药科大生物药剂学课件第十章多剂量给药

1LOGOBoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversity2LOGO11-1简介11-2多剂量给药的动力学研究11-3多剂量给药后稳态血药浓度的表征11-4多剂量给药后药物体内的累积10-5首剂量和维持剂量Chapter11

多剂量给药药物动力学3LOGO11-1简介一次用药

(iv,po,im)

由ADME决定的血药浓度

药理作用与有限的作用时间在许多疾病的临床治标中，为有满意的(最大的)临床效果，需要：⑴仅可能长的作用时间；⑵在不产生过大的血药浓度波动或药物累积的前提下，血药浓度超过最小有效血药浓度或维持治疗血药浓度之内

(理想)血药浓度vs.疗效4LOGO抗生素强心剂如

digoxin抗癫痫药物如

phenytoin激素—

超过最小有效血药浓度—狭窄的有效血药浓度范围DrugsAveragerangeoftherapeuticdruglevelDigoxin

0.8–2.0ng/mlGentamicin

2-10mg/mlLidocaine

1–4mg/mlLithium

0.4–1.4mEq/LPhenytoin

10–20mg/mlPhenobarbitol

10–30mg/mlProcainamide

4–8mg/mlQuinidine

3–6mg/mlTheophylline

10–20mg/mlTable11-1.Normalrangeofthetherapeuticlevelsofsomedrugs5LOGO能达到持续药理作用的给药方式：

静脉滴注—

调控

k0

多剂量给药方案amultiple-dosingregimen—

选择

(i)给药剂量(afixeddose),与

(ii)给药频率

(thetimeintervalbetweendoses,t)timestartatt=0t2t3tX0X0X0X06LOGO11-2多剂量给药的动力学研究线性动力学重叠原理Principleofsuperposition——

假设在连续用药时前次的用药对以后给药后的药物动力学不产生1.多次静脉注射的动力学asingleivbolusinjectionofone-compartmentdrug7LOGOmultipleivbolusinjection1stdose2nddose3rddose8LOGO……nthdose等比级数9LOGO因此,在第

n次

t中kel(t1/2)tnX0

Vd10LOGOCn,maxCn,min11LOGO(1)(2)多剂量函数(3)Cn→Css,steady-statelevels达稳态后血药浓度或稳态血浓rateofoutput=rateofinput12LOGO(4)2.多剂量给药后血药浓度经时函数表达式asingleivbolusinjectionofone-compartmentdrugsmultipleivbolusinjectionofone-compartmentdrugs(X0,Vd,kel)(X0,Vd,kel,t,n)13LOGO单次给药的药动学公式？A.静注给药one-compt.drugstwo-compt.drugsB.以一级吸收为特征的口服给药one-compt.drugstwo-compt.drugsli:相关过程的表观一级速度常数14LOGOsingledosingmultipledosing(1)ivbolusinjection,ivA.one-compt.drugss.d.m.d.s.s.(n→∞)B.two-compt.drugs15LOGO(2)oraldosing,poA.one-compt.drugss.d.m.d.s.s(n→∞)B.two-compt.drugss.d.m.d.s.s.(n→∞)16LOGO11-3多剂量给药后稳态血药浓度的表征1.单室模型药物(t,X0)稳态血药浓度最大值和最小值A.iv在一个

t内C0:首剂量给药后的初始浓度17LOGOB.po(forwardtopage19)18LOGO在一固定的

t内19LOGO(forwardtopage17)t20LOGO2.多剂量给药达稳态后在一个t内AUC(1)s.d.(2)m.d.因此,21LOGOt··········(3)稳态时计算一个内t的

AUC——梯形法trapezoidalrule22LOGO(4)生物等效性研究工作中采用多剂量给药方法单次给药，速释产品

正常健康受试志愿者

单次

随机分配给药

相隔清洗期(washoutperiod)的交叉给药方式

缓释产品—

除了应进行单次给药的生物等效性研究之外，还须进行多剂量给药的生物等效性研究工作以便于验证体内的生物等效性

病人已经接受药物(如激素替代)治疗—

在无会中断药物治疗的清洗期情况下，可同时进行多剂量给药的生物等效性研究工作23LOGOProductAProductBMultiple-dosingbioequivalencestudycomparingthebioavailabilityofdrugproductBtothebioavailabilityofdrugproductA.ThearrowrepresentsthestartoftherapywithdrugproductB.24LOGO优点：i)

患者可自身做对照;ii)

患者能维持最低血药浓度；iii)

多次给药后样品中药物浓度水平较高，有利于提高分析准确性缺点：i)

耗时以便达到s.s.ii)

有时需要较多的样品以便确认s.s.为确认多次用药后已达稳态—

通常要连续三天测定Cmin

(或

Cmax)先决条件：—

(长期)药物体内处置应符合线性动力学25LOGO3.平均稳态血药浓度或平均坪浓度themeanplasmalevelatsteadystate26LOGO注意:27LOGO28LOGO1)one-compartmentdrugsA.ivbolusinjectionB.podosing2)two-compartmentdrugsA.ivbolusinjection29LOGOB.podosingInsummary30LOGO31LOGO32LOGO33LOGO4.重复给药达稳态时体内药量平均值∴维持剂量

(dose/dosageinterval)34LOGO即重复给药达稳态时体内药量平均值等于维持剂量的

1.44×t1/2

倍.即重复给药达稳态时体内药量平均值等于以消除半衰期为时间单位内所使用剂量的1.44倍.35LOGOsteadystate5.血药浓度达到稳态平均血药浓度的某一分数或比例所需的时间36LOGO1)多剂量给药第n个t中平均血药浓度atheoreticalconstant定义n=1,n→∞,37LOGO2)血药浓度达到稳态平均血药浓度的某一分数或比例(fss)所需的时间one-compt.drugsi)iv38LOGOii)po39LOGO与给药途经无关,

n,kel(t1/2),及t血药浓度达到稳态平均血药浓度的某一分数或比例(fss)所需的时间nt

是达到一fss所需的时间t

是给药间隔40LOGO回忆:ivconstantinfusionnt

(inmultipledosageregimens)

ort(inivinfusion)t1/2和

fss决定——

皆是达到f

ss所需时间与X0,t,和n无关fssNumberoft1/250175287.53903.32954.32996.65Table11-2.nttoreachafraction(fss)quasi-steady-statelevels41LOGO11-4多剂量给药后药物体内的蓄(累)积Drugaccumulationsingledosagevsmultipledosage达稳态时药物在体内的蓄(累)积程度蓄(累)积系数(因子)(R)R定义——

在给定的X0

和t条件下,R是在达到稳态后任一时刻浓度与第一个t内相应浓度之比(1)ivbolusinjection42LOGO(2)po43LOGO与给药途经无关，蓄积系数(R)仅由k1/2和t决定，不受X0与n和影响无关44LOGO10-5首剂量loadingdose和维持剂量maintenancedose回忆:ivconstantinfusion4.32t1/2C→95%CssXL=Css×VdCssk0=Css×CL1.简介45LOGOnt

=4.32t1/2→fss=95%1st

t2nd

t3rd

tX0→Cn→全效

?→部分药效

?→无效

?X0

t46LOGO

首剂量(Loadingdose)

维持剂量(Maintenancedose)负荷剂量,ivinfusion首剂量XL—

减少药物起效时间(即产生最小有效浓度MEC所需的时间)—在尽可能短的时间达到MEC；或在

1st

t内就产生疗效同时确保安全性MEC维持剂量

XM—在使用首剂量后,采用(一系列)维持剂量来维持首剂量所产生的疗效

k0,ivinfusion解释:使用XL在经过4t1/2后对由XM

所决定的平均稳态血浓无影响47LOGO2.多剂量给药方案设计中首剂量

(XL)、维持剂量(XM)和

t

的估算

(pages244-248)XL,XM,t有效性与安全性(1)Method1(pages244-248)—

根据有效血浓范内的最小或目标血药浓度计算XL,XM,tminimumeffectiveconc.(MEC)effectivetherapeut