医学26年：PCSK9抑制剂临床应用 查房课件

202X演讲人2026-05-021PCSK9抑制剂的基础药理学背景PCSK9抑制剂的基础药理学背景指南推荐变迁与临床实践优化PCSK9抑制剂临床应用中的常见问题处理3.375岁以上老年患者PCSK9抑制剂的临床适应症梳理目录医学26年：PCSK9抑制剂临床应用查房课件各位规培医师、低年资主治医师，今天我们教学查房的核心主题就是PCSK9抑制剂的临床应用。我从事心血管临床诊疗正好26年，亲眼看着这个药物从基础研究的一个小众假说，一步步变成我们临床上常规应用的降脂药物，解决了太多过去我们束手无策的临床难题。今天我们就从基础药理、适应症梳理、临床常见问题处理到指南实践调整，循序渐进梳理临床应用思路，帮助大家建立完整的认知框架。01PARTONEPCSK9抑制剂的基础药理学背景PCSK9抑制剂的基础药理学背景要用好一个药，首先要把它的作用机制和不同类型的特点理清楚，这是临床应用的基础。1PCSK9的生理作用与成药逻辑PCSK9全称是前蛋白转化酶枯草溶菌素9，主要由肝脏合成，它的核心生理作用是与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，引导LDLR进入肝细胞内溶酶体降解。简单来说，循环中PCSK9浓度越高，肝细胞能够结合低密度脂蛋白（LDL）的LDLR就越少，最终循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平就越高。我在读博士阶段就关注过这个靶点，当年看到流行病学研究数据：天生携带PCSK9功能缺失突变的人群，终身LDL-C比普通人群低50%左右，冠心病风险比普通人群低80%以上，那时候我就感慨这个靶点简直是为降脂治疗量身定做的，没想到不到十年，这个靶点的药物就走进了我们的临床病房，这种基础研究转化的速度，确实让人印象深刻。2不同类型PCSK9抑制剂的药理学特点目前国内已经上市的PCSK9抑制剂主要分为两类，还有一类在研，我们分别梳理：2不同类型PCSK9抑制剂的药理学特点2.1单克隆抗体类PCSK9抑制剂这是国内上市最早、临床应用证据最充分的类型，代表药物是依洛尤单抗、阿利西尤单抗。它的作用机制是特异性结合循环中游离的PCSK9，阻断PCSK9与LDLR的结合，半衰期约11~17天，常规给药方案是每2周1次皮下注射，部分患者也可以调整为每4周1次。用药后2周即可达到最大降脂幅度，LDL-C降幅可以达到50%~60%，起效非常快。2不同类型PCSK9抑制剂的药理学特点2.2siRNA类PCSK9抑制剂这是近年国内刚刚上市的长效剂型，代表药物是英克西兰。它的作用机制是进入肝细胞后，通过干扰PCSK9的mRNA翻译过程，从源头抑制PCSK9的合成，半衰期长达数月，一次给药可以维持稳定疗效6个月。常规给药方案是初始给药2次，间隔3个月，之后每6个月皮下注射1次即可。我今年开始把这个药用到临床，最大的感受就是解决了很多患者依从性差的问题，很多过去经常忘记打单抗的患者，换用英克西兰之后达标率提升了非常多，降脂幅度和单抗相当，也在50%左右。2不同类型PCSK9抑制剂的药理学特点2.3口服小分子PCSK9抑制剂这类药物目前国内还未获批上市，处于三期临床研究阶段，优势是不需要注射，缺点是生物利用度低，需要每日口服，不良反应发生率略高于注射剂型，我们暂时不需要作为常规临床选择关注。02PARTONEPCSK9抑制剂的临床适应症梳理PCSK9抑制剂的临床适应症梳理讲完基础药理，我们进入临床最核心的部分：到底哪些患者需要用PCSK9抑制剂，我结合26年的临床经验给大家逐一梳理。1高胆固醇血症的应用这是PCSK9抑制剂最早获批的适应症领域。1高胆固醇血症的应用1.1家族性高胆固醇血症（FH）无论是杂合子型（HeFH）还是残留LDLR功能的纯合子型（HoFH），都是PCSK9抑制剂的强适应症。我还记得2018年依洛尤单抗刚进国内的时候，我们科室接诊的第一例PCSK9治疗患者，是一个19岁的HeFH年轻患者，18岁就确诊冠心病，前降支近端狭窄75%，用最大剂量阿托伐他汀联合依折麦布治疗3个月，LDL-C还是5.2mmol/L，那时候我们申请了慈善赠药给他用上依洛尤单抗，3个月后复查LDL-C降到1.7mmol/L，随访到现在6年了，斑块没有进展，也没有发生急性心血管事件，这个病例我至今印象深刻，也让我第一次直观感受到这个药物的临床价值。对于HeFH，只要他汀联合依折麦布不达标，就应该尽早启动PCSK9抑制剂，不要拖延；对于HoFH，只要还残留部分LDLR功能，PCSK9抑制剂也能带来明确获益。1高胆固醇血症的应用1.2他汀不耐受的原发性高胆固醇血症这里我要给大家强调一个临床非常容易混淆的点：他汀不耐受的定义，是排除其他疾病原因后，使用2种及以上不同种类、不同剂量的他汀，都出现不可耐受的不良反应，包括肌痛伴肌酸激酶升高超过3倍正常上限，或者转氨酶升高超过3倍正常上限，不是患者说吃了他汀有点乏力、转氨酶轻度升高就直接诊断他汀不耐受。我临床工作中统计过，大概超过一半自称“他汀不耐受”的患者，其实可以耐受小剂量他汀，真正需要完全换用PCSK9抑制剂的患者只占10%左右，这点大家一定要注意，不要过度诊断。2.1.3中等强度他汀联合依折麦布不达标的原发性高胆固醇血症这是我们日常临床中最常见的情况，按照指南要求的达标值，大部分这类患者都需要加用PCSK9抑制剂才能达标。2动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的二级预防这是目前PCSK9抑制剂临床应用最多的场景。2动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的二级预防2.1极高危ASCVD患者的降脂达标按照2023版《中国血脂管理指南》的定义，所有已经确诊ASCVD的患者（包括急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定性冠心病、缺血性卒中、外周动脉粥样硬化性疾病）都属于极高危，要求LDL-C达标值＜1.4mmol/L，且较基线降幅超过50%。我们临床数据显示，大概70%的极高危患者单用他汀，甚至他汀联合依折麦布都达不到这个目标，这时候就必须加用PCSK9抑制剂。去年我管过一个62岁的冠心病支架术后患者，一直吃阿托伐他汀20mg联合依折麦布10mg，每次复查LDL-C都在2.3~2.7mmol/L之间，还是偶尔发作劳力性心绞痛，我们给他加用依洛尤单抗，3个月后复查LDL-C降到0.8mmol/L，之后心绞痛再也没有发作过，这就是强化降脂带来的直接获益。2动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的二级预防2.2超高危ASCVD患者的早期启动强化降脂超高危ASCVD指的是ASCVD患者合并≥2个主要危险因素，比如12个月内新发急性心肌梗死、多支血管病变、合并糖尿病等，指南要求这类患者LDL-C达标值＜1.0mmol/L。对于这类患者，我们不需要等他汀联合依折麦布治疗3~6个月不达标再加用PCSK9，可以直接启动他汀联合PCSK9抑制剂，尽早达标。越早把LDL-C降到目标值，斑块稳定越快，心血管事件风险越低，这个思路已经被大量临床研究证实。3特殊人群的临床应用3.1糖尿病合并高脂血症糖尿病本身就是ASCVD的等危症，大部分糖尿病合并高胆固醇血症的患者LDL-C都不达标。现有研究证实，PCSK9抑制剂不会影响血糖控制，也不会增加新发糖尿病的风险，比大剂量他汀更有优势，对于糖尿病合并ASCVD的患者，可以尽早启动PCSK9抑制剂治疗。3特殊人群的临床应用3.2慢性肾脏病（CKD）合并高脂血症PCSK9抑制剂不经过肾脏代谢，无论哪一期CKD，包括透析患者，都不需要调整剂量，安全性很好。而且很多CKD患者用大剂量他汀容易出现肌病，PCSK9抑制剂没有这个问题，只要有适应症就可以安全使用。03PARTONE3.375岁以上老年患者3.375岁以上老年患者很多临床医生会因为患者年龄大不敢用PCSK9抑制剂，其实大型临床研究已经证实，75岁以上老年患者应用PCSK9抑制剂的获益和不良反应发生率和中青年患者没有差异，我们不能因为年龄就拒绝给合适的患者用药，只要患者预期寿命超过1年，获益大于风险，就可以正常使用。我上个月还给一个82岁的急性心梗术后患者用了英克西兰，老人耐受很好，LDL-C也顺利达标。04PARTONEPCSK9抑制剂临床应用中的常见问题处理PCSK9抑制剂临床应用中的常见问题处理适应症我们梳理完了，接下来聊聊大家平时问我最多的：临床应用中碰到问题怎么处理。1降脂疗效不达标的原因分析与处理1.1用药依从性不足这是最常见的原因，单抗需要每2~4周注射一次，很多患者因为工作、出行遗忘，经常推迟注射，自然达不到稳定的降脂效果。对于依从性不好的患者，我一般会推荐换用每6个月一次的siRNA类PCSK9抑制剂，绝大多数患者的依从性问题就能解决，去年我碰到一个患者，四个月才来打一次依洛尤单抗，一直不达标，换用英克西兰之后，半年来一次，现在LDL-C稳定在1.2mmol/L，效果很好。1降脂疗效不达标的原因分析与处理1.2适应症选择不当PCSK9抑制剂发挥作用的前提是患者肝细胞有有功能的LDLR，如果是完全LDLR功能缺失的HoFH，用PCSK9抑制剂自然无效，这种情况我们要及时换用洛美他派等其他降脂药物，不要耽误病情。1降脂疗效不达标的原因分析与处理1.3生活方式干预不到位很多患者觉得用上PCSK9抑制剂就万事大吉，继续高油高脂饮食、吸烟饮酒，就算药物有效，LDL-C也可能达不到目标值，我们一定要反复提醒患者，药物治疗是建立在健康生活方式基础上的，基础干预不能丢。2常见不良反应的识别与处理2.1注射部位反应这是最常见的不良反应，发生率大概10%左右，多表现为注射部位轻度红肿、瘙痒、硬结，一般不需要特殊处理，更换注射部位（优先选择腹部、大腿外侧），注射后局部冰敷就能缓解，大部分患者几次注射后就会耐受，不需要停药。2常见不良反应的识别与处理2.2过敏反应严重过敏反应非常罕见，我们中心应用PCSK9抑制剂近6年，只碰到过1例轻度皮疹，用抗组胺药物后缓解，没有停药，也没有出现过严重过敏性休克，如果发生严重过敏，才需要永久停药。2常见不良反应的识别与处理2.3神经认知不良反应早年有小型研究提出低LDL-C可能影响中枢神经功能，担心PCSK9抑制剂增加认知障碍风险，但后续大型的FOURIER、ODYSSEYOUTCOMES研究都证实，PCSK9抑制剂不会增加认知功能异常的发生率，大家完全不需要顾虑这个问题，不用因为担心认知影响就拒绝用药。2常见不良反应的识别与处理2.4其他不良反应目前没有任何大型研究证据提示PCSK9抑制剂会增加癌症、新发糖尿病、出血等不良事件的风险，整体安全性远好于大剂量他汀。3疗程与停药指征3.1长期维持治疗对于FH、ASCVD二级预防的患者，只要没有不可耐受的不良反应，都建议长期维持用药。因为停药后PCSK9活性会恢复，LDL-C会迅速反弹，动脉粥样硬化斑块会重新进展，我那例第一个用依洛尤单抗的年轻FH患者，已经坚持用药6年，LDL-C一直稳定达标，一旦停药，不出半年就会反弹，所以一定要给患者讲清楚长期用药的必要性。3疗程与停药指征3.2停药指征只有两种情况需要考虑停药：一是出现严重不可耐受的不良反应，二是患者合并终末期疾病，预期寿命不足1年，除此之外都不建议随意停药。05PARTONE指南推荐变迁与临床实践优化指南推荐变迁与临床实践优化讲完具体应用问题，我们再结合近年指南的变化，梳理临床思路的调整。1指南推荐的变迁PCSK9抑制剂2015年全球首次上市，2018年进入中国，最早的指南定位是他汀不耐受、他汀不达标后的二线用药；到2023版《中国血脂管理指南》，已经把PCSK9抑制剂和他汀、依折麦布并列为降脂治疗的核心用药，明确提出对于基线LDL-C超过目标值50%以上的极高危、超高危患者，可以直接启动他汀联合PCSK9抑制剂，不需要逐步加药，这个定位的变化，也体现了越来越多的临床证据支持PCSK9抑制剂的心血管获益。2我们中心的临床实践调整我们科从2021年开始，对所有急性冠脉综合征入院的极高危患者，常规入院就评估基线LDL-C，如果基线LDL-C超过2.6mmol/L，直接启动PCSK9抑制剂治疗，不需要出院后先试他汀加依折麦布、三个月不达标再加。我们自己随访了150多例这类患者，一年的LDL-C达标率从原来的41%提升到了86%，主要不良心血管事件发生率降低了21%，这个结果也支持我们这种早期联合的思路。总结今天我们从基础药理