【二甲双胍的应用研究文献综述2600字】

二甲双胍的应用研究文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u23481二甲双胍的应用研究文献综述 1246481.1二甲双胍的心脏保护作用 1268701.2二甲双胍的抗肿瘤作用 1249751.3二甲双胍抗阿霉素心脏毒性研究进展 21.1二甲双胍的心脏保护作用二甲双胍（Metformin，MET）是一种口服双胍类降糖药物，是治疗2型糖尿病的一线药物。药理作用在于减轻机体胰岛素抵抗，降低肝脏葡萄糖输出，并在一定程度上促进外周组织水平的葡萄糖吸收[86]。二甲双胍的副作用包括腹泻、恶心和腹痛，它导致低血糖的风险很低[87]。除了降血糖作用外，二甲双胍还具有心血管保护功用，其对心衰患者的心肌代谢和抗纤维化作用已经得到证实，鼓励在患有心脏衰竭的糖尿病患者中进行大规模的临床试验[88]。例如英国前瞻性糖尿病研究中心（UKPDS）对既往有主要心血管事件（心肌梗死占35%）的新诊断的2型糖尿病人群随访7年的结果表明，二甲双胍具有明显的心脏保护效应。可能的机制主要包括：二甲双胍可减轻机体胰岛素抵抗，使肝脏的葡萄糖输出降低，并可降低心血管危险因素[3]；减轻体重，改善机体脂质分布，如总胆固醇、低密度脂蛋白水平可以得到适度的改善，发挥抗动脉粥样硬化作用[4]；提高纤维蛋白溶解，降低血栓形成风险[5]；二甲双胍还用于急性心肌梗死、心律失常等疾病，改善患者预后，降低病死率。1.2二甲双胍的抗肿瘤作用研究发现化疗过程中联合使用二甲双胍还可降低乳腺癌[8]、食管癌[7]、胆管癌[8]、子宫内膜癌等发病率及癌症相关致死率[9]。这些令人鼓舞的结果引起人们对二甲双胍抗癌作用机制的关注，目前存在两种观点：一种认为是依赖AMPK（将在后面详细讨论）途径，另一种是非依赖AMPK途径[89]。依赖AMPK途径中，自噬是AMPK活化帮助适应代谢应激的另一种机制。激活的AMPK通过抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1）和ULK1磷酸化触发自噬[90]。还有观点认为激活的AMPK通路导致肿瘤细胞的能量代谢减少导致细胞死亡[91]。在非依赖AMPK途径的观点中认为，二甲双胍可增加REDD1蛋白水平，从而抑制14-3-3蛋白（在细胞周期调节中起重要作用的一组高度保守的多功能蛋白）表达，使其与TSC2分离，最后导致TSC2活化和mTORC1抑制[92,93]，进而触发自噬，发挥抗肿瘤作用。1.3二甲双胍抗阿霉素心脏毒性研究进展2018年上海瑞金医院进行了一项单中心、前瞻性、Ⅱ期临床试验，研究对象为使用R-CHOP方案（阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+强的松+利妥昔单抗）一线治疗后完全缓解的弥漫性大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤患者，观察联合使用二甲双胍后对患者生存期影响。结果提示接受二甲双胍维持治疗的患者总体生存率明显高于未接受二甲双胍维持治疗的患者，血LDH水平降低，患者均受益于二甲双胍方案[94]。应用网址，搜索“Metformin”和“Doxorubicin”这两个关键词，发现全球共有5个正在进行及已经结束的关于二甲双胍在阿霉素心脏毒性的临床研究，包括：①使用二甲双胍降低乳腺癌的心脏毒性研究（编号：

NCT02472353），主要研究目的：研究在接受新辅助或辅助治疗的乳腺癌患者中，二甲双胍和阿霉素联合用药是否能减少左室射血分数（LVEF）发生显著变化统计（LVEF较基线下降≥5%）的患者数量。次要研究目的：评估和比较每组中LVEF较基线下降≥10%的患者数量；和实验室指标：血清cTnI、BNP、谷胱甘肽等水平变化。本试验预计2025年结束。目前，试验组16人，对照组14人均已有完成了1年的随访，死亡率均为0.00%，其中发生心脏疾病中试验组2/16（12.50%），对照组2/14（14.2%），此试验正在进行中。②二甲双胍在乳腺癌患者辅助化疗中的作用研究（编号：NCT04559308），本研究将评估非糖尿病乳腺癌患者联合服用二甲双胍作为新辅助化疗方案对抗癌成效的影响。患者进行阿霉素+二甲双胍（100mg，每日2次）+环磷酰胺+紫杉醇的标准化疗。主要观察指标：卡尺测量从基线到化疗最后一个周期的肿瘤大小。次要研究指标：评估和二甲双胍干预后对乳腺癌患者心血管不良事件的影响、对乳腺癌患者生活质量的影响。本试验已经于2020年10月结束，但结果暂未公布。③二甲双胍在非霍奇金淋巴瘤患者化疗中的临床试验（编号：NCT03600363），该研究旨在评估二甲双胍作为维持治疗在初始R-CHOP方案中对患者总体生存期（尤其是心血管不良事件）的影响，预计2021年11月结束。④二甲双胍与大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准诱导疗法相结合的临床试验（编号：NCT02531308），研究指标是患者将二甲双胍加入标准R-CHOP方案诱导治疗后，对先前未经治疗的DLBCL患者的2年生存率（PFS）的影响。该项目于2017年结束，目前结果显示，有50位患者（男性32名，女性18名）完成了该实验，无一例发生死亡事件，心脏疾病发生率为2/50（4%）。⑤联合二甲双胍在HER2阴性转移性乳腺癌患者一线治疗中的作用研究（编号：NCT01885013），符合条件的患者将被随机分配（1：1），A组：阿霉素+环磷酰胺+二甲双胍；B组：阿霉素+环磷酰胺。这项研究的目的是观察在阿霉素治疗中加入二甲双胍是否能够改善HER2阴性转移性乳腺癌患者的生存期。临床次要目标：患者心功能是否改善及对胰岛素水平的敏感性。该研究已于2015年5月结束，但尚未公布结果。在体内动物实验中，Zilinyi等发现二甲双胍治疗后可防止阿霉素心脏毒性的发展，血清学指标表现为血清LDH、CK-MB、cTnI和心肌丙二醛水平（MDA）显著下降，并在组织病理学特征方面显著改善心脏功能。在体外细胞实验中，小剂量二甲双胍对经阿霉素干预的大鼠H9C2心肌细胞显示出保护作用[95]。此外，通过关注自噬蛋白的作用，发现二甲双胍可使自噬正常化，表现为阿霉素联合二甲双胍治疗组自噬标志物水平降低，有助于心肌细胞在阿霉素诱导的毒性中存活[96]。以上研究结果虽然极大的促进了二甲双胍在接受阿霉素治疗患者中的使用，但目前对于二甲双胍是否具有抗阿霉素心脏毒性的临床研究结果尚未完全公布，且其机制探究不够深入细致，仍需大量研究结果证实。参考文献[1] ThornCF,OshiroC,MarshS,etal.Doxorubicinpathways:pharmacodynamicsandadverseeffects[J].Pharmacogeneticsandgenomics,2011,21(7):440.[2] DoroshowJH.Doxorubicin-InducedCardiacToxicity[J].NewEnglandJournalofMedicine,1991,324(12):843-845.[3] Brownlee,Michael.Biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplications.[J].Nature,2001,414(6865):813-820.[4] DesprésJP.Potentialcontributionofmetformintothemanagementofcardiovasculardiseaseriskinpatientswithabdominalobesity,themetabolicsyndromeandtype2diabetes.[J].Diabetes&Metabolism,2003,29(4-part-P2):6S-53S.[5] GrantP.MetforminreducescirculatingfactorVIIconcentrationsinpatientswithtype2diabetesmellitus.[J].Thrombosis&Haemostasis,1998,80(07):209-210.[6] CabelloP,PinedaB,TormoE,etal.TheAntitumorEffectofMetforminIsMediatedbymiR-26ainBreastCancer[J].IntJMolSci,2016,17(8).[7] KobayashiM,KatoK,IwamaH,etal.Antitumoreffectofmetformininesophagealcancer:invitrostudy[J].IntJOncol,2013,42(2):517-524.[8] FujimoriT,KatoK,FujiharaS,etal.Antitumoreffectofmetforminoncholangiocarcinoma:Invitroandinvivostudies[J].OncolRep,2015,34(6):2987-2996.[9] 王珍,秦旭平.二甲双胍药理作用及其机制研究进展[J].中南医学科学杂志,2018,46(3):326-328,332.[10] Asensio-LópezMC,LaxA,Pascual-FigalDA,etal.Metforminprotectsagainstdoxorubicin-inducedcardiotoxicity:Involvementoftheadiponectincardiacsystem[J].FreeRadicalBiologyandMedicine,2011,51(10):1861-1871.[11] KonishiM,HaraguchiG,OhigashiH,etal.Adiponectinprotectsagainstdoxorubicin-inducedcardiomyopathybyanti-apoptoticeffectsthroughAMPKup-regulation[J].CardiovascularResearch,2011,89(2):309-319.[12] ZahaVG,YoungLH.AMP-activatedproteinkinaseregulationandbiologicalactionsintheheart[J].Circulationresearch,2012,111(6):800-814.[13] RussellRR,LiJ,CovenDL,etal.AMP-activatedproteinkinasemediatesischemicglucoseuptakeandpreventspostischemiccardiacdysfunction,apoptosis,andinjury[J].JClinInvest,2004,114(4):495-503.[14] ChanAY,SoltysCL,YoungME,etal.ActivationofAMP-activatedproteinkinaseinhibitsproteinsynthesisassociatedwithhypertrophyinthecardiacmyocyte[J].JBiolChem,2004,279(31):32771-32779.[15] HormanS,BrowneGJ,KrauseU,etal.ActivationofAMP-activatedproteinkinaseleadstothephosphorylationofelongationfactor2andaninhibitionofproteinsynthesis[J].Currentbiology,2002,12(16):1419-1423.[16] Barreto-TorresG,HernandezJS,JangS,etal.ThebeneficialeffectsofAMPkinaseactivationagainstoxidativestressareassociatedwithpreventionofPPARα-cyclophilinDinteractionincardiomyocytes[J].AmericanJournalofPhysiology-HeartandCirculatoryPhysiology,2015,308(7):H749-H758.[17] KobashigawaLC,XuYC,PadburyJF,etal.Metforminprotectscardiomyocytefromdoxorubicininducedcy