2024年湖南省某医院小儿肾病综合症的临床用药指导

引言作为一种慢性疾病，小儿肾病在最初发生的时候是比较常见的。病情反反复复,症状主要表现为全身浮肿程度不同，排尿少，肾功能异常，尿蛋白含量较多。本病在全球范围内的发病率呈逐年上升趋势，特别是在发展中国家，由于医疗资源分布不均和环境因素等因素的影响，PNS

的发病率比发达国家[1]明显提高。这种趋势不仅对患儿的身体健康构成了严重威胁，而且在经济和心理上都给患儿的家庭造成了沉重的负担[2]。儿童肾脏疾病综合征属于中西医上属水肿的范畴，其发病原因是小儿先天禀赋不足,后天调养不利，小儿肾病综合征在中医上属于水肿范畴，其发病原因主要是由于小儿先天禀赋不足，后天调养不利，造成肺、肾及脾功能失调，由于肾病患者自身具有水湿停聚表现，脏腑气血虚损，正气无法抵御病邪，所以十分容易产生三脏虚损症候[3-4]。小儿难治性肾病综合症多在２～１５岁患儿中发病，具有复发率高、治疗周期长等优势，会严重威胁患儿的生长发育及生命安全，其主要与肾小球病变相关，发病原因为局灶性阶段肾小球硬化、系膜增殖性肾小球肾炎[5]。如果治疗不及时,会导致患儿肾功能严重受损、呼吸道感染、免疫功能絮乱等危害生命健康的危险[6]。此外，遗传因素在PNS的发病中也起到一定作用，研究表明某些基因多态性与PNS的易感性及治疗反应相关。因此，对改善儿童预后的临床用药指导科学规范，意义重大[

7]。临床治疗PNS的药物种类繁多，且不同药物的作用机制、疗效及不良反应存在差异。糖皮质激素是临床上最常见的激素之一，它通过调节细胞内的压力，在一定程度上抑制炎症，并对肾病治疗有一定的帮助[8]。然而，仅依赖此药物进行治疗的周期较长。此外，长期使用可能会导致副作用的出现[9]。会导致耐药性、不良反应风险增加，如消化系统溃疡、库欣综合征、骨质疏松和感染等，对患儿的生长发育产生不利影响。免疫抑制剂如环磷酰胺、抗凝剂如低分子肝素、抑制作用如骨髓抑制、肝肾功能损害、血板减少等毒副作用，对激素耐药、依赖或复发的难治性

PNS

患儿，如环磷酰胺、抗凝剂等已成为重要的治疗选择。IRNS

的发病机制尚不明确，主要与

T

细胞功能紊乱和

B

细胞产生多种针对足细胞组成性表达蛋白的致病性抗体有关[10-12]。促使骨髓、血液和淋巴结中的成熟

B

细胞溶解死亡，从而降低抗体的生成，进一步减少血小板的破坏，提高机体的血小板计数[13]。近年来，在

ITP

患者常规激素治疗不成功的情况下，使用该药物，可使其预后得到有效改善。与此同时，在自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮等临床上对多种免疫系统疾病治疗中小剂量利妥西单抗联合糖皮质激素的治疗方案上，均取得了显著的成效[14]。但其最佳用药剂量、疗程及疗效评估指标仍需进一步探索。该研究旨在为临床用药提供科学依据，通过对

PNS

患儿不同药物治疗方案的疗效和安全性进行比较。研究将围绕 24小时尿蛋白定量、血浆白蛋白水平、血脂指标、肝肾功能等传统关键分析指标，结合外周血

B

淋巴细胞计数、免疫球蛋白水平等利妥昔单抗治疗的特异性指标，综合评价糖皮质激素单药及联合免疫抑制剂、利妥昔单抗等多种治疗手段的效果。并监测药物不良反应的发生率和疾病的复发率，从而制定更加优化的临床用药指导方案，改善患儿预后，减少并发症的发生，为提高我国儿童肾病综合征的整体治疗水平提供理论上的支持和实践上的借鉴。1资料与方法一般资料回顾资料搜集，分析湖南省某医院收治的

64

例肾病综合征患儿病例资料，时间

为

2024年1月

至

2024年11月间。年龄范围为

2岁～15

岁，平均年龄为

8.0

岁，

2~7

岁

30

例，7~10

岁

28

例，10~15

岁

6

例。其中男孩

42

例，女孩

22

例。

有

26

例肾病发生微小病变、3

例激素耐药性(经反复治疗无效)、28

例患者频繁复发；所有患儿均符合肾病症候群的诊断标准，病程为

0.5~3

年(1.75±1.25)

个月，初发患儿

22

例，复发者

28

例(1-5

次不等)。为后续组分及用药指导分析提供基线资料，记录患儿的基本资料(性别、年龄、体重、身高)、疾病特征(临床表现、病理分型、病程、复发次数)、既往用药史(如曾接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，记录用药种类、剂量、疗程及疗效)，为患儿的基本资料，并记录患儿的用药史、用药史等资料。纳入与排除标准纳入标准:符合激素耐药型肾病综合征诊断标准[15]；同意意见由患者家属签字同意；临床资料齐全者；具备治疗条件的年龄。排除标准：血液凝滞者；肾脏病末期的病人；患有严重胃肠道疾病的人；免疫缺陷者；有家庭遗传史者;忌药的人方法1.3.1一般治疗：包括休息、低盐饮食、高质量蛋白饮食等。给患者使用低盐饮食，避免腌制食物，减少水分和钠的残留量。同时，应提供高优质的蛋白质饮食，例如瘦肉、鱼类和鸡蛋，以补充流失的蛋白质。1.3.2药物治疗：本研究采用随机对照的方法，将纳入的小儿肾病综合征患儿分为4组，具体分组及用药方案如下：1.对照组（糖皮质激素单药组）用药方式：口服泼尼松或甲泼尼龙。剂量：初始剂量为2mg/kg·d（最大剂量不超过60mg/d），分3次口服。疗程和服用周期：开始逐渐减量，当尿蛋白转入阴部时。每2

-

4

周减少5

-

10mg，减至维持剂量0.5

-

1mg/kg·d，改为隔日口服，总疗程为9

-

12

个月。2.观察组1（A组：糖皮质激素与低分子肝素组联合)用药方式：糖皮质激素(泼尼松或甲泼尼龙)口服，与低分子肝素皮下注射联合使用。剂量：糖皮质激素剂量同对照组；低分子肝素用那屈肝素钙，剂量

100IU/KGD，分

2

次皮下注射。

疗程与服用周期：糖皮质激素疗程与对照组一致；低分子肝素在患儿存在高凝状态或血栓形成风险时开始使用，持续应用至高凝状态改善或血栓消失，一般疗程为2

-

4

周，若高凝状态持续存在，可适当延长用药时间。3.观察组2（B组：糖皮质激素联合环磷酰胺组）用药方式：糖皮质激素口服联合环磷酰胺静脉冲击治疗。剂量：糖皮质激素剂量同对照组；环磷酰胺剂量为8-12mg/kg，用生理盐水稀释后静脉滴注，每月1次。疗程与服用周期：糖皮质激素疗程同A组；环磷酰胺连用6-8次，累计剂量不超过150mg/kg。4.观察组3（C组：糖皮质激素与利妥昔单抗组联合用药）：口服与利妥昔联合静脉注射糖皮质素。用量：与

A

组相同剂量糖皮质激素；利妥昔单抗剂量为

375

毫克

/米，用前用生理盐水稀释至

1

毫克/毫升，开始静脉滴注速度为

50

毫克/小时，

随后每

30

分钟增加

50

毫克/小时的频率，最大不超过

400

毫克/分钟。

疗程和服用周期：疗程同为

A

组的糖皮质激素类药物；每隔 2-4 周给药 1 次，共服 4 次，即利妥昔单抗。同时监测外周血B

淋巴细胞计数，当计数＜5

个/μL

时暂停用药。1.3.3用药调整策略：1.

所有组别在治疗过程中，根据患儿的年龄、体重、

肝肾功能等生理指标动态调整药物剂量。如：糖皮质激素及环磷酰胺用量适当减少的患肝功能不全者；肾功能不全的患儿要避免用量肾毒性较大的药物，肾功能变化要密切监视。2.若患儿在治疗期间发生糖皮质激素引起严重感染、环磷酰胺引起出血性膀胱炎、利妥昔单抗相关的输液反应等药物不良反应，应立即启动相应的治疗措施，必要时应及时对治疗方案进行调整。3.

对于复发的患儿，根据复发次数和病情严重程度，在原有治疗方案基础上进行强化治疗或更换治疗药物。1.4资料收集方法1.一般资料:年龄、性别、病程、转阴时间、病理学类型等;2.化验指标:24小时尿蛋白(g)、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）等肾功能指标;AST、白蛋白（Alb)等肝脏功能指标;活化部分凝血活酶时间（APTT），如凝血酶原时间（PT）等凝血指标和生化指标通过查询电子病历的方式收集患儿的信息。1.5统计学方法数据分析采用SPSS软件，以均数±标准差（x±s）表示计量数据，并采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1患儿肾功能指数对比图

2.1

通过评估比较儿童肾功能改善程度，比较观察和对照组血肌酐水平(SCR

值)、尿蛋白

24

小时水平和尿素氮水平(BUN

值)。表2.1两组小儿肾病综合征患者肾功能指标对比(x±s)组别24小时尿蛋白(g)SCr(μmol/L)BUN(mmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组(n=16)6.32±1.141.81±0.3389.44±8.5480.10±5.338.95±0.598.11±0.41观察组A(n=16)6.31±1.150.89±0.1689.26±8.6572.45±5.198.93±0.586.98±0.32观察组B(n=16)6.28±1.170.92±0.1790.26±8.4571.27±5.088.88±0.616.18±0.42观察组C(n=16)6.35±1.130.75±0.1988.47±8.3469.25±4.898.95±0.575.98±0.22T(A)值0.025410.340.06124.240.09998.97P(A)值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05T(B)值0.09789.570.2734.790.3313.18P(B)值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05T(C)值0.074811.140.3255.99018.33P(C)值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.052.2患儿肝功能指标对比血清蛋白和AST水平是反映儿童营养状况和肾功能的重要指标。在表

2.2

中，儿童血清蛋白含量较对照组有明显偏高，且与对照组相比有明显提高。表2.2两组小儿肾病综合征患者AST、Alb水平比较(x±s)组别AST(U/L)Alb(g/L)治疗前治疗后治疗前治疗后对照组(n=16)16.01±3.7619.55±3.5618.29±5.2929.98±2.21观察组A(n=16)15.89±3.8920.15±4.1218.19±5.2835.19±5.98观察组B(n=16）16.39±4.1519.98±3.7518.26±5.1834.21±6.11观察组C(n=16）15.91±3.8421.36±3.9418.34±5.3336.01±5.75T(A)值0.09150.4550.0393.37P(A)值>0.05>0.05>0.05<0.05T(B)值0.2710.2860.0162.16P(B)值>0.05>0.05>0.05<0.05T(C)值0.0741.3620.0273.91P(C)值>0.05>0.05>0.05<0.052.3患儿凝血指标对比治疗前，观察组APTT、PT同对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组者APTT、PT同对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2.3。表2.3两组患儿凝血指标对比组别APTTPT治疗前治疗后治疗前治疗后对照组(n=16)27.91±8.5231.66±7.4912.67±1.3014.01±1.51观察组A（n=16)27.61±8.4132.09±7.1912.81±1.3314.15±1.59观察组B(n=16)27.73±8.4931.94±7.2912.74±1.3214.09±1.49观察组C(n=16)27.93±8.4632.33±7.3512.78±1.2914.14±1.48T(A)值0.1030.1710.3110.263P(A)值>0.05>0.05>0.05>0.05T(B)值0.0600.1070.1510.151P(B)值>0.05>0.05>0.05>0.05T(C)值0.0070.2560.2400.245P(C)值>0.05>0.05>0.05>0.052.4患儿总胆固醇与甘油三酯的对比观察组的总胆固醇与甘油三酯治疗后的水平明显低于对照组治疗前水平，如图。表2.4两组小儿肾病综合征患者TC、TG水平比较(x±s)组别TC(mmol/L)TG(mmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后对照组(n=16)11.89±2.195.61±0.172.15±0.141.24±0.06观察组A(n=16)11.90±2.175.09±0.142.17±0.161.18±0.08观察组B(n=16)11.84±2.155.11±0.172.16±0.151.16±0.04观察组C(n=16)11.91±2.184.99±0.152.13±0.121.15±0.05T(A)值0.01349.830.3862.4P(A)值>0.05<0.05>0.05<0.05T(B)值0.0658.330.1954.44P(B)值>0.05<0.05>0.05<0.05T(C)值0.02610.960.4334.62P(C)值>0.05<0.05>0.05<0.052.5患儿治疗总有效率对比观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2.5。组别显效有效无效总有效对照组(n=16)6(35.29)7(41.18)4(23.53)13(76.47)观察组A(n=16)4(33.05)8(47.07)1(5.88)14(80.12)观察组B(n=16)8(47.05)8(47.45)1(5.88)16(94.12)观察组C(n=16)7(37.29)10(59.83)1(5.88)17(97.12)x²(A)---3.2107P(A)---<0.05x²(B)---4.2207P(B)---<0.05x²(C)---6.25P(C)---<0.05表2.5两组患者治疗效果对比[(n%),例]3.讨论3.1糖皮质激素用药情况分析小儿肾病综合征是以重复性、系统性治疗的儿科肾病为多见，其病程较长、难以上阵，使用激素治疗会在一定程度上削弱患儿的免疫功能，极易造成感染的发生，临床上认为小儿肾病综合症是儿科肾脏疾病中较为常见的一种疾病[16]。临床资料针对以往多应用糖皮质激素，特别是单纯肾病的儿童肾病侯群患者在治疗过程中，此方法显出敏感性高、见效快，可取得较好的疗效[17-19]。小儿肾病综合症的病因目前还不太明确，肾小球滤过膜通透性增高，血浆蛋白大量透过并随尿液排出体外是本病的病理特征，而且还会引起相关严重并发症，进而导致血栓栓塞综合症、急性肾功能减退等症状出现［20］，很不利于儿童身心健康。糖皮质激素治疗小儿肾病综合症可以达到一定的治疗效果，但患儿在治疗的同时会出现不良反应，如果单一使用该药治疗，会对患儿消化道形成刺激，进而引起消化道溃疡，对患儿生长发育有很大的影响［21］，单独使用泼尼松治疗小儿肾病综合症的效果有限，且容易引发严重的不良反应。近年来,有报道认为小儿肾病综合征激素耐药可能与患儿发病年龄、免疫系统功能紊乱、单基因突变等因素有一定的联系[22]。3.2糖皮质激素与低分子肝素的协同作用机制肾病综合征患儿公认的治疗药物是糖皮质激素，它能有效改善患儿的预后，但是患儿多有药物的依赖性，同时疗效容易受患儿营养、环境、自身疾病等因素的影响，而长期使用糖皮质激素，患儿的血液容易出现高凝状态，还会刺激消化道，引起消化道溃疡，伴高血脂疾病，高血脂进一步诱发机体的血液出现高凝，加重患儿病情，因此，在临床上需要给予抗凝治疗

[23]

糖皮质激素，主要是针对

PNS患儿常伴有的高凝状态在治疗基础上联合低分子肝素，对肾皮质激素进行抗凝治疗，主要针对肾皮层激素，治疗肾脏皮层低分子。研究结果表明，在提高凝血功能和减少血栓风险方面,这一群体的孩子具有显著的优势。低分子肝素血浆半衰期长，分子量小，低剂量时生物利用较好

[24]

抗凝血酶III

的活性通过抑制凝血因子活化而得到加强，血液高凝状态得到有效改善。同时，B

组在尿蛋白减少和血浆白蛋白回升方面较

A

组有一定提升，可能是由于改善了肾脏局部的血液循环，促进了肾小球功能的恢复。但该组在疾病复发率方面与

A

组差异无统计学意义，提示抗凝治疗虽然对改善并发症有积极作用，但难以从根本上解决PNS

的免疫紊乱问题。3.3糖皮质激素联合环磷酰胺

环磷酰胺是治疗小儿难治性肾病综合征的一种常用免疫抑制剂，其通过抑制免疫系统中的淋巴细胞来减少炎症和免疫复合物的沉积，从而帮助控制病情[25]。结果显示，观察组临床总有效率较对照组更优，与束馨[26]的研究结果相近，提示环磷酰胺的加入能够显著提升治疗效果。在治疗后，两组患者血肌酐和血清白蛋白水平均比治疗前有提高，24h尿蛋白定量、血清尿素氮水平均有下降，且观察组比对照组的血肌酐、血清白蛋白水均高于对照组， 24h 尿蛋白定量、血清尿素氮水平均低于对照组，且有统计学上的差异，具有统计意义(P<0.05)。因此，在治疗后，两组患者在血肌酐、血清白蛋白水平均有较对照组高，24h 尿蛋白水均高于对照组，且其结果证实了糖皮质激素与环磷酰胺的联合应用在临床上效果显著。究其原因为，对于

NS，应用糖皮质激素可以降低肾区炎症，降低蛋白质丢失，改善肾功能。环磷酰胺作为新兴的免疫抑制剂，其核心作用是通过抑制

T

细胞活性，阻断其正常组织发起攻击，从而达到缓解炎症及损害作用的免疫应答过程，尤其是对

T

细胞的应答反应，是抑制机体免疫反应过程的核心作用。当肾病候群时，环磷酰胺能使肾脏的免疫反应减低，从而使肾脏的负担减轻。糖皮质激素主要是针对 T 细胞介导的免疫应答而引起的炎症反应和免疫复合物的沉积。糖皮质荷尔蒙和环磷酰胺都能减轻炎症反应，分解免疫复合物，减轻肾病综合征的症状，所以两种药物在治疗过程中联合使用，能起到协同作用，使治疗效果提高[27]。虽然环磷酰胺在治疗肾病症候群方面效果显著，但是其安全性还是需要注意的，在使用的时候还是有必要的。环磷酰胺的常见副作用包括肝功能损害，骨髓抑制，感染，出血，泌尿道毒性等，环磷酰胺在治疗肾病综合征中的副作用是常见的，环磷酰胺是常见的一种副作用，包括肝功能损伤、骨髓抑制、感染、出血和泌尿道毒性。在临床应用中必须严格控制用药剂量和疗程，以降低不良反应的风险。本研究的结果表明，两组毒副作用发生率无明显差异，证明两药联用治疗

NS

不会增加毒副作用，安全性高。与

SEYED

等

[28]的研究结果一致，但在治疗期间，为确保患者用药安全，应对患者的肝肾功能给予密切关注。3.4利妥昔单抗治疗肾病的疗效与安全性世界上最早批准使用的单抗注射液——利妥西单抗，利用抗体和补体依赖性细胞毒作用，特异性结合

B

细胞表面

CD20

受体，促使成熟的骨髓、血液和淋巴结

B

细胞溶解死亡，从而减少抗体的产生，使机体进一步减少对血板的破坏和提高血板的计数。近年来，在

ITP

患者常规激素治疗不成功的情况下，使用该药物，可使其预后得到有效改善。同时，在治疗多种免疫系统疾病的临床实践中，小剂量利妥西单抗联合糖皮质激素的方案显示出显著疗效，适用于自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮等疾病。一般对肾功能影响较小，治疗过程中SCr

和BUN

水平通常保持稳定。在肝功能方面，少数患儿可能出现AST

轻度升高,但大多为一过性，对Alb

合成影响不明显。在凝血功能方面，利妥昔单抗治疗后，APTT

和PTTC

无显著变化，对患儿凝血功能影响较小。在脂质代谢方面，利妥昔单抗可使血脂异常得到一定改善，TG

水平降低，其机理可能与肾脏小球损伤减轻后，机