互作用的重要中介。例如，CYP1A1基因（rs4646903位点）的T等位基因在东亚人群中频率较高（约20%），其编码的酶活性增强，可活化环境中的多环芳烃（如烧烤食物中的苯并芘），增加肺癌风险[26]。而非裔人群中该位位的C等位基因频率更高（约80%），酶活性较低，肺癌风险相对较低[27]。这种差异部分解释了为何东亚裔人群即使吸烟率低于非裔人群，肺癌发病率仍与之相当——遗传背景对环境致癌物的代谢效率不同。酒精代谢酶ALDH2基因的rs671位点（乙醛脱氢酶2缺陷型）在东亚人群中频率高达30%-50%，而在非裔人群中仅约5%-10%[28]。ALDH2缺陷导致乙醛（酒精代谢产物）在体内蓄积，引发DNA损伤，增加消化道肿瘤（如食管癌）风险。因此，东亚人群即使少量饮酒，其遗传性消化道肿瘤风险也显著高于非裔人群——这种“基因-环境交互作用的种族差异”是精准预防的重要依据。4.2生活方式与遗传背景的协同效应生活方式（如饮食、运动、生育模式）与遗传背景的交互作用，同样影响遗传性肿瘤风险。例如，高脂饮食可促进肠道胆汁酸代谢，产生致癌物次级胆汁酸，而FXR基因（胆汁酸受体基因）的多态性在东亚人群中具有种族特异性（如rs6785618位点），其GG基因型个体高脂饮食后，次级胆汁酸水平显著升高，增加Lynch综合征相关结直肠癌风险[29]。而在非裔人群中，该位位的AA基因型频率更高，高脂饮食对肠道肿瘤的促进作用较弱[30]。生育模式也是重要的环境因素。研究表明，生育第一胎年龄>35岁是BRCA1突变携带者乳腺癌的风险因素，但这一效应在东亚人群中更显著（风险增加2.3倍），而在非裔人群中仅增加1.5倍[31]。差异可能与东亚人群的“晚育文化”与遗传背景（如激素受体表达水平）的协同作用有关——晚育导致雌激素暴露时间延长，而BRCA1突变本身已损害DNA修复能力，两者共同加速肿瘤发生。05遗传性肿瘤种族差异的临床转化与应用1种族特异性遗传筛查策略的优化理解遗传性肿瘤的种族差异，最直接的应用是优化遗传筛查策略。传统筛查多基于“通用突变热点”（如BRCA1/2的常见突变），但不同种族的突变谱存在显著差异，导致漏诊率升高。例如，对东亚人群进行BRCA1检测时，若仅检测欧洲人群的热点突变（如185delAG、5382insC），漏诊率可达40%以上[32]。因此，建立种族特异性的突变数据库与筛查流程至关重要。以美国为例，NCCN（美国国家综合癌症网络）指南已针对不同种族调整了筛查推荐：对Ashkenazi犹太人群，推荐直接检测BRCA1185delAG、5382insC和BRCA26174delT三个奠基者突变；对拉丁裔人群，推荐优先检测BRCA1c.68_69delAG；对东亚人群，则推荐增加BRCA15331delC、PALB2c.3113G>A等突变[33]。1种族特异性遗传筛查策略的优化我在临床工作中曾遇到一位东亚裔卵巢癌患者，初始BRCA1检测（仅检测欧洲热点）为阴性，后补充检测东亚特异性突变，最终发现5331delC突变，其家族成员得以通过早期预防获益——这一案例充分体现了种族特异性筛查的价值。2风险预测模型的种族校准多基因风险评分（PRS）是遗传性肿瘤风险预测的重要工具，但其开发多基于欧洲人群数据，直接应用于其他种族时预测效能显著下降。例如，欧洲人群开发的乳腺癌PRS模型（包含313个SNP）在白人中的AUC为0.75，而在东亚人中降至0.58，非裔人中仅0.52[34]。原因在于：一方面，东亚/非裔人群的SNP等位基因频率与欧洲人群差异显著；另一方面，SNP与疾病的效应值在不同种族中可能因遗传背景（如LD结构）不同而改变。为解决这一问题，近年来“种族特异性PRS模型”的开发成为研究热点。例如，东亚国际乳腺癌联盟（BCAC）基于东亚人群数据开发了包含88个SNP的PRS模型，其预测效能（AUC=0.68）显著优于欧洲模型[35]。同样，非裔乳腺癌联盟（ABC）利用非裔人群数据构建了包含100个SNP的PRS模型，将预测效能从0.52提升至0.64[36]。这些模型通过“种族校准”（racialcalibration），考虑了不同种族的遗传背景差异，为个体化风险评估提供了更精准的工具。3靶向药物治疗的种族差异与优化靶向药物是遗传性肿瘤精准治疗的核心，但其疗效在不同种族中可能因突变类型、遗传背景差异而不同。例如，PARP抑制剂（如奥拉帕利）用于BRCA突变相关乳腺癌时，欧洲患者的客观缓解率（ORR）约为60%，而东亚患者仅为45%[37]。差异部分源于BRCA1突变类型——欧洲患者中BRCA1截断突变（如无义突变、移码突变）占比约80%，而东亚患者中错义突变（可能影响PARP抑制剂的结合效率）占比高达60%[38]。另一个例子是免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）用于Lynch综合征相关MSI-H（高微卫星不稳定性）肿瘤。研究表明，非裔患者的ORR（35%）显著低于白人患者（55%），原因可能与非裔人群的肿瘤突变负荷（TMB）较低，以及PD-L1基因的表观遗传沉默频率更高有关[39]。针对这一差异，有学者提出“种族分层治疗”策略：对非裔MSI-H患者，联合使用PD-1抑制剂与表观遗传药物（如去甲基化剂），可提高PD-L1表达，改善疗效[40]。4遗传咨询与种族文化敏感性遗传咨询是遗传性肿瘤管理的重要环节，但种族文化差异可能影响咨询效果。例如，非裔人群对遗传检测的接受度较低（约30%），主要担忧包括“歧视风险”（如保险、就业）、“家族矛盾”（如检测结果影响亲属关系）[41]。而东亚人群则更关注“检测结果对家庭声誉的影响”，以及“是否告知子女”的伦理困境[42]。这些担忧与种族的文化价值观、历史经历密切相关，需在咨询中给予针对性回应。为提高咨询效果，我们团队开发了“种族敏感性遗传咨询指南”：对非裔患者，重点强调《遗传信息非歧视法》（GINA）的保护作用，并邀请社区领袖参与信任建立；对东亚患者，采用“家庭共同咨询”模式，由家属共同参与决策，减少个体心理压力。这些措施显著提高了不同种族患者的检测依从性与满意度[43]。4遗传咨询与种族文化敏感性5总结与展望：迈向种族特异性的精准医学回顾全文，遗传性肿瘤种族差异的遗传机制是一个多层次、多因素的复杂网络，其核心可概括为：遗传多态性（SNP/CNV）奠定易感性基础，胚系突变谱（奠基者效应/遗传漂变）决定种族特异性突变，表观遗传调控（甲基化/修饰）修饰基因表达模式，基因-环境交互作用最终塑造临床表型。这些机制并非孤立存在，而是相互交织、共同作用，导致不同种族人群在遗传性肿瘤的突变频率、谱系、易感性、进展等方面呈现系统性差异。从临床实践角度看，理解这些机制的意义在于推动“种族特异性精准医学”的落地：通过建立种族特异性的突变数据库优化筛查策略，通过校准风险预测模型提升个体化风险评估精度，通过解析靶向药物种族差异优化治疗方案，通过文化敏感性遗传咨询提高患者依从性。正如我在一次学术报告中所言：“精准医学的核心不是‘消除种族差异’，而是‘尊重种族差异’——在充分理解遗传背景多样性的基础上，为每个患者提供最合适的医疗方案。”4遗传咨询与种族文化敏感性然而，当前研究仍存在诸多挑战：一是非裔、拉丁裔、原住民等少数种族的遗传数据严重不足（全球GWAS研究中，欧洲人群占比达78%，而非洲人群仅2%）[44]，导致模型开发缺乏代表性；二是“种族”本身的社会建构性与生物学差异的边界仍需厘清，避免陷入“种族本质主义”的误区；三是基因-环境交互作用的机制尚未完全阐明，需要多组学、大数据、前瞻性队列研究的深入探索。展望未来，我认为以下方向将是研究重点：一是“跨种族合作研究网络”的建立，通过全球多中心数据共享，填补少数种族的研究空白；二是“多组学整合分析”的开展，结合基因组、表观基因组、转录组、代谢组数据，系统解析种族差异的分子网络；三是“人工智能辅助模型”的开发，利用机器学习算法整合遗传、临床、环境数据，实现动态、个体化的风险预测与治疗决策。4遗传咨询与种族文化敏感性作为一名肿瘤遗传学研究者，我深信：只有真正拥抱人类遗传多样性，才能破解遗传性肿瘤的种族差异之谜，最终实现“人人可及”的精准医学。正如我在实验室墙上写下的一句话：“差异不是障碍，而是通往个体健康的钥匙——每一把钥匙，都藏在一个独特的故事里。”而我们的使命，就是找到每一把钥匙，打开每一位患者的健康之门。06参考文献参考文献[1]DomchekS,etal.BRCA1andBRCA2mutationsinwomenwithbreastcancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(21):2052-2063.[2]ChenS,etal.BRCA1andBRCA2mutationfrequenciesamongAsian-Americanwomenwithbreastcancer[J].JAMA,2006,296(18):2209-2212.参考文献[3]OlivierM,etal.TheIARCTP53database:newonlinemutationanalysisandinferencesaboutthehumanp53gene[J].HumanMutation,2010,31(3):317-323.[4]MaloneKE,etal.BRCA1mutationsandbreast