温补肾阳方药调控线粒体能量代谢改善骨相关细胞的研究进展总结2026

温补肾阳方药调控线粒体能量代谢改善骨相关细胞的研究进展总结2026

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。骨病通常是由骨相关细胞代谢异常和死亡引起的，包括骨髓间充质干细胞（bonemarrowmesenchymalstemcells，BMSCs）、骨细胞（osteocyte，OCY）、成骨细胞（osteoblast，OB）、破骨细胞等（osteoclast，OC）[2-3]。我国中青年群体（40～49岁）低骨量检出率已突破32%，提示该病呈现发病年龄前移的公共卫生问题，疾病负担持续加重[4]。中医学认为，骨病首责于肾。《素问·阴阳应象大论》曰“肾生骨髓”，《素问·六节藏象论》亦有“其充在骨”的论述。肾为先天之本，藏精化髓以充养骨骼，肾气盛衰直接关系骨髓生化之机。肾精需要在肾阳的推动下生髓养骨，进而推动骨骼生长，促进骨骼修复，维持骨强度，保持其正常功能。肾阳亏虚导致的精血生化失司与骨骼失养现象，在分子层面与线粒体氧化磷酸化（oxidativephosphorylation，OXPHOS）功能低下及能量代谢紊乱具有高度同源性[5-7]，这为中医药干预本病提供了关键病理生理学基础[5-8]。线粒体作为细胞能量工厂，通过氧化磷酸化途径催化葡萄糖、脂肪酸等底物分解，经电子传递链（electrontransportchain，ETC）与三磷酸腺苷（adenosinetriphosphatesynthase，ATPsynthase）合酶协同作用生成ATP，为骨代谢活动提供核心能量支持[9-10]。温补肾阳类中药可通过多维度调控线粒体能量代谢功能，如提升OXPHOS效率、维持活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）动态平衡等，重塑骨代谢稳态[11]。因此，本文基于“肾-骨”理论系统梳理温补肾阳方药调控线粒体能量代谢的作用机制，并整合线粒体能量代谢重编程调控骨相关细胞功能的研究进展，以期为骨质疏松症的防治提供新的研究方向。1肾阳温煦气化-线粒体能量代谢的相关性探析1.1线粒体能量代谢的分子互作网络

线粒体作为活细胞中能量供应的核心结构，通过OXPHOS过程生成ATP，以维持机体的正常生理功能[12-14]。电子传递系统由4个跨膜蛋白复合体（Ⅰ-Ⅳ）协同运作，其中复合体Ⅰ（complexI）催化还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶（reducednicotinamideadeninedinucleotidedehydrogenase，NADH）脱氢氧化并驱动4个质子跨膜转运，复合体Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）则通过黄素腺嘌呤二核苷酸（flavinadeninedinucleotide，FAD）依赖性途径直接将电子传递给泛醌池。最终，复合物Ⅳ将电子传递给氧气生成水，并驱动ATP合酶（复合物Ⅴ）利用质子回流能量催化ADP磷酸化生成ATP，实现能量转化。线粒体呼吸链复合体I-IV的电子传递效率直接影响ATP合成水平，其中SIRT3介导的蛋白去乙酰化修饰对维持复合体活性具有关键作用[15]。1.2肾阳温煦气化功能调控骨稳态的机理探析

中医理论认为肾为先天之本，肾阳为一身阳气之根，主司温煦与推动功能[16]。张景岳在《景岳全书·传忠录》中指出“命门为元气之根，水火之宅”，在《类经附翼·大宝论》又提出“天之大宝，只此一丸红日；人之大宝，只此一息真阳。”由此可见，古代医家对肾阳理论体系的构建已臻完备。肾阳的温煦功能为全身阳气之根，温煦脏腑、推动气血运行及水液代谢[17]。其生理上表现为维持体温恒定，推动气血运行以濡养脏腑经络，并激发各组织器官的功能活性[18]。温煦为气化提供动力，气化赖温煦以运行，二者协同维系人体的精气血津液、能量转化与生命活力。此过程与线粒体通过氧化磷酸化驱动ATP生成、调控线粒体能量代谢的生物学功能有极大的相似性[19-20]。若肾阳不足可致肾精生成减少，导致骨骼失养、牙齿脱落等症状，从而加快骨质疏松症的进程。1.3‌肾阳虚证线粒体能量代谢-产热散热失衡的分子机制

肾阳虚证在分子层面可表现为线粒体功能减退、ATP合成不足及氧化应激损伤，其中能量代谢与气化功能高度吻合。因此，线粒体作为细胞的能量枢纽，其功能障碍可能是肾阳虚证的病理核心[21]。临床中，肾阳虚证患者常表现为腰膝酸冷疼痛、畏寒乏力、面色㿠白、精神萎靡等症状[22]，与现代医学研究中全身ATP生成不足，ROS积累等病理特征一致[23-24]。研究发现[25]，肾阳虚证患者的畏寒、倦怠等症状与线粒体ATP合成能力下降直接相关，而温补肾阳的中药可通过上调线粒体复合酶活性恢复能量代谢稳态。此外，线粒体解偶联蛋白家族（uncouplingproteins，UCPs）介导的产热作用与中医“阳气”温煦作用维持体温的功能一致，UCPs不仅参与线粒体产热，其功能异常可能导致产热-散热动态平衡失调。例如，UCP1在寒冷适应中通过增强产热维持体温，但其过度激活或抑制可能打破产热与散热的平衡，这与中医“阳气”温煦功能失司导致“虚寒内生”的病机理论相契合[26]。因此，线粒体能量代谢失衡可能作为肾阳虚证的分子基础，揭示了中医“肾阳”理论与线粒体能量代谢调控的关联性。‌‌2线粒体能量代谢动态调控骨稳态的核心作用

骨稳态的维持依赖于多种骨相关细胞与分子通路的协同作用，如造血干细胞经RANKL/M-CSF信号轴分化为破骨细胞，间充质干细胞向成骨/脂肪细胞分化的双向路径，以及骨表面成骨细胞、骨衬细胞与骨细胞的协同调控网络，揭示骨形成与吸收的代谢平衡机制。见图1。而线粒体能量代谢作为核心调控枢纽之一，其变化水平可直接影响骨形成、骨吸收和骨稳态，构成骨质疏松进程中关键的病理生理基础。2.1线粒体能量代谢调控BMSCs成骨-成脂分化命运

BMSCs是一类具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，广泛分布于骨髓微环境中，参与组织修复、免疫调节及代谢稳态维持[27]。线粒体能量代谢的动态调控在BMSCs的增殖、分化及疾病响应中发挥关键作用。薛蕊等[28]认为成骨分化过程需要大量的ATP来支持细胞分化和基质合成，因此提高线粒体能量代谢可能为骨相关疾病治疗的新视角。亦有研究证实[29]，BMSCs在成骨分化诱导后，其耗氧量、ATP产量及线粒体生物发生显著升高，同时线粒体呼吸链复合物活性增强。‌线粒体能量代谢的异常会影响骨髓间充质干细胞的分化命运，使其倾向于分化为脂肪细胞而非成骨细胞，从而减少骨形成。因此，线粒体能量代谢通过动态调控BMSCs的增殖活性与成骨、成脂分化命运，为骨代谢疾病的治疗提供了方向。2.2线粒体能量代谢调控成骨细胞分化及骨形成的分子机制

成骨细胞是一种可合成骨骼的单核细胞，是间充质干细胞的特化终末分化产物，主要负责骨基质的合成和矿化[30]。OB活性和功能与线粒体能量代谢密切相关，其分化依赖大量ATP以合成胶原蛋白等骨基质并完成矿化。研究表明[31]，成骨前体细胞向成熟OB分化时，线粒体OXPHOS活性显著增强，而抑制OXPHOS会阻断Runx2和Osterix等成骨关键转录因子的表达。线粒体生物合成核心调控因子PGC-1α通过激活NRF1/2和TFAM，促进线粒体DNA复制及呼吸链复合体组装，直接驱动成骨分化[32]。Shares等[33]认为线粒体可通过提供ATP来支持OB分化，活性线粒体通过增强氧化磷酸化产生大量乙酰辅酶A，后者作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）的辅因子，直接催化β-catenin的乙酰化修饰。若线粒体能量代谢失衡，会导致OB内ATP含量减少，影响其增殖和分化，进而影响骨形成。2.3线粒体OXPHOS-ROS动态平衡调控破骨细胞分化及骨吸收功能

线粒体能量代谢与破骨细胞功能密切相关，其通过能量供应、ROS信号调控及线粒体动力学平衡，直接影响OC的分化、骨吸收活性及存活。OC作为多核巨噬细胞，依赖大量ATP驱动质子泵（V-ATP酶）分泌H⁺和溶酶体酶以降解骨基质，而线粒体OXPHOS是其能量供应的核心来源[34]。线粒体能量代谢的变化直接影响OC的骨吸收功能，其功能异常会导致OC内ROS水平升高，加速骨质疏松的进程。研究表明[35]，RANKL信号通过PGC1β、PPAR-γ和ERRα调控线粒体生物合成与OC分化，OC前体在RANKL刺激下，OXPHOS活性显著增强，ATP生成增加以支持分化。此外，Park等[36]认为OXPHOS是OC形成的主要生物能量来源。抑制ETC的活性会阻断破骨细胞分化，表明OXPHOS在OC能量代谢中的核心地位。具体来说，线粒体能量代谢障碍会导致线粒体稳态失衡，进而破坏成骨细胞-破骨细胞稳态，最终影响骨稳态。2.4骨细胞线粒体能量代谢与ROS调控骨血管生成的分子机制

骨细胞是骨骼中数量最多、分布最广的成熟细胞，占骨组织细胞总数的90%以上[37]。OCY由OB分化而来，成熟后嵌入矿化的骨基质中，形成独特的“陷窝-骨小管”网络系统[38]。研究表明[39]，骨细胞线粒体衍生的ROS对骨细胞活力具有重要调节功能。骨细胞衍生的线粒体是皮质骨内血管形成的关键介质，线粒体OXPHOS产生的ATP不仅作为激活血管生成的信号，还为内皮细胞的增殖和迁移提供必要的能量，以支持血管发育。因此，骨细胞衍生的线粒体转移可能是皮质骨血管形成的重要调控机制，为改善骨血管网络和骨代谢疾病治疗提供了新的理论依据[40]。3温补肾阳类方药调控线粒体能量代谢的作用机制

温补肾阳类方药可通过干预线粒体呼吸链复合体活性、ATP生成及抗氧化防御系统，从而改善肾阳虚证“火不暖土、精亏骨枯”的病理特征。以下相关研究阐释了温补肾阳类方药对线粒体能量代谢功能调控的相关靶点。3.1温补肾阳中药调控线粒体能量代谢的作用机制3.1.1附子：附子有补火助阳之效，与肉桂共起少火生气之用，意在徐生肾气以复肾阳[41]。邸松蕊等[42]基于药证相应发现附子在不同证候状态下对线粒体能量代谢的影响存在差异，其机制可能与调控一氧化氮（NO）/线粒体能量代谢信号通路有关，从而实现对线粒体膜电位动态平衡及ATP生物合成限速酶表达的差异性调控。研究表明[43]，附子多糖通过保护线粒体结构、提高线粒体蛋白浓度、促进抗氧化酶活力、增强线粒体呼吸链复合体活性以及稳定线粒体膜电位等多种途径，实现对线粒体内能量代谢过程的调节和控制，从而在深低温保存血管时起到了保护效果。3.1.2肉苁蓉：肉苁蓉具有温而不燥,补而不腻的特性，其补肾助阳之功效可有预防骨质疏松症的发生[44]。松果菊苷为肉苁蓉的主要活性成分[45]，相关研究表明其可能通过上调PGC-1/NRF信号通路，促进线粒体生物合成，起到对线粒体能量代谢的改善作用[46]。3.1.3淫羊藿：淫羊藿有补肾壮阳、强筋健骨的功效，淫羊藿苷作为其主要有效成分之一，程相阁等[47]通过实验证明淫羊藿苷可通过调控PINK1/parkin信号通路，抑制心力衰竭大鼠心肌细胞的线粒体自噬水平，保护线粒体结构和功能，增强ATP合成能力，从而改善线粒体能量代谢。3.2温补肾阳复方调控线粒体能量代谢的作用机制3.2.1右归丸：右归丸载于张介宾所著《景岳全书》，为补肾助阳代表方剂[48]。其组方为熟地黄、附子、肉桂、山药、山茱萸、菟丝子、当归、杜仲、鹿角胶、枸杞子十味药材。该方秉承“阴中求阳”的立方宗旨，针对元阳亏虚、命门火衰所致诸证，通过温补肾阳、填精益髓的协同作用机制，实现“阳得阴助而生化无穷”的治疗理念。张巍岚[49]研究发现在右归丸干预后，与模型组相比，大鼠肾皮质中的ATP含量显著上升，表明其改善了线粒体的能量生成能力。此外，右归丸显著上调了肾阳虚证大鼠中与能量代谢密切相关的7个下调基因，这些基因主要涉及ATP合成酶、NADH脱氢酶和细胞色素c还原酶等线粒体呼吸链上的关键酶，提示右归丸可显著增强线粒体的能量生成能力，从而改善肾阳虚证相关症状。机制层面，该方通过激活SIRT3-PGC1α信号轴介导线粒体生物合成，线粒体膜电位ΔΨm提升63%，实现氧化磷酸化效率优化，从分子水平诠释右归丸治疗肾阳虚证通过调控线粒体能量稳态重建实现阴阳平衡的现代生物学内涵[50]。3.2.2肾气丸：肾气丸出自东汉张仲景《金匮要略》，为中医经典名方之一，其组方涵盖生地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、桂枝及炮附子等八味药材[51]。该方以温补肾阳为核心功效，其组方思路体现了阴阳同调、标本兼顾的配伍特点。邱林等[52]研究发现肾气丸全方显著提高肝线粒体呼吸链复合体Ⅰ-Ⅳ活性及Na⁺-K⁺-ATP酶、Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活性，促进ATP合成，恢复能荷值，且修复了氢化可的松诱导的线粒体结构损伤。同时维持线粒体膜完整性，改善氧化磷酸化效率，证明肾气丸线粒体能量代谢障碍与肾阳虚证直接相关，肾气丸通过多靶点调节恢复能量代谢，为中医“气”的微观机制提供了现代科学依据。3.2.3温肾填精复方：温肾填精复方为资冲颗粒配伍温补肾阳类中药构建的复方体系[53]。方中君药熟地黄、山茱萸、山药三味共奏补益肝脾肾三经之功，其中熟地黄滋肾填精为要，山茱萸固精敛气，山药健脾益肾，侧重培补真阴；臣以淫羊藿、肉苁蓉温肾壮阳，全方协同以温煦胞宫、调节生殖机能。温肾填精复方通过填肾精化肾气、温肾阳助温煦的功效改善线粒体膜电位、调节线粒体功能相关基因表达、增加ATP合成以及降低氧化应激水平等机制，显著改善肾阳虚不孕小鼠的线粒体能量代谢[54]。3.2.4真武汤：真武汤出自《伤寒论》，具有温阳利水之效，由附子、白术、茯苓、白芍和生姜五味药材组成，是临床上治疗慢性肾脏病的经典方剂[55]。王梦妮等[56]研究发现真武汤干预后充血性心力衰竭（CHF）大鼠后，其心肌组织的线粒体排列更加有序，数量增加，外膜破裂和碎裂现象减少，线粒体嵴清晰可见，证明真武汤可通过调控PPARα/ACSL1信号通路，改善CHF大鼠心肌细胞的线粒体能量代谢。3.2.5地黄饮子：该方载于刘完素的《黄帝素问宣明论方》，由熟地黄、巴戟天、山茱萸、石斛、肉苁蓉