艾沙康唑在侵袭性肺曲霉菌病的临床应用分析

目录TOC\o"1-2"\h\u2319731918中文摘要 中文摘要目的：分析艾沙康唑的临床疗效、安全性以及不良反应发生率,为侵袭性肺曲霉菌病的治疗提供了重要依据，提高临床用药的安全性。方法：使用回顾性的分析方法，通过安徽医科大学第一附属医院的数字化病历管理系统收集2024年1月至2024年12月，68例使用艾沙康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病患者的病历资料，分析患者年龄、性别、体重指数、肝肾功能、血常规等对艾沙康唑临床疗效的影响以及艾沙康唑不良反应发生情况。结果：曲霉菌属、性别、年龄、用药天数、体重指数、TBIL、AIL、AST、ALP、CRE均对疗效的影响无显著性差异（P>0.05），ALB水平对药物疗效的影响有显著性差异（P<0.05）。治疗前后体温、ALB、AST、ALP、CRE等无显著性差异（P>0.05)。性别、年龄、体重指数、用药天数、是否使用糖皮质激素中均对不良反应的影响无显著性差异（P>0.05)，不良反应发生率：胃肠系统疾病（23.53%）、肝胆系统疾病（5.88%）、皮肤及皮下组织类疾病（5.88%）、各类检查（4.41%）。结论：艾沙康唑安全性高，在治疗侵袭性肺曲霉菌病患者时合理安排对低蛋白血症患者的用药，监测用药期间的不良反应特别是胃肠系统和肝胆系统疾病，提高药物使用的安全性。关键词：艾沙康唑、曲霉菌、侵袭性肺曲霉菌病、疗效、安全性、不良反应ABSTRACTObjective:Toanalyzetheclinicalefficacy,safetyandincidenceofadversereactionsofesaconazole,whichprovidesanimportantbasisforthetreatmentofinvasivepulmonaryaspergillosisandimprovesthesafetyofclinicalmedication.Methods:Aretrospectiveanalysiswasconductedtocollectthemedicalrecordsof68patientswithinvasivepulmonaryaspergillosistreatedwithesaconazolefromJanuary2024toDecember2024throughthedigitalmedicalrecordmanagementsystemoftheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,andtoanalyzetheeffectsofpatients'age,gender,bodymassindex,hepaticandrenalfunctions,andbloodroutineontheclinicalefficacyofesaconazole,aswellastheincidenceofadversereactionstoesaconazole.Occurrence.Results:TheeffectsofAspergillusgenus,gender,age,numberofdaysofmedication,bodymassindex,TBIL,AIL,AST,ALP,andCREontheefficacyofthedrugwerenotsignificant(P>0.05),andtheeffectsofALBlevelontheefficacyofthedrugweresignificant(P<0.05).Therewasnosignificantdifferenceinbodytemperature,ALB,AST,ALPandCREbeforeandaftertreatment(P>0.05).Gender,age,bodymassindex,numberofdaysofmedication,andwhetherornotglucocorticoidswereusedinwerenotsignificantdifferences(P>0.05)intheincidenceofadversereactions:gastrointestinalsystemdiseases(23.53%),hepatobiliarysystemdiseases(5.88%),skinandsubcutaneoustissuediseases(5.88%),andvarioustypesofexaminations(4.41%).Conclusion:Thesafetyofesaconazoleishigh,andinthetreatmentofpatientswithinvasivepulmonaryaspergillosisrationalizetheuseofthedruginpatientswithhypoproteinemia,monitortheadversereactionsduringtheuseofthedrugespeciallygastrointestinalandhepatobiliarysystemdisorders,andimprovethesafetyoftheuseofthedrug.Keywords:Isavuconazole；Aspergillus；invasivepulmonaryaspergillosis；efficacy,；safety,；adversereactions艾沙康唑在侵袭性肺曲霉菌病的临床应用分析侵袭性肺曲霉菌病（InvasivePulmonaryAspergillosis,IPA），仍然难以诊断和治疗，最常见的风险因素包括长期中性粒细胞减少症、造血干细胞、实体器官移植、遗传性或获得性免疫缺陷、服用类固醇或其他免疫抑制剂（包括单克隆抗体和用于癌症治疗的新型小分子药物）REF_Ref31025\r\h[1]，促进曲霉菌入侵可并发重症患者的流感肺炎REF_Ref31156\r\h[2]。艾沙康唑（Isavuconazole，ISA）属于第二代三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，对酵母菌、二态性真菌和霉菌等具有一定的活性和可预测的药代动力学性质以及较好的安全性，并且艾沙康唑在大多数患者中耐受性良好，与其他药物发生相互作用较少，经临床试验发现，艾沙康唑在侵袭性曲霉菌病的一线治疗中展现出比伏立康唑更突出的治疗效果REF_Ref31293\r\h[3]。艾沙康唑的显著优势，主要优于伏立康唑，但在某些情况下也优于泊沙康唑，使其成为治疗侵袭性真菌感染复杂患者的有吸引力的选择REF_Ref31381\r\h[4]。艾沙康唑注射剂于2022年6月于我国批准上市，目前有关的不良反应被报道出的相对较少，常见的不良反应主要有恶心呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道不良反应和肝功能异常REF_Ref31459\r\h[5]。本项研究旨在通过回顾性分析研究呼吸内科、血液科、ICU等科室侵袭性肺曲霉菌病患者使用艾沙康唑注射剂进行治疗的疗效以及药物引发不良反应的临床现象和发生率，评价艾沙康唑注射剂的安全性和疗效，为临床合理用药提供参考。1.资料与方法1.1纳入与排除标准收集2024年1月至2024年12月安徽医科大学第一附属医院血液科、呼吸科、ICU等科室收治的使用艾沙康唑注射剂治疗侵袭性肺曲霉菌病患者的用药数据。纳入标准REF_Ref31544\r\h[6]：经微生物学实验室检查（G/GM）或传统微生物学检测（conventionalmicrobiologicaltests,CMT)（痰涂片、痰培养）确诊或临床诊断为侵袭性肺曲霉菌病，并使用艾沙康唑注射剂治疗的患者；排除标准：病历资料记录不完整者，用药天数少于三天者，非肺曲霉菌病感染患者。1.2研究方法和数据收集使用回顾性的研究方法，通过医院的数字化病历管理系统，共纳入使用艾沙康唑注射剂的侵袭性肺曲霉菌病患者68例，使用MicrosoftExcel收集患者的基本信息：年龄、性别、体重、既往史，入院诊断、出院诊断、用药天数、药品的不良反应（ADR），用药前后的体温、生化指标[白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、肌酐（CRE）、镁（Mg）]、（超敏）C-反应蛋白（u-hsCRP）、血常规[白细胞计数（WBC)、嗜中性粒细胞百分比（NEUT%）、血小板计数（PLT）]、G/GM试验，糖皮质激素（GC）使用情况。1.3疗效评价、不良反应的关联性评价与数据标准化药物治疗侵袭性真菌病疗效的评价标准REF_Ref31913\w\h[7]：1.有效：在观察期内存活；患者相关症状、体征和影像学检查异常全部消失或改善；微生物学实验提示无真菌2.无效：相关体征、症状无改善或加重、恶化；临床表现、影像学以及微生物学检查综合评估提示疾病无进展或有进展，可持续分离出真菌或活检阳性；以及与真菌病相关原因导致患者死亡。患者使用艾沙康唑疗效的评判根据临床症状、体征、影像学检查和微生物学检查提示，判定为“有效”或“无效”。患者在使用艾沙康唑注射剂治疗期间可能会发生的ADR，如肝损伤、皮疹、胃肠系统疾病等。不良反应根据国家ADR监测中心关联性评价方法，判定结果纳入ADR收集数据中为“肯定”或“很可能”或“可能”REF_Ref20828\w\h[8]。基于《国际医学用语词典（MedDRA)》23.1版中的系统器官分类（SOC）框架，对收集的不良反应开展标准化的分类工作以及规范描述REF_Ref31708\r\h[9]。记录患者使用艾沙康唑注射剂SOC为胃肠系统疾病、肝胆系统疾病、各类神经系统疾病、呼吸系统胸及纵隔疾病、各类检查、血液及淋巴系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、心脏器官疾病。1.4统计学方法使用SPSS29.0统计软件进行统计分析。计数资料用[n（%）]表示，采用皮尔逊卡方检验。对计量资料进行Kolmogorov-Smirnov检验和Q-Q图分析，检验正态性。符合正态分布计量资料以均数±标准差（X±S），组间比较采用独立样本T检验，组内比较采用配对样本T检验；非正态分布计量资料用中位数和四分位区间[M(P25,P75)]表示，采用Mann-WhitneyU检验REF_Ref31832\r\h[10]。以P<0.05为差异具有统计学意义。2.结果2.1患者的基本情况通过医院的数字化电子病历系统收集2024年1月至2024年12月期间共142例使用艾沙康唑注射剂的基本信息、检查报告和会诊记录。通过纳入和排除标准后共纳入68例侵袭性肺曲霉菌病患者使用艾沙康唑注射剂的数据资料。其中男40例（58.8%）、女28例（41.2%），年龄68.42±10.48岁，体重指数21.63（17.96，25.48）。68例患者中诊断为黑曲霉菌2例（2.9%）、土曲霉菌1例（1.7%）、聚多曲霉菌2例（2.9%）、黄曲霉菌18例（25%）、烟曲霉菌17例（25%）、烟霉菌黄曲霉菌22例（33.8%）、曲霉菌6例（8.8%）。患者使用艾沙康唑治疗，治疗疗效：1.有效：48例（70.6%）；2.无效：20例（29.4%）表SEQ表\*ARABIC1菌种对疗效的影响TabSEQTab\*ARABIC1:Theimpactofbacterialstrainsontherapeuticefficacy菌种/疗效黑曲霉土曲霉聚多曲霉黄曲霉烟曲霉烟、黄曲霉曲霉c2P有效21116101358.5300.482无效0012791由REF_Ref15669\h表1可知，卡方值为8.530，P为0.482>0.05,说明曲霉菌的种类对疗效差异没有达到显著性水平。2.2患者基本特征对疗效的影响分析按照年龄、体重指数、用药天数、肝功能指标分组，观察药物疗效的分布情况，指标份数：年龄（68份）、体重指数（62份，其中6份为卧床患者病历）、用药天数（68份）、ALB（64份）、TBIL（63份）、ALT（63份）、AST（63份）、ALP（64份）、CRE（60份）,见REF_Ref29518\h表2。表SEQ表\*ARABIC2药物疗效在患者基本体征的分布情况TabSEQTab\*ARABIC2:Distributionofdrugefficacyinpatients'basicphysicalsigns指标分组有效无效c2p年龄（岁）<601260.3700.83160~74238≥75136体重指数（kg/m2）<18.51450.8200.66418.5~23.9127>23.9186用药天数（d）≤733172.2160.3308~15133＞1520ALB（U/L）≤4041182.1220.145>4050TBIL（μmol/L）≤2339160.0570.811>2362ALT（U/L）≤5035111.8130.178>50107AST（U/L）≤4027120.1540.695＞40176ALP（U/L）≤12528120.1860.667＞125186CRE（μmol/L）≤11136112.5960.107＞11176将艾沙康唑注射剂的疗效分为有效组和无效组，进一步与患者性别、年龄、体重指数以及肝肾功能指标做统计学分析比较，见REF_Ref29436\h表3。表SEQ表\*ARABIC3各因素对艾沙康唑疗效的影响分析TabSEQTab\*ARABIC3:Analysisoftheeffectsofvariousfactorsontheefficacyofastaxanthin因素有效无效c2/t/zP男（n%)3192.2350.135女1711年龄（岁）68.38±10.1368.52±11.51-0.0540.957体重指数（kg/m2）21.80（17.96，25.33）20.03（17.8，23.04）-0.1120.911用药天数（d）6.0（4.0，8.0）5.0（3.0，6.75）-1.6920.091ALB（U/L）31.95±5.4729.33±4.051.1130.045TBIL（μmol/L）11.03（7.9，17.43）10.8（7.95，17.50）-0.3530.724ALT（U/L）25.0（17.0，54.0）27.0（13.0，55.0）-0.0640.949AST（U/L）30.0（19.0，70.0）26.0（22.0，65.0）-0.0070.994ALP（U/L）102.5（75.75，161.25）111.0（67.0，152.0）-0.9020.367CRE（μmol/L）76.0（55.0，95.5）59.0（42.2，150.0）-0.6320.527由REF_Ref29436\h表3显示，本项研究中纳入的各患者的一般信息中，不同性别、年龄、体重指数、用药天数、TBIL、AIL、AST、ALP、CRE对疗效的影响差异无统计学意义（P>0.05），ALB水平在影响药物疗效方面的差异具有统计学意义（P<0.05）。2.3艾沙康唑用药前后的差异性的分析按照患者用药前后分组，以体温、肝肾功能指标、血常规为因变量，采用成对样本T检验，差异做统计学比较，分析艾沙康唑对患者机体肝肾功能和其他功能的影响。部分患者存在指标缺失情况，记录指标有：体温（68份）℃、白蛋白（57份）g/L、总胆红素（56份）μmol/L、（超敏）C反应蛋白（38份）mg/L、谷丙转氨酶（57份）U/L、谷草转氨酶（57份）U/L、肌酐（57份）μmol/L、碱性磷酸酶（57份）U/L、镁（40份）mmol/L、白细胞计数（56份）×10^9/L、嗜中性粒细胞百分比（58份）%、血小板计数（56份）×10^9/L。表SEQ表\*ARABIC4用药前后差异性分析TabSEQTab\*ARABIC4:Differentialanalysisbeforeandaftermedication指标用药前（X±SD）用药后（X±SD）tP体温（℃）36.71±0.5736.68±0.510.4590.647白蛋白（g/L）30.63±4.8631.67±4.62-1.8860.064总胆红素（μmol/L）14.71±10.3212.66±9.002.3960.020谷丙转氨酶（U/L）56.91±88.0646.78±77.771.3490.183谷草转氨酶（U/L）84.09±139.0557.05±100.891.6440.106肌酐（μmol/L）111.65±104.7109.57±107.650.6640.510碱性磷酸酶（U/L）135.81±89.14125.87±66.831.4320.158镁（mmol/L）0.80±0.120.78±0.121.7560.087（超敏）C反应蛋白（mg/L）71.56±58.6065.04±53.420.9820.333白细胞计数（×10^9/L）8.97±6.637.86±5.681.5460.128嗜中性粒细胞百分比（%）74.84±16.5872.73±17.591.0140.315血小板计数（×10^9/L）202.98±133.46212.55±151.20-0.9050.369REF_Ref29387\h表4分析结果显示：经艾沙康唑治疗前后总胆红素差异具有统计学意义（P<0.05)，体温、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、碱性磷酸酯酶、镁、（超敏）C反应蛋白、白蛋白计数、嗜中性粒细胞百分比、血小板计数等差异不具有统计学意义（P>0.05)。2.4不良反应的影响因素分析68例次患者用药中发生不良反应27例次，其中为肯定2例次。不良反应的发生情况在患者不同性别（68例）、年龄（68例）、体重指数（62例，其中6例为卧床患者）、用药天数（68例）、是否使用糖皮质激素（68例）中均无显著性差异（P>0.05),见REF_Ref29296\h表5。表SEQ表\*ARABIC5不良反应影响因素分析TabSEQTab\*ARABIC5:Analysisofinfluencingfactorsofadversereactions指标分组发生不良反应无不良反应c2P性别男16240.0040.953女1117年龄<60992.7380.26060~74922≥75910体重指数（kg/m2）<18.59101.6140.45218.5~23.9811>23.9717用药天数（d）3~719310.2590.8808~1579＞1511糖皮质激素使用是9180.7600.387否1823不良反应累及器官及表现：27例（39.71%）患者出现不良反应27例次，包括：胃肠系统疾病16例（23.53%）、皮肤及皮下组织类疾病4例（5.88%）、各类检查3例（4.41%）、肝胆系统疾病4例（5.88%），使用艾沙康唑注射剂发生的主要不良反应表现见REF_Ref29201\h表6。表SEQ表\*ARABIC6艾沙康唑不良反应发生情况TabSEQTab\*ARABIC6:OccurrenceofadversereactionstoitraconazoleSOC表现例数发生率%胃肠系统疾病腹痛、腹胀、腹泻68.82%胃食管反流症11.47%恶心、呕吐45.88%胃部不适34.41%消化道出血11.47%食欲下降11.47%皮肤及皮下组织类疾病瘙痒11.47%过敏性皮炎11.47%红疹、皮疹22.94%各类检查血钾降低22.94%低蛋白血症11.47%肝胆系统疾病肝损伤45.88%3.讨论本研究显示，艾沙康唑对不同菌种的疗效差异无显著性，这与Savio等REF_Ref25911\r\h[11]人研究结果艾沙康唑对大多数常见的曲霉菌种包括烟曲霉、土曲霉、黄曲霉及黑曲霉展现出高度抗菌活性的结论相一致。艾沙康唑治疗前后患者体温、ALB、ALT、AST、CRE、ALP、镁、（超敏）C反应蛋白、白蛋白计数、嗜中性粒细胞百分比、血小板计数等差异不具有统计学意义。这与陈师旅REF_Ref32103\r\h[12]等人研究发现艾沙康唑治疗前后的AST、ALT、CRE差异均无统计学意义相一致，艾沙康唑安全性较好。本研究结果显示，白蛋白水平对艾沙康唑注射剂疗效影响具有统计学意义，性别、年龄、ALP、总胆红素、肌酐等因素对疗效影响不具有统计学意义，LéaBolcato等REF_Ref32204\r\h[13]人的研究证明白蛋白水平影响艾沙康唑谷浓度，可能会影响药物的疗效，还需进一步研究白蛋白水平结合药物浓度与疗效之间的可能联系。艾沙康唑引起的不良反应主要累及器官及表现为胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类检查、肝胆系统疾病，这与JianxingZhou等REF_Ref32272\r\h[14]的研究一致。患者性别、年龄、体重指数等未对药物不良反应产生影响，魏胜林等REF_Ref19035\r\h[15]的报告中显示不良反应发生率在性别之间未见明显差异，对老年患者不需调整计量，但仍需大量临床资料验证。本研究为回顾性研究，通过回顾性收集患者各项数据，这些数据可能存在记录不全、有错误、与真实情况有偏差。本次纳入的68例患者中60岁以上患者占73.53%，且患者合并基础疾病较多，无法统一基线。此外，本次研究纳入样本量中未纳入儿童患者，此药推荐在这个脆弱人群中采用100mg给药方案，并建议密切监测药物血浆水平REF_Ref18905\r\h[16]。还需完善统计数据和增加样本量，进一步分析年龄、用药天数、ALB水平对艾沙康唑疗效的影响以及完善儿童用药产生不良反应的发生率。综上所述，本研究探讨了呼吸科、血液科、ICU等科室侵袭性肺曲霉菌病感染患者使用艾沙康唑注射剂影响其疗效的因素、治疗前后患者基本体征的差异、不良反应影响因素和发生率，分析结果显示ALB水平对药物疗效有显著性影响。艾沙康唑不良反应累及器官主要是胃肠系统疾病16例、肝胆系统疾病4例，以及发生皮疹、瘙痒等超敏反应各1例。艾沙康唑注射剂在治疗侵袭性肺曲霉菌病患者中合理安排对低蛋白血症患者的用药以及用药疗程以发挥药物最佳疗效，监测患者用药期间的不良反应特别是胃肠系统疾病和肝胆系统疾病同时关注药物出现的超敏反应，提高药物使用的安全性。参考文献LedouxMP,GuffroyB,NivoixY,etal.Invasivepulmonaryaspergillosis[C]//Seminarsinrespiratoryandcriticalcaremedicine.ThiemeMedicalPublishers,2020,41(01):080-098.VanderbekeL,SprietI,BreynaertC,etal.Invasivepulmonaryaspergillosiscomplicatingsevereinfluenza:epidemiology,diagnosisandtreatment[J].Currentopinionininfectiousdiseases,2018,31(6):471-480.EllsworthM,Ostrosky-ZeichnerL.Isavuconazole:mechanismofaction,clinicalefficacy,andresistance[J].Journaloffungi,2020,6(4):324.LewisJS,WiederholdNP,HakkiM,etal.Newperspectivesonantimicrobialagents:isavuconazole[J].Antimicrobialagentsandchemotherapy,2022,66(9):e00177-22.郭巧,梁培.注射用艾沙康唑致癫痫样发作1例分析[J].药物流行病学杂志,2025,34(01):116-120.杨佳,张茜茜,林晨晨,等.宏基因组二代测序和半乳甘露聚糖检测对侵袭性肺曲霉菌病的诊断价值[J].中华实用诊断与治疗杂志,2025,39(03):277-282.中国医师协会血液科医师分会,中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）[J]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，最终形成了药物性水肿REF_Ref13107\r\h[24]。刘晓平等REF_Ref13554\r\h[25]发现一例患者肺部感染后由于使用艾沙康唑出现全血细胞降低的病例，排除生理和疾病等方面的因素，证实全血细胞降低与用药后时间长短具有一定的可能相关性，其机制尚不明确，根据分析可能与骨髓抑制有关。艾沙康唑还可能引起QT间期缩短的心脏不良反应，因此有家族性QT间期缩短的病人一般情况下不应使用艾沙康唑REF_Ref14377\r\h[26]。综上，艾沙康唑在临床使用过程中会出现偶然发生的不良反应甚至是说明书中并未标明的不良反应，如四肢不对称性水肿、高热惊厥、全血细胞减少以及心脏不良反应，个别患者具有个体差异，在整个治疗周期内对患者的用药反应予以密切关注。5.展望侵袭性肺曲霉病多发于免疫功能障碍的病人，且病死率也是肺曲霉病患者中最高的，但因IPA在诊断的过程中不具有特异性，诊断比较困难，在临床诊疗的过程中应高度重视，一旦确诊，立即采取有效措施。因患者的免疫力低，普遍情况下还伴随着各种并发症，不仅要控制霉菌的侵染，还应对并发症进行合理用药有效治疗。艾沙康唑是抗真菌药物，由中国国家药品监督管理局批准，于2022年6月30日在中国上市，艾沙康唑可以作为治疗侵袭性肺曲霉病的新药物，但同时关于人体对唑类药物的耐药性应给予重视，对耐药性进行监测。同时由于艾沙康唑主要用于成人抗真菌治疗，对于儿童、肝肾功能不全等的特殊患者，表现出不同的药物代谢动力学，对于特殊患者的用药数据尚不完全明确，应该在临床中积累数据，完善用药参数REF_Ref31716\r\h[27]。通过文献分析，艾沙康唑在临床使用的过程中存在着一些新的不良反应且与药物浓度存在一定的联系，为确保患者的用药安全，应对患者进行血药浓度监测，以确保合理用药。有研究表明，临床上通常以1mg/L作为艾沙康唑的最低药物浓度，以确保血浆中的药物浓度超过欧洲抗菌药物敏感性试验委员会规定的临床用药临界值REF_Ref31788\r\h[28]。目前国内外对艾沙康唑不良反应机制的研究并不深入，只有更加明确药物的不良反应，才能在患者出现不适症状时迅速有效的采取措施，控制病程。持续对艾沙康唑进行不良反应监测，对于新出现的不良反应要高度警觉，完善药物不良反应机制。

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