《遗传学》课件-第三章 人类遗传的多样性：突变与多态性

第三章人类遗传的多样性：突变与多态性第三章

人类遗传的多样性：突变与多态性第一节

遗传变异的本质第二节人类突变的分类、起源和频率第三节基因突变的类型及其后果第四节个体基因组间的变异目录第五节突变、遗传多态性与人类疾病掌握

遗传变异、突变、遗传多态性的概念。熟悉

各种突变类型的起源和频率，人类基因组中主要的遗传多态性类型。了解突变与遗传多态性在医学遗传学研究和临床践中的作用。重点难点遗传变异的本质第一节第一节遗传变异的本质遗传变异（geneticvariation）是指同一物种的不同个体之间在DNA水平上的差异，是对个体间遗传差异的定性或定量描述。变异体（variant或variantallele）在一个基因库中存在DNA序列差异的等位基因。

任意两个人类个体间的核DNA序列99.9%是相同的，而这0.1%的DNA序列差别是人类表型差异和各种疾病的遗传基础。一、遗传变异概述第一节遗传变异的本质突变（mutation）是指DNA碱基对组成或排列顺序发生的稳定的、可遗传的改变，是变异体和新基因产生的方式。遗传变异源于突变。基因突变既可以发生在生殖细胞中，也可以发生在体细胞中。二、遗传变异源于突变第一节遗传变异的本质三、遗传变异的频率常见变异体/遗传多态性commonvariantgeneticpolymorphism罕见变异体/突变体rarevariantmutant频率>1%频率<1%一般不致病，但可能影响表型，或是复杂疾病的易感因素可致病进化中发生较早在种群中较稳定进化中发生较晚或承受较大的自然选择压力三、多态性与人类遗传（一）遗传多态性与表型多样性（二）遗传多态性与疾病易感性“常见疾病的易感性是由某些常见变异所引起”假说（CommonDiseaseCommonVariant,CDCV）。第五节突变、遗传多态性与人类疾病第二代分子标记物−微卫星第三代分子标记物−SNP（三）遗传标记（geneticmarker）小结人类个体间DNA水平的差异，即遗传变异，决定了个体间的表型差异，也是各种疾病的遗传基础。遗传变异有很多种类型，但其根本都源于突变，包括染色体突变、亚染色体突变和基因突变。在群体中相对常见的变异体（频率高于1%）称为常见变异体或遗传多态性，频率低于1%的变异体称为罕见变异体或突变体。人类基因组中常见的遗传多态性有SNP、插入缺失多态性和CNP等。生殖细胞和体细胞的突变都可能导致疾病的发生。单基因遗传病的致病基因往往是罕见变异体。人类表型的多样性主要是由遗传多态性所决定，而某些遗传多态性也可以增加多基因病的易感性。SNP和微卫星等常见遗传多态性作为分子标记在医学遗传学研究和临床实践中也发挥着重要作用。第三章人类遗传的多样性：突变与多态性第三章

人类遗传的多样性：突变与多态性基础医学院主讲人：牛宪立第一节

遗传变异的本质第二节人类突变的分类、起源和频率第三节基因突变的类型及其后果第四节个体基因组间的变异目录第五节突变、遗传多态性与人类疾病掌握

遗传变异、突变、遗传多态性的概念。熟悉

各种突变类型的起源和频率，人类基因组中主要的遗传多态性类型。了解突变与遗传多态性在医学遗传学研究和临床践中的作用。重点难点人类突变的分类、起源和频率第二节第二节人类突变的分类、起源和频率（一）染色体突变（chromosomemutation）（二）亚染色体突变（subchromosomemutation）（三）基因突变（genemutation）一、人类突变的分类和起源（一）染色体突变（chromosomemutation）：细胞内各条染色体的结构完整，但染色体的数量发生了改变，造成染色体数目异常。正常的人类体细胞含有两套染色体组共46条染色体，染色体突变导致体细胞中染色体数目多于或少于46条。由细胞在减数分裂或有丝分裂过程中发生的染色体错误分离所导致。染色体数目异常是人类最常见的突变类型，约25~50次减数分裂中就有一次染色体错误分离。一、人类突变的分类和起源第二节人类突变的分类、起源和频率（二）亚染色体突变（subchromosomemutation）：染色体的部分片段发生突变，造成染色体结构畸变，包括单个染色体部分片段的拷贝数异常，以及单个染色体内或多个染色体之间部分片段的结构重排。约1700次细胞分裂发生一次染色体重排。由染色体断裂和异常重接所致。一、人类突变的分类和起源第二节人类突变的分类、起源和频率（三）基因突变（genemutation）：一般为1bp

~100kb的DNA序列的改变，也被称为DNA突变。基因突变包括碱基替换、插入和缺失等。基因突变主要有两个来源，一是DNA复制错误，二是DNA损伤后没有正确修复。DNA复制错误导致碱基产生突变的概率为1×10-10/细胞周期。DNA损伤修复出错所导致的基因突变远多于DNA复制错误所导致的基因突变。一、人类突变的分类和起源第二节人类突变的分类、起源和频率基因突变率（mutationrate）：每一个细胞周期中单个基因座上发生的新生突变数。二、人类生殖细胞突变率的估算例如：有研究发现，242,257个新生儿中，有7例患有软骨发育不全（单基因显性遗传病），患儿的父母均为正常身高，说明在(2×242,257)个等位基因中，出现了7个突变的致病等位基因。新生突变率==1.4×10-5/(基因座•代)2×242,2577第二节人类突变的分类、起源和频率二、人类生殖细胞突变率的估算疾病遗传方式基因突变率（10-6/(基因座•代)）软骨发育不全常染色体显性遗传FGFR314无虹膜畸形常染色体显性遗传Pax62.9~5Duchenne型肌营养不良X连锁隐性遗传DMD35~105血友病AX连锁隐性遗传F832~57血友病BX连锁隐性遗传F92~3多发性神经纤维瘤，I型常染色体显性遗传NF140~100多囊性肾病，I型常染色体显性遗传PKD165~120视网膜母细胞瘤常染色体显性遗传RB5~12一些疾病相关基因突变率估值第二节人类突变的分类、起源和频率三、不同性别生殖细胞突变率的差异青春期46,XY精原细胞初级精母细胞46,XY23,X23,Y23,X23,X23,Y23,Y精细胞23,X23,X23,Y23,Y精子46,XX卵原细胞46,XX初级卵母细胞23,X23,X23,X次级卵母细胞卵细胞23,X23,X第一极体第二极体次级精母细胞23,X~22次有丝分裂出生有丝分裂人类精子和卵子的发生过程示意图卵母细胞在减数分裂I期停留的时间越长，细胞最终完成减数分裂时出现染色体错误分离的可能性越大。精子携带的新生点突变数量多于卵子。第二节人类突变的分类、起源和频率第三章人类遗传的多样性：突变与多态性第三章

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各种突变类型的起源和频率，人类基因组中主要的遗传多态性类型。了解突变与遗传多态性在医学遗传学研究和临床践中的作用。重点难点基因突变的类型及其后果第三节第三节基因突变的类型及其后果AACTAGAGGTCGTCAGTTGCTAGATAGAGATTGGCAACTAGTGGTCGTCAGTTGCTAGATAGAGATTGGCAACTAG--GTCGTCAGTTGCTAGATAGAGATTGGCAGAACTAGATCGGTCGTCAGTTGCTAGATAGAGATTGGCTC正常碱基替换插入缺失常见基因突变的类型第三节基因突变的类型及其后果碱基替换（basesubstitution）是一种碱基被另一种碱基所替换的突变方式，是DNA分子中单个碱基的改变，又被称为点突变（pointmutation）。一、碱基替换（一）同义突变（samesensemutation）（二）错义突变（missensemutation）（三）无义突变（nonsensemutation）（四）终止密码子突变（terminationcodonmutation）（五）影响RNA转录、加工和翻译的突变第三节基因突变的类型及其后果二、插入缺失突变（一）小片段插入和缺失移码突变（frameshiftmutation）（二）大片段插入和缺失（三）动态突变Huntington舞蹈病脆性X智力低下综合征（fragileXmentalretardationsyndrome）第三章人类遗传的多样性：突变与多态性第三章

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遗传变异、突变、遗传多态性的概念。熟悉

各种突变类型的起源和频率，人类基因组中主要的遗传多态性类型。了解突变与遗传多态性在医学遗传学研究和临床践中的作用。重点难点个体基因组间的变异第四节第四节个体基因组间的变异单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。

一、单核苷酸多态性第四节个体基因组间的变异单核苷酸多态性指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。

一、单核苷酸多态性具有二等位性（bi-allelic）。人类遗传多态性中最常见的一种，占所有已知遗传多态性的90%以上。在人类基因组中广泛分布，平均约每1kb中就有1个。第四节个体基因组间的变异插入缺失多态性（insertdeletionpolymorphism）是由DNA片段插入或缺失引起的，其范围一般从1bp至1kb不等。二、插入缺失多态性（一）微卫星多态性（二）小卫星多态性（三）可移动元件插入多态性第四节个体基因组间的变异拷贝数变异（copynumbervariation,CNV）：有些大片段基因组序列的拷贝数出现异常，即拷贝数非2。这一变异的范围可从1kb至数百kb，是介于碱基变异和细胞遗传学变异之间的一大类变异，又称结构变异（structuralvariation）。三、拷贝数多态性正常CNVCNV第四节个体基因组间的变异三、拷贝数多态性CNV最早是在健康人群的基因组中发现的，目前认为人类基因组50%的区域可有CNV的存在。人群里频率>1%的CNV又被称为为拷贝数多态性（copynumberpolymorphism，CNP），而频率<1%的CNV则被称为罕见CNV。近年研究表明CNV也是一些重要疾病（特别是多基因病）的遗传学基础。第三章人类遗传的多样性：突变与多态性第三章

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各种突变类型的起源和频率，人类基因组中主要的遗传多态性类型。了解突变与遗传多态性在医学遗传学研究和临床践中的作用。重点难点突变、遗传多态性与人类疾病第五节第五节突变、遗传多态性与人类疾病（一）生殖细胞突变与人类疾病21三体综合征猫叫综合征血友病B（二）体细胞突变与人类疾病嵌合型21三体综合征肿瘤一、突变与人类疾病

大部分罕见变异都是中性变异，并不会引起疾病。单基