医学26年：肾素-血管紧张素系统 查房课件

1查房背景与本次学习目标演讲人2026-05-051.查房背景与本次学习目标2.RAS系统的基础认知3.RAS异常激活与常见慢性疾病的病理关联4.RAS抑制剂的临床应用规范与个体化诊疗5.RAS系统研究的最新进展目录医学26年：肾素-血管紧张素系统查房课件各位规培医师、年轻住院医师，大家好，我从事临床心血管与肾病诊疗工作26年，肾素-血管紧张素系统（以下简称RAS）是我从入行第一天开始就反复学习、每一次临床实践都能获得新感悟的核心生理通路——它小到血压的瞬时调节，大到高血压、心力衰竭、慢性肾病等全人群高发慢性病的发生发展，贯穿了我们日常临床工作的方方面面。今天我们就从昨天新收入院的一例难治性高血压合并慢性肾损伤病例入手，由浅入深梳理RAS的基础认知、病理意义、临床应用和最新进展，帮助大家建立从基础到临床的完整认知体系。接下来我们开始本次查房学习。查房背景与本次学习目标011查房病例导入本次我们讨论的患者是52岁男性，因「发现血压升高5年，血肌酐升高1年，血压控制不佳1周」入院，既往有痛风性关节炎病史3年，无吸烟饮酒史，其母亲有高血压病史。入院查体：血压162/100mmHg，体重指数26.8kg/m²，双下肢轻度凹陷性水肿，心肺听诊未见明显异常。辅助检查：血肌酐158μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）46ml/min/1.73m²，尿蛋白（2+），尿微量白蛋白肌酐比326mg/g，血钾4.6mmol/L，目前用药为氨氯地平5mg每日一次，血压波动在155-170/95-105mmHg之间。这个病例非常典型，也是我们临床工作中经常遇到的情况，而整个诊疗的核心靶点就是RAS系统。2本次学习核心目标01在右侧编辑区输入内容结合病例与教学要求，我们本次学习需要达成四个目标：02在右侧编辑区输入内容1.2.1掌握RAS系统的经典组成与生理功能，明确核心调节机制；03在右侧编辑区输入内容1.2.2理解RAS异常激活在常见慢性疾病中的病理作用，建立基础-临床的连接；04在右侧编辑区输入内容1.2.3熟练掌握RAS抑制剂临床应用的适应症、禁忌症与不良反应处理规范；05梳理完查房背景与学习目标，我们首先从基础层面梳理RAS系统的核心构成与生理功能，这是所有临床认知的基础。1.2.4了解RAS系统研究的最新进展，拓宽临床诊疗思路。RAS系统的基础认知021经典循环RAS的组成与激活通路经典RAS是我们最早认识的循环内分泌通路，整个激活过程分为三个核心环节：2.1.1肾素的合成与释放调节：肾素主要由肾脏肾小球入球小动脉壁的球旁细胞合成、储存与释放，其释放的主要刺激因素包括三个方面：一是肾小球入球小动脉灌注压下降，牵张刺激减弱触发肾素释放；二是远端小管致密斑的低钠负荷刺激；三是交感神经激活后β1受体兴奋促进释放。我刚入行的时候曾经误以为只有肾脏能分泌肾素，后来才明确心脏、肾上腺、脑组织也能分泌少量肾素，但循环中发挥作用的肾素90%以上来源于肾脏球旁细胞，这个核心点我们一定要记清楚。2.1.2血管紧张素的生成过程：肝脏合成的血管紧张素原进入循环后，被肾素切割为无活性的10肽血管紧张素I（AngI），AngI经过肺循环内皮细胞表面的血管紧张素转换酶（ACE）切割，去除两个氨基酸，生成有生物学活性的8肽血管紧张素II（AngII），这就是RAS系统最核心的效应分子。1经典循环RAS的组成与激活通路2.1.3下游受体的生理效应：AngII主要结合两种G蛋白偶联受体，分别是1型受体（AT1）和2型受体（AT2）：AT1受体广泛分布于血管平滑肌、心肌、肾脏、肾上腺等组织，激活后主要发挥缩血管升压、促进醛固酮分泌、促进细胞增殖的效应；AT2受体主要在胚胎组织、损伤修复组织中表达，激活后发挥扩血管、抑制增殖、促进凋亡的效应，与AT1受体形成功能拮抗，维持稳态平衡。2局部组织RAS的认知进展上世纪80年代之前，学界一直认为RAS是单纯的循环内分泌系统，我读研究生的时候，局部RAS还是非常前沿的研究方向，经过40年的研究，现在已经证实：心脏、肾脏、血管壁、脑组织、脂肪等多种组织都存在独立的局部RAS系统，不依赖循环RAS发挥作用，其中和临床关系最密切的三个局部RAS分别是：2.2.1心脏局部RAS：可独立合成肾素、ACE、血管紧张素原，主要调节心肌收缩力、冠状动脉张力，病理状态下持续激活会促进心肌细胞肥大、心肌间质纤维化，是高血压性心脏病、心肌梗死后心室重构的核心驱动因素；2.2.2肾脏局部RAS：肾脏本身就是RAS的主要器官，局部RAS的浓度远高于循环，主要调节肾小球出球小动脉张力、肾小管钠重吸收，异常激活会升高肾小球内压，促进尿蛋白漏出，加速肾间质纤维化；2局部组织RAS的认知进展2.2.3血管壁局部RAS：分布于血管内皮与平滑肌层，主要调节血管张力，异常激活会损伤血管内皮，促进平滑肌增殖、脂质沉积，加速动脉粥样硬化的进展。3RAS的生理核心功能生理状态下RAS是维持人体稳态的核心调节系统，主要发挥三个方面的功能：2.3.1血流动力学与血压稳态调节：当人体出现失血、脱水导致血压下降时，RAS快速激活，通过缩血管、保钠潴水升高血压，维持心脑等重要脏器的灌注，是人体应对低血压的核心代偿机制；2.3.2水钠电解质平衡调节：AngII促进肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，醛固酮作用于远端小管和集合管，发挥保钠排钾的作用，维持循环容量与血钾的稳定；我工作第3年曾经遇到过一例长期用ACEI联合螺内酯的老年心衰患者，没有监测电解质，突发恶性心律失常抢救，就是因为RAS的保钠排钾作用被抑制，出现严重高钾血症，这件事给我的印象非常深，所以提醒大家，只要用RAS抑制剂，一定要定期监测血钾，不能掉以轻心。3RAS的生理核心功能2.3.3组织修复与重构调控：生理状态下，RAS参与胚胎发育、创伤修复过程中的细胞增殖与组织重塑，修复完成后活性回落，维持组织结构与功能的稳定。基础认知梳理完毕，我们接下来进一步分析，当RAS出现异常激活时，会参与哪些常见慢性病的发生发展，这是我们理解RAS抑制剂应用价值的核心。RAS异常激活与常见慢性疾病的病理关联031RAS与原发性高血压原发性高血压是临床最常见的慢性病，RAS异常激活在高血压的发生发展中发挥核心作用：约15%的原发性高血压为高肾素型高血压，本身就是RAS过度激活导致的缩血管效应增强；即使是低肾素容量型高血压，RAS也参与了血压的维持与靶器官损伤的进展，我从医26年，见过太多难治性高血压，在联合用药的基础上加用RAS抑制剂后，血压才顺利达标，足以说明RAS在高血压发病中的核心地位。2RAS与慢性肾脏病如我们之前提到，肾脏是RAS的主要效应器官，也是RAS异常激活最主要的受损靶器官：长期高血压导致肾动脉粥样硬化，肾脏灌注下降，持续刺激肾素释放，RAS持续激活，升高肾小球内毛细血管压，导致肾小球高滤过、高压力，进而促进尿蛋白漏出、肾小球系膜增殖、肾间质纤维化，形成「RAS激活-肾损伤-进一步RAS激活」的恶性循环，我们本次查房的这个患者，血肌酐升高、尿蛋白阳性，核心的病理机制就是RAS的持续激活。3RAS与慢性心力衰竭我刚参加工作的时候，心力衰竭的治疗还是以强心、利尿、扩血管为主，患者5年死亡率和恶性肿瘤差不多，后来随着对RAS的认识深入，RAS抑制剂成为心衰治疗的基石，患者死亡率下降了近一半，这是我亲眼见证的治疗革命。心衰发生后，心输出量下降，肾脏灌注降低，反射性激活RAS，早期可以通过升高血压、维持灌注发挥代偿作用，长期持续激活就会导致心室重构、容量负荷过重，进一步加重心功能损伤，形成恶性循环，阻断RAS是打破这个循环的核心靶点。4RAS与冠状动脉粥样硬化性心脏病RAS异常激活会损伤血管内皮细胞，促进低密度脂蛋白胆固醇在内皮下沉积，促进血管平滑肌细胞增殖、斑块形成，还会增加斑块的不稳定性，容易诱发斑块破裂血栓形成，导致急性心肌梗死；心肌梗死后，坏死区域局部RAS激活，会促进心室重构，增加后续心力衰竭、猝死的发生风险，所以RAS抑制剂也是冠心病二级预防的核心用药。明确了RAS异常激活的病理作用，我们接下来结合本例患者，具体讲解RAS抑制剂的临床应用规范，这也是本次查房要求大家重点掌握的临床技能。RAS抑制剂的临床应用规范与个体化诊疗041临床常用RAS抑制剂的分类与作用特点目前临床常用的RAS抑制剂根据作用靶点不同分为四类：4.1.1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：通过抑制ACE减少AngII的生成，同时可以减少缓激肽的降解，发挥额外的扩血管、抗增殖作用；4.1.2血管紧张素II1型受体拮抗剂（ARB）：选择性阻断AngII与AT1受体的结合，不影响缓激肽代谢，所以干咳不良反应的发生率远低于ACEI；4.1.3血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：是近年问世的新型RAS抑制剂，同时阻断AT1受体、抑制脑啡肽酶，升高体内利钠肽水平，兼具扩血管、排钠利尿、抑制重构的作用，目前已经成为心力衰竭、高血压治疗的优先选择之一；4.1.4醛固酮受体拮抗剂（MRA）：阻断RAS通路终末环节醛固酮的作用，属于RAS抑制剂的重要组成部分，由于存在醛固酮逃逸现象，ACEI/ARB治疗基础上加用MRA可以进一步获益。2RAS抑制剂的核心适应症根据目前国内外指南，RAS抑制剂的核心适应症包括：4.2.1高血压：尤其适用于合并慢性肾脏病、糖尿病、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚的高血压患者，也是难治性高血压的基础联合用药之一；4.2.2慢性心力衰竭：所有射血分数降低的心力衰竭患者，只要没有禁忌症都需要长期应用，目前ARNI也已经推荐用于射血分数保留的心力衰竭；4.2.3慢性肾脏病：可以降低肾小球内压，减少尿蛋白，延缓慢性肾脏病的进展，是所有合并蛋白尿的慢性肾脏病患者的首选用药；4.2.4冠心病心肌梗死二级预防：可以改善心肌重构，降低主要不良心血管事件的发生风险。3RAS抑制剂的禁忌症与不良反应处理这部分是临床最容易出错的地方，我结合自己的临床经验给大家梳理清楚：4.3.1绝对禁忌症：包括双侧肾动脉狭窄、妊娠、既往应用RAS抑制剂出现血管神经性水肿，这三类情况绝对不能用；我2012年曾经接诊过一例老年患者，基层医院没有筛查肾动脉狭窄就给用了ARB，用药后一周肌酐升到了600多μmol/L，透析了两周才恢复，这个教训非常深刻，所以对于原因不明的肌酐升高，用药前一定要排除双侧肾动脉狭窄。4.3.2相对禁忌症：包括血钾>5.5mmol/L、eGFR<30ml/min/1.73m²、症状性低血压、主动脉瓣重度狭窄、肥厚型梗阻性心肌病，这类情况不是绝对不能用，但是需要严格评估，从小剂量开始，密切监测；过去认为血肌酐>265μmol/L就要停用RAS抑制剂，现在的研究证实，只要监测得当，eGFR更低的患者也可以从小剂量开始应用，获益大于风险，这个观念大家一定要更新。3RAS抑制剂的禁忌症与不良反应处理4.3.3常见不良反应的规范处理：一是干咳，ACEI的发生率约15%-20%，如果患者不能耐受，直接换用ARB即可，不需要用止咳药对症处理，我曾经遇到过一个患者干咳了半年，看了很多呼吸科都没查到原因，最后才发现是ACEI的不良反应，换ARB后三天就好了，所以提醒大家，遇到不明原因的干咳，一定要询问用药史；二是肌酐升高，用药后1-2周肌酐升高30%以内是正常的药理反应，不用停药，超过30%才需要停药查找原因；三是高钾血症，高危患者（CKD、糖尿病、联合MRA）用药后一周一定要监测血钾，轻度升高可以限钾、用降钾药物，重度升高需要立即停药处理。4本例患者的个体化诊疗方案分析回到我们本次查房的病例：患者中年男性，高血压合并慢性肾脏病3b期，尿蛋白阳性，目前氨氯地平单药血压不达标，没有禁忌症，我们应该加用小剂量ARB，为什么选ARB不选ACEI？因为患者既往有慢性支气管炎病史，容易出现咳嗽，选ARB耐受性更好；用药后1周复查肌酐、血钾，逐渐调整剂量，最终目标血压降到130/80mmHg以下，符合目前指南的要求，这个就是个体化规范治疗的思路。讲完成熟的临床应用规范，近年RAS系统的研究不断有新的突破，我们简单做一介绍，拓宽大家的临床思路。RAS系统研究的最新进展05RAS系统研究的最新进展5.1RAS新通路的发现：现在已经明确RAS存在ACE2-Ang(1-7)-Mas轴，这个通路的效应和经典的ACE-AngII-AT1轴完全相反，发挥扩血管、抗增殖、抗纤维化的作用，目前ACE2激动剂已经进入早期临床研究，未来可能成为高血压、心力衰竭新的治疗靶点；另外大家也知道，新冠病毒就是通过结合ACE2入侵人体，现在也有研究提示新冠感染后长期血压升高可能和ACE2通路被抑制有关，这个方向还在进一步探索。5.2新