葡萄膜黑色素瘤ESMO-EURACAN诊断、治疗及随访的临床实践指南总结2026

葡萄膜黑色素瘤ESMO-EURACAN诊断、治疗及随访的临床实践指南总结2026葡萄膜黑色素瘤(UM)因其罕见发病率而面临特殊挑战。该疾病的最佳管理需要在诊断、治疗、随访及患者全程支持方面进行多学科协作与协调，并建立明确的转诊路径。所有患者应能在具有葡萄膜黑色素瘤原发灶及转移灶专业诊疗经验的中心获得服务，可通过国内就诊或跨境医疗协议实现，充分利用现有及未来的欧洲参考网络(EuropeanReferenceNetworks)，这符合欧洲抗癌计划(Europe'sBeatingCancerPlan)、欧盟癌症使命(EUCancerMission)的愿景，以及欧盟综合癌症护理基础设施的建立与连接。发病率与流行病学UM是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤。与皮肤黑色素瘤不同，UM的发病率长期保持稳定，且与紫外线暴露无关(虹膜黑色素瘤除外)。近期研究显示，发病率与纬度相关，呈现北高南低的梯度：北欧/西欧及大洋洲≥8.0例/百万人口年；北美、东欧和南欧为2.0-7.9例；南美、亚洲和非洲<2.0例。UM在非西班牙裔白人中的发病率是黑人患者的18倍，是亚洲患者的15倍。灰/蓝色虹膜比棕色虹膜风险更高。UM可发生于各年龄段，1%的病例影响儿童人群。发病率随年龄增长而升高，70岁时超过20例/百万人口。UM通常为散发性，但也与眼皮肤黑色素细胞增多症、家族性非典型痣和黑色素瘤综合征、1型神经纤维瘤病和Li-Fraumeni综合征相关。约2%-5%的UM被认为是家族性的，主要与肿瘤抑制基因BAP1的胚系突变相关，较少与MBD4致病性变异相关。BAP1胚系突变已被确认为BAP1肿瘤易感综合征(BAP1-TPDS)的病因，该综合征与UM、间皮瘤、皮肤黑色素瘤和肾细胞癌相关。具有非典型表现(如双侧UM、早发年龄<40岁)和家族遗传模式(≥2种BAP1-TPDS相关肿瘤)的患者可从遗传咨询或BAP1或MBD4胚系突变分析中获益，以检测致病性变异。诊断、病理学与分子生物学UM诊断基于眼底镜检查、眼底照相和常规眼部超声(US)的临床检查，患者通常因视力模糊或其他视觉症状就诊；然而，13%-30%是在常规眼科检查中确诊的。UM表现为色素性或无色素性肿块，起源于脉络膜(90%)、睫状体(6%)或虹膜(4%)，由不同比例梭形细胞和/或上皮样细胞组成。上皮样细胞类型、高有丝分裂数、巩膜外扩展、细胞外基质模式存在以及睫状体侵犯均与预后不良相关。UM的分子检测可在不同大小的组织样本上进行，从细针穿刺(FNA)活检到局部切除、较大的眼球摘除或眶内容剜除术。对于可能受益于保守治疗的患者，应讨论活检事宜，说明风险(如潜在并发症如出血、肿瘤播散)、采样不足与分析之间的平衡，以及预期获益(即个体基因组风险和根据风险调整监测)。眼内活检的利弊总结见补充表S1。应就利用剩余肿瘤材料进行诊断和预后评估，用于分子和遗传研究项目(可能提供经过验证的预后和预测因素，如液体活检)和未来新治疗选择，与患者进行讨论。突变分析可使用常规或下一代测序(NGS)平台进行。后者已使UM的定制化NGS预后检测成为可能，整合了相关拷贝数变异和突变分析以及表观遗传学改变。UM微环境特征为高水平的促肿瘤M2巨噬细胞、少量活性细胞毒性T细胞和低程序性死亡配体1(PD-L1)表达。黑色素细胞标志物如Melan-A、S100和人黑色素瘤黑(HMB45)有助于确诊，而核BRCA1相关蛋白1(BAP1)表达缺失与BAP1突变、3号染色体单体和不良预后相关。外周血HLA检测以鉴定HLA-A*02:01等位基因的存在，应在高危患者确诊时考虑，以确定转移性情境中tebentafusp的用药资格，以及辅助治疗情境中ATOMIII期研究(NCT06246149)的入组资格。推荐意见典型UM诊断无需活检，眼底镜、眼底照相和常规眼部超声已能很好确诊[II,D]睫状体黑色素瘤应使用高频超声生物显微镜进行睫状体定位成像[II,A]如临床诊断不确定，推荐活检，但需与患者讨论潜在风险和结果不确定性的问题[II,A]如技术上可行(考虑大小和位置)，应讨论经巩膜或经玻璃体途径的FNA活检用于预后评估[III,B]，HLA-A*02:01外周血检测在转移性情境中为强制性[I,A]，在局限性情境中可考虑，以便入组辅助治疗临床研究[V,B]不推荐常规外周血检查作为标准医疗，现有证据不支持其影响转移性疾病诊断或生存[III,D]液体活检目前被视为实验性研究用途，不予推荐[III,D]分期与风险评估疑似或确诊UM的分期和风险评估模式见图1。图1.

疑似或确诊葡萄膜黑色素瘤的分期与风险评估紫色：模式标题；白色：管理的其他方面及非治疗方面；虚线：可选分支，颜色使用如上所述。AJCC，美国癌症联合委员会；BAP1，BRCA1相关蛋白1；CT，计算机断层扫描；GEP，基因表达谱；HLA，人类白细胞抗原；MRI，磁共振成像；PET，正电子发射断层扫描；PRAME，黑色素瘤优先表达抗原；TAP，胸腹盆腔；UM，葡萄膜黑色素瘤；US，超声。UM应根据美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册第8版进行分期。AJCC为解剖学分期系统；肿瘤直径和厚度、睫状体受累和眼外扩展是与10年转移风险相关的因素，从I期的5%到III期的40%。研究表明，当纳入其他重要预后参数(如细胞遗传学、分子遗传学或表观遗传学改变)时，AJCC分期手册可能得到改善。"LiverpoolUvealMelanomaPrognosticatorOnline"工具在全球多个中心用于预后评估。它根据年龄、性别、AJCC大小分类、黑色素瘤细胞类型、闭合结缔组织环、有丝分裂计数和3号染色体缺失，以及最近的8q染色体获得，生成全因死亡率曲线。分子预后评估UM的基因组特征为低肿瘤突变负荷和染色体拷贝数变异，包括3、6和8号染色体，具有预后意义。非整倍体，包括3号染色体单体、6q缺失和8q获得，与更短生存期相关。驱动突变包括早期互斥的GNAQ或GNA11突变，分别在43%和49%的患者中出现，导致下游丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶和yes相关蛋白通路激活。CYSLTR2和PLCB4激活突变较少见，但一旦发生，是UM发展的早期事件，如脉络膜痣中所见。BAP1双等位基因失活与高转移风险相关。SF3B1功能获得性突变与晚期转移相关。EIF1AX突变与更好预后相关。MBD4突变导致超突变表型，与免疫检查点抑制剂(ICI)治疗反应改善相关。PRAME(黑色素瘤优先表达抗原)表达与更高转移风险相关。最常用的预后检测包括FISH、多重连接探针扩增(MLPA)、微卫星分析、单核苷酸多态性阵列、阵列比较基因组杂交、靶向NGS和基于基因表达谱(GEP)的12基因PCR检测。通常定义三个预后组：低风险转移：肿瘤具有正常的3号和8号染色体；常显示6p获得。通常归类为GEP1类，缺乏PRAME表达。这些肿瘤可能携带EIF1AX突变。晚期但罕见转移性扩散：与正常的3号染色体、8号染色体(部分)一个或多个额外拷贝、GEP1类状态和PRAME表达相关。这些肿瘤可能有SF3B1突变。高风险转移：与3号染色体一个拷贝缺失或该染色体等二体、8q染色体多体、GEP2类特征以及位于3号染色体的BAP1基因失活突变或缺失相关。由于不同分子检测技术之间的比较分析有限，无法说明某种技术的优越性。推荐意见应使用眼部成像和眼眶磁共振成像(MRI)评估局部扩展(睫状体和巩膜外)和眼外扩展UM应根据AJCC癌症分期手册第8版进行分期患者应筛查远处转移[肝脏超声或MRI(含弥散加权序列)，辅以正电子发射断层扫描(PET)-CT或胸腹盆腔CT用于肝外扩展]如有足够肿瘤材料，原发性UM的分子检测可包括3、6和8号染色体拷贝数评估、GEP、BAP1、SF3B1、EIF1AX突变状态，以及BAP1和PRAME表达的免疫组化[III,B]转移性情境中可推荐评估GNAQ、GNA11、SF3B1和MBD4突变状态，因结果可能影响治疗决策[IV,C]局限性原发性UM的管理大多数UM在诊断时为局限性，<2%在确诊时已存在可检测转移灶。尽管局部治疗对>90%的病例可实现局部控制，但高达50%的患者将发生转移，主要在肝脏(90%)。治疗选择取决于肿瘤大小和位置、眼外扩展、患者偏好和放射治疗(RT)肿瘤学设施的可及性。局限性原发性UM的管理模式见图2。图2.

局限性原发性葡萄膜黑色素瘤的管理紫色：模式标题；橙色：手术；深绿色：放射治疗；蓝色：系统抗肿瘤治疗或其联合；白色：管理的其他方面及非治疗方面。PBR，质子束放疗；RT，放射治疗；SRT，立体定向放疗；TTT，经瞳孔温热疗法；UM，葡萄膜黑色素瘤；US，超声；VEGF，血管内皮生长因子。a近距离放射治疗或PBR均可使用，因为两者在局部控制方面均与出色的结果相关[III,A]。SRT是前瞻性验证更有限的替代方案[IV,B]。b如肿瘤稳定性不确定，应缩短随访间隔，以帮助确认肿瘤是否保持稳定或需要额外干预[II,A]。c彩色照相可以使用，因为它能有效检测几乎所有局部复发[II,B]。如肿瘤未完全可见，眼科超声可作为有价值的工具[II,A]。局部治疗摘除术具有广泛眼外扩展或替代>50%眼球或导致失明和/或疼痛眼的肿瘤应行眼球摘除或眶内容剜除术(占30%患者)。切除术为保留眼球和视力，已开发出针对小型虹膜或睫状体肿瘤的保守切除技术。这些方法技术上比眼球摘除更具挑战性，并伴有并发症，包括出血、视网膜脱离和眼高压，可能需要额外的挽救手术。在筛选病例中，肿瘤局部切除是可行的选择。放射治疗(RT)几种RT技术已确立用于UM管理，各具特点和临床应用。斑块近距离放射治疗和质子束放疗(PBR)是原发性肿瘤常用的RT方式，尤其适用于薄肿瘤(<2.5mm厚)，最大基底直径范围为5-18mm。近距离放射治疗：斑块近距离放射治疗可保留眼功能，尤其适用于小到中等大小肿瘤。该技术通常比PBR更易获得且成本更低，治疗疗程通常更短。COMSIII期研究针对小到中等UM患者，眼球摘除和近距离放射治疗的10年总生存期(OS)相似，近距离放射治疗后平均局部失败率为9.5%。近距离放射治疗显示出良好的5年局部肿瘤控制(LTC)，报告的中位实际5年LTC率为91%。按放射性核素亚组分析，钌-106的中位5年LTC为86%，碘-125为93%。质子束放疗(PBR)：PBR常用于较大肿瘤或位于眼内关键结构附近的肿瘤。当近距离放射治疗因肿瘤大小或接近敏感眼部特征而不可行时，该技术可能有益。与碘-125近距离放射治疗相比，PBR提供相似或更高的LTC率和相似或更低的眼球摘除率，大多数复发发生在前4-5年，中位复发时间<2年。近期系统评价和荟萃分析报告PBR管理脉络膜黑色素瘤的5年LTC率为94%。PBR通常更昂贵且可及性更低，因为质子治疗中心较少。立体定向放疗(SRT)：包括大分割技术的SRT仅在近距离放射治疗或PBR不可用时适用。SRT已成为厚度>2-3mm且基底直径≤15mm肿瘤的替代方案。前瞻性研究有限；近期系统评价报告分割SRT的5年LTC率为90%，立体定向放射外科为89%。SRT对LTC似乎有效，但并发症发生率更高，包括玻璃体出血。局部治疗后随访局部RT的并发症任何类型的RT均可导致后部并发症，如黄斑病变、视神经病变、新生血管性青光眼和视网膜病变，可影响视力和眼球保留。眼前段最常见副作用为白内障和干眼。PBR后3年内，眼底检查发现的RT诱导黄斑病变检出率≤66.5%。RT诱导黄斑病变和神经病变与视力丧失高风险相关；已确定多个预测因素。新生血管性青光眼是一种严重形式，归因于后部节段缺血后继发的新血管阻塞房水流出。血管内皮生长因子(VEGF)在介导缺血性视网膜疾病患者活动性眼内新生血管化中起主要作用。多项研究报告了玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗RT诱导黄斑病变的疗效；在前2年每2个月注射一次，第二年每3个月注射一次，可延缓PBR后RT诱导黄斑病变的视力丧失和解剖学恶化长达18个月。眼科随访原发性UM的RT或手术后，眼科随访对于检测复发、管理RT并发症和提供视力支持至关重要。5年局部复发率为7.3%，但文献综述发现局部复发率范围很广(0%-55.6%)，取决于肿瘤位置和治疗类型。患者应在最初2-5年每6个月监测一次，然后根据肿瘤反应和个体患者因素转为年度随访。随访间隔可缩短以进行更密切的监测期以评估肿瘤稳定性。如眼底视野清晰，彩色照相可检测98%的局部复发。如彩色照相无法完全显示整个肿瘤，可使用眼部超声进行充分可视化。除罕见家族性综合征外，对侧UM的风险极低。局部复发管理治疗方法取决于复发的范围和位置，仍为个案决定。治疗选择包括激光消融、RT或眼球摘除。经瞳孔温热疗法(TTT)可能适用于小型眼内边缘复发。PBR和斑块近距离放射治疗等保球方法也显示出高局部控制率。眼外复发患者需要眼眶和脑部成像(MRI)以评估区域范围，以及全身分期以评估转移性疾病。眼外受累需要手术切除，可能联合RT和/或冷冻治疗。手术选择包括眼球摘除、部分眶切除或眶内容剜除。也可单独提供近距离放射治疗或PBR。然而，部分患者因肿瘤再生长或并发症需要眼球摘除。对于既往眼球摘除和眶复发的患者，管理可包括手术切除或冷冻治疗，以及RT(粒子或光子束)。回顾性研究表明PBR和眼球摘除之间的无转移生存期(MFS)和OS相似，但局部复发患者再次接受PBR治疗的局部控制率降至31%，提示放射抵抗性。辅助治疗辅助RT无随机研究比较辅助RT与无RT对UM患者的疗效。辅助RT仅适用于眼球摘除时肉眼可见的眼外肿瘤扩展(>5mm)或怀疑眶内大体疾病的情况。有限眼外扩展(<5mm)且从眶内容完全切除的病例可安全观察，无需辅助RT。辅助系统治疗尽管眼部治疗成功，高达50%的患者(取决于分期和基因组改变)将发生转移性疾病，主要在肝脏。辅助情境中，因UM罕见，III期随机研究稀少。迄今为止最大的研究FOTEADJ比较了辅助福莫司汀与监测，入组244名患者后因无效证据提前终止。中位随访3年，3年MFS或OS无差异。然而，该研究显示了实时基因组分析的可行性，为未来辅助研究铺平了道路。与历史对照相比，克唑替尼在34名高危UM患者中的单臂研究未显示MFS改善，而纳武利尤单抗-伊匹木单抗在50名患者的研究中改善了MFS(44%因毒性停药)。一项正在进行的舒尼替尼对比丙戊酸的随机II期研究在6个月给药后，高危患者的2年OS分别为95.6%和90.7%。一项多中心II期研究正在研究蛋白激酶C抑制剂darovasertib在新辅助和辅助情境中的应用(NCT05907954)。ATOM研究，一项tebentafusp单药对比监测用于高危转移风险患者辅助情境的随机III期研究，目前正在招募中(NCT06246149)。推荐意见局部治疗如可能采用保眼技术，RT选择应优先于眼内和经巩膜切除术[I,B]眼球摘除应限于大肿瘤和巩膜外扩展肿瘤[II,A]RT应告知患者RT诱导副作用的高风险和视力丧失风险[III,A]推荐RT[III,A]近距离放射治疗或PBR均可使用，两者均与出色的局部控制结果相关[III,A]SRT是可及性有限的前瞻性验证替代方案[IV,B]建议谨慎解读近距离放射治疗剂量值，因其因施源器类型(Ru-106vs.I-125)而异，且缺乏国际剂量学标准限制了已发表数据的可比性[V,B]PBR推荐总剂量为60Gy分4次，或50或70Gy分5次[III,A]推荐的质子治疗方式为治疗坐位面对固定水平质子束，使用被动散射束[III,A]建议将RT后随访患者纳入对照研究[IV,A]局部治疗后随访推荐玻璃体腔抗VEGF治疗以预防眼内新生血管形成[IV,B]患者应在2-5年内每6个月接受常规眼科检查，然后每年一次，以及时发现任何复发或并发症[II,A]如肿瘤稳定性不确定，应缩短随访间隔以帮助确认肿瘤是否稳定或需要额外干预[II,A]彩色照相可有效检测几乎所有局部复发[II,B]。如肿瘤未完全可见，推荐眼部超声作为有价值的工具[II,A]局部复发管理目前无局部复发的标准治疗。TTT、再程RT或眼球摘除均可根据复发的范围和位置作为可行有效的治疗选择推荐[V,B]辅助治疗对于局部复发高风险患者(即眼球摘除后切缘阳性或眼外肿瘤扩展)，可推荐辅助外照射RT[II,B]基因组和/或临床高危转移风险患者应入组辅助治疗临床研究(如有)[II,A]转移性UM的管理UM的特征为早期播散和微转移灶多年休眠；肝脏构成特定微环境，众多分子如趋化因子配体12和趋化因子受体4(CXCL12/CXCR4)参与UM肝脏归巢。肝外转移累及肺、骨和软组织较少见；脑转移罕见。转移性疾病分期基于全身CT扫描和肝脏MRI；无脑症状时无需脑部成像；氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET-CT的实用性仍有争议。不同分期系统基于肿瘤负荷、肝功能检查、世界卫生组织体能状态(PS)和无转移间期预测转移性疾病出现后的生存期。转移性UM的管理模式见图3。治疗选择应在具有UM专业知识的肿瘤学或分子肿瘤委员会(MTB)参考中心讨论。MTB至少应包括眼科医师(可选)、病理学家、介入放射科医师、肝脏外科医师、放疗和内科肿瘤学家。患者应被转诊以获得一线局部区域或系统治疗建议，并讨论UM临床研究。国家网络和患者倡导团体可帮助促进患者获得专家中心的机会并组织当地患者护理。对UM遗传学和免疫学(与皮肤黑色素瘤有深刻差异)的深入了解，以及致力于罕见癌的国际网络，如欧洲罕见成人实体瘤参考网络(EURACAN)和黑色素瘤患者欧洲网络(MPNE)，应能增加专门用于UM的研究数量。图3.转移性葡萄膜黑色素瘤的管理紫色：模式标题；蓝色：系统抗肿瘤治疗或其联合；青绿色：非系统抗肿瘤治疗或治疗方式的联合；白色：管理的其他方面及非治疗方面。CT，计算机断层扫描；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品监督管理局；FDG，氟脱氧葡萄糖；HAI，肝动脉灌注；HLA，人类白细胞抗原；IHP，隔离肝脏灌注；LDH，乳酸脱氢酶；LFT，肝功能检查；MCBS，临床获益幅度量表；MRI，磁共振成像；MWA，微波消融；PD，疾病进展；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PET，正电子发射断层扫描；PHP，经皮肝脏灌注；RFA，射频消融；SRT，立体定向放疗；TACE，经动脉化疗栓塞；TAP，胸腹盆腔；TARE，经动脉放射栓塞；UM，葡萄膜黑色素瘤。a肝脏导向策略的风险-获益比应在多学科肿瘤委员会中进行权衡[IV,B]。b在局部肝脏导向治疗前讨论tebentafusp。c不适合手术或热消融患者的替代方案。dESMO-MCBSv2.0用于计算EMA或FDA批准的新疗法/适应症的评分。评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核肝脏导向治疗局部治疗手术：缺乏前瞻性比较研究来定义手术在UM肝转移(UMLMs)患者中的作用。回顾性队列报告UMLMs手术后中位OS为14-29个月。寡转移疾病患者可能通过手术潜在治愈，但手术决定应由MTB仔细权衡并发症和疾病复发风险。UMLMs手术后围手术期死亡率和发病率分别约为2%和约14%。根治性切除后的中位无进展生存期(PFS)和OS分别为12个月和26个月，高度筛选患者的5年生存率约为35%。一般状况良好且可及转移灶范围有限的患者应接受局部治疗，单独或与系统治疗联合。当从原发肿瘤诊断到肝转移的疾病无进展间期>24个月，且转移灶数量≤4个、无粟粒性疾病时，根治性切除(R0切除)是首选治疗。大多数UMLMs患者有多发小转移灶。约10%的患者适合局部治疗。为减少无效手术风险，建议在计划切除前或切除时进行术前MRI和探查性腹腔镜检查。热消融：与肝切除相比，冷冻消融、微波或射频消融相关并发症率更低、成本更低、住院时间更短、患者恢复更快。MRI引导的SRT也可作为治疗范围有限的寡转移性肝病的选择。一项比较57例切除和15例经皮消融的回顾性研究发现中位OS无差异(27个月vs.28个月)。区域治疗肝脏主导性疾病且一般状况良好的患者在任何线转移复发时均可考虑区域治疗。两项基于tebentafusp前研究入组患者或真实世界系列个体水平数据的荟萃分析显示，肝动脉基础治疗较系统治疗延长PFS和OS。肝脏灌注：经皮肝脏灌注(PHP)是一种药物-器械组合，允许高剂量化疗(ChT)输送至肝脏且全身毒性有限。PHP联合美法仑(M-PHP)在93名不可切除肝转移患者(83名眼黑色素瘤，10名皮肤黑色素瘤)中随机对比最佳替代治疗(BAC)。M-PHP较BAC改善肝脏PFS和总PFS：7.0个月vs.1.6个月和5.4个月vs.1.6个月。未观察到OS获益，可能由57%的交叉率和高比例肝外疾病患者解释。FOCUS研究比较M-PHP与BAC，最初设计为随机III期研究，后因入组限制修正为M-PHP单臂研究；因此，疗效分析效力不足，仅为探索性。85名患者随机：43名分配至M-PHP，42名至BAC。M-PHP治疗患者的中位PFS和OS分别为9.1和18.5个月，BAC治疗患者分别为3.3和14.5个月。M-PHP组严重不良事件(AEs)发生率为51.2%，BAC组为21.9%。在治疗人群中，M-PHP人群总缓解率(ORR)为27.5%，BAC人群为9.4%。最近获FDA批准的注射用美法仑/肝脏输送系统，可考虑用于HLA-A*02:01阴性UMLMs且肿瘤负荷有限的患者。预期获益应与AE风险(主要为血液学并发症)相权衡，但偶尔可能发生严重心血管和血栓栓塞并发症。隔离肝脏灌注(IHP)是PHP的手术对应物。IHP疗效与PHP相似，但不可重复，且相关发病率和死亡率更高。在93名未治疗UMLMs、无肝外疾病且肝脏受累≤50%患者的随机SCANDIUMIII期研究中，87名患者接受IHP或BAC。中位PFS为7.4个月vs.3.3个月，中位肝脏PFS为9.1个月vs.3.3个月，均支持IHP组。IHP组有11例治疗相关AEs和1例治疗相关死亡。24个月的主要终点OS在IHP组为46.5%，BAC组为29.5%；中位OS分别为21.7个月和17.6个月，均无统计学显著性。肝动脉灌注(HAI)：在HAI中，也称动脉内或经动脉ChT，ChT通过置于肝动脉的导管给药。已评估多种细胞毒性药物，福莫司汀最活跃。ORR范围为0%-40%，中位OS为2.9-21个月。一项171名肝脏局限转移患者的随机III期研究比较HAI福莫司汀与静脉治疗。HAI导致PFS显著但边际改善(4.5个月vs.3.5个月)，OS无差异(中位14.6个月vs.13.8个月)。经动脉化疗栓塞(TACE)：TACE将经动脉局部ChT给药与肿瘤供血动脉栓塞相结合。TACE在UMLMs患者中的研究限于回顾性和小型II期研究，细胞毒性药物和栓塞剂类型、每名患者手术次数和患者选择标准差异很大。较大研究报告ORR为14%-46%，中位PFS为3-8个月，中位OS为5-29个月。经动脉放射栓塞(TARE)：在TARE中，已研究钇-90或钬-166标记微球；中位PFS为5.4个月，中位OS为12.3个月。最大的前瞻性研究纳入48名初治或免疫栓塞后进展且肝脏肿瘤负荷<50%的患者。初治患者中位OS为18.5个月，既往免疫栓塞失败患者为19.2个月。TARE后低级别AEs常见，包括腹痛、疲劳和恶心/呕吐。严重并发症罕见，但可能包括胃肠道RT溃疡或肝衰竭。系统治疗2021年，tebentafusp在HLA-A*02:01阳性一线人群中证明OS获益；这是系统治疗首次在转移性UM中显示生存获益。关于这种罕见癌症的前瞻性研究很少，尤其是随机对照研究。根据文献综述，转移性UM的系统治疗相关缓解率低(<10%)，中位PFS低(1.8-7.2个月)和OS(5.2-19.0个月)。两项荟萃分析为未来研究提供了基准。第一项荟萃分析基于2000-2016年间发表的29项前瞻性临床研究中912名患者的个体数据，报告的中位PFS为3.3个月，6个月PFS率为27%。中位OS为10.2个月，1年OS率为43%。多变量分析中，乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶升高是6个月PFS和1年OS率最显著的预后因素。肝脏导向治疗在该筛选患者人群中与显著更长的PFS和OS相关。第二项荟萃分析基于1980-2017年间发表的78项研究中2494名患者的个体水平生存数据，报告所有治疗方式的中位OS为1.07年。大多数数据来自小型回顾性患者系列，在PS、治疗线数、肿瘤负荷和肝功能方面存在异质性。化疗(ChT)：无论评估的细胞毒性药物是单药还是联合使用，缓解率均低(<10%)。该情境评估的药物包括达卡巴嗪、替莫唑胺、曲奥舒凡、顺铂和福莫司汀，未证明较最佳支持治疗有OS获益。靶向药物：一项评估darovasertib联合间充质-上皮转化因子(c-MET)抑制剂克唑替尼的II期研究(NCT03947385)中期分析显示，前35名可评估患者中ORR为31%。免疫治疗：转移性UM患者被排除在大多数评估ICI的皮肤黑色素瘤研究之外。由于缺乏标准治疗且临床研究不足，许多转移性UM患者接受了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂(伊匹木单抗、替木利尤单抗)或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-L1抑制剂(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗)单药或联合治疗，以及不同剂量方案联合肝脏导向治疗或ChT，主要在回顾性系列中。尽管PD-1抑制剂在UM中的安全性优于皮肤黑色素瘤，疗效却相对令人失望，ORR<5%，中位PFS为3个月，1年OS约50%，可能由于UM的低肿瘤突变负荷、抗原加工和呈递不良以及免疫抑制性肿瘤微环境。MBD4缺陷肿瘤可能对ICI敏感，使MBD4成为UM中2%胚系MBD4缺陷患者ICI反应的潜在预测标志物。两项II期研究分别在52名和33名患者中，纳武利尤单抗-伊匹木单抗相关ORR为11%和18%，中位PFS为3和5.5个月，中位OS为12和19个月，中位随访约13个月。在CheckMate401的64名转移性UM患者亚组中，ORR为9%，中位OS为15个月；纳武利尤单抗-伊匹木单抗相关3-4级治疗相关AEs为64%，导致30%患者停药。自体T细胞可修饰以靶向PRAME或跨不同肿瘤类型表达的抗原，如GD2；UM患者正在进行研究(NCT02743611、NCT03635632)。使用树突状细胞的肽疫苗目前正在I期研究中作为单药治疗进行研究，包括UM队列(NCT04335890)。一项随机III期研究比较tebentafusp(一种靶向糖蛋白100和分化簇3的T细胞受体双特异性分子)与研究者选择(帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪单药)在378名HLA-A*02:01阳性、既往未治疗的转移性UM患者中。Tebentafusp显著改善OS(风险比0.51)，尽管PFS无改善，毒性可控。Tebentafusp中位OS为21.7个月，研究者选择为16.9个月。即使最佳反应为疾病进展的tebentafusp治疗患者也有生存获益。近期最低随访36个月的更新确认了tebentafusp的OS获益(27%vs.研究者选择的18%)，并与基线循环肿瘤DNA(ctDNA)降低相关，包括完全清除。真实世界队列中tebentafusp治疗转移性UM患者的生存获益得到确认。Tebentafusp已获FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准，作为HLA-A02:01阳性转移性UM患者的一线系统治疗。在分子学复发疾病患者中作为联合治疗在转移性情境评估(NCT05315258)以及作为高危患者辅助治疗(NCT06246149)是这一改变实践的新治疗类别在UM中开发的下一步。对于HLA-A02:01阴性转移性UM患者的一线系统治疗尚无共识。缺乏随机比较研究，已进行ICI与tebentafusp在一线转移性UM中的间接比较。两项研究的倾向评分分析显示tebentafusp较纳武利尤单抗-伊匹木单抗的OS获益(1年OS率73%vs.50%)，独立于HLA状态，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗-伊匹木单抗之间生存无显著差异(中位OS和1年OS率16.9个月和60%vs.14.2个月和52%)。纳武利尤单抗-伊匹木单抗毒性率高于帕博利珠单抗(23%vs.2%-5%治疗相关停药和2例vs.无治疗相关死亡)。这些结果在联合ICI或tebentafusp治疗汇总患者的人群水平、匹配调整间接比较中得到确认。鉴于纳武利尤单抗-伊匹木单抗较帕博利珠单抗在转移性UM中缺乏明确生存优势且前者毒性增加，仅应建议足够健康能承受联合治疗且以肝外疾病为主的患者接受联合免疫治疗。IMC-F106Cbrenetafusp是一种靶向PRAME的新型双特异性分子，目前正在作为单药和联合ICI进行评估(NCT04262466)。初步结果显示多种肿瘤类型(包括转移性UM)中持久的客观RECIST缓解和ctDNA反应。姑息和支持治疗早期整合姑息治疗是国际推荐的，以促进从治愈性到姑息性治疗的过渡，并个体化癌症患者护理强度。这可能包括心理支持、营养和姑息治疗支持。这种多学科策略已证明改善晚期肺癌患者的生活质量(QoL)和生存。在七项针对高症状癌症患者随机研究的综述中，早期整合姑息治疗改善QoL和症状强度，但OS无差异。转移性UM患者出现晚期症状，导致死亡前肝脏和整体QoL快速恶化。健康正常生活和短期不良预后告知之间的差异对患者、家庭和医疗团队都是复杂情况。一项正在进行的法国随机、多中心、III期研究正在调查早期引入支持治疗是否对患者有积极影响。该研究包括医疗专业人员的沟通技能培训和对患者任何类型心理、存在或身体症状需求的定期随访，将入组162名转移性UM患者。推荐意见肝脏导向治疗寡转移性UM且转移灶局限于肝脏的患者可考虑手术切除和/或局部肝脏导向治疗(射频、冷冻或微波热消融)[IV,B]。不适合手术或热消融的患者可考虑SRT作为替代方案[IV,B]应在多学科肿瘤委员会权衡肝脏导向策略的风险-获益比[IV,B]可推荐术前MRI以及计划切除前或切除时的腹腔镜检查[IV,B]多发肝转移灶局限于肝脏的患者应考虑区域肝脏导向治疗(PHP或IHP)[II,B]系统治疗对于HLA-A*02:01阳性患者，tebentafusp应作为一线转移性情境的标准治疗，除非首先需要肝脏导向治疗方式进行肿瘤减容[I,A；ESMO临床获益幅度(ESMO-MCBS)v2.0评分：3]如这些患者进展，肝脏导向治疗方式、抗PD-1基础免疫治疗和临床研究入组是首选治疗选择[V,B]对于HLA-A*02:01阴性患者，缺乏标准治疗，根据当地资源，肝脏导向治疗(PHP和IHP)、抗PD-1基础免疫治疗和临床研究入组是首选治疗选择[V,B]随访、长期影响和生存者管理关于治疗后监测患者转移灶出现的最佳方法尚无共识。无前瞻性证据表明影像学监测影响UM患者结局。肝功能检查敏感性低，无助于早期转移检测。肝脏超声检测UM肝转移的敏感性为96%，但阳性预测值(PPV)仅45%。钆增强肝脏MRI(含弥散加权序列)显示敏感性近100%，特异性80%-99%，检测小病灶能力优于超声。系统筛查转移中FDG-PET-CT的数据很少。在疑似或确诊肝转移的情况下，FDG-PET-CT敏感性变化为41%-88%，对于MRI检测到的小病灶降至11%，PPV范围为88%-100%。FDG-PET-CT可能检测肝外病灶，但因第二癌症和/或并发良性病变的高检出率，PPV不确定。MRI在检测小肝转移灶方面优于PET-CT；PET-CT已显示漏检65%的肝脏病灶。根据当地专业知识和影像学可及性，临床和遗传预后因素应纳入监测方法的选择。这可能具有挑战性，因为并非所有中心都进行分子遗传学检测，部分仅在眼球摘除样本上进行。特定风险特征患者晚期转移的发生鼓励根据染色体畸变制定监测计划(见图4)。最佳监测方案尚未建立，可能受遗传学新知识和额外治疗的影响。图4.局限性葡萄膜黑色素瘤的风险适应性监测紫色：模式标题；白色：管理的其他方面及非治疗方面。AJCC，美国癌症联合委员会；GEP，基因表达谱；MRI，磁共振成像；QoL，生活质量；US，超声；UM，葡萄膜黑色素瘤。a如发现任何可疑征象，应安排肝脏MRI检查[III,A]。预后评估和监测应由具有UM专业知识的眼科、肝脏影像学、外科、内科肿瘤学和支持治疗专家MTB主导。所有患者，无论风险如何，都应接受全面评估以评估进入监测计划的潜在风险和获益。讨论应包括这种监测策略的情感和组织影响，以及其频率和持续时间。QoL受特定担忧影响，包括复发和眼球丧失或视力损害。眼科医师和肿瘤学家需要考虑这些，提供适当护理，包括心理支持，因为眼肿瘤治疗后抑郁症状常见。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量问卷-眼科癌症(QLQ-OPT30)已开发用于测量UM患者的QoL。其他关注患者偏好(NCT05377957)和信息需求(NCT06073548)的研究正在招募中。转移性疾病转移性疾病仍是高度未满足需求的领域，需要雄心勃勃的研究合作。患者应获得实验性治疗，包括精准诊断和医学以及实体瘤早期临床研究。应特别关注早期获取和/或同情用药计划，以及具有既定报销机制的临床研究跨境获取，以减少创新治疗获取的现有不平等。从基础到转化到临床以及实施的研究都是需要的。因此，社区应在欧洲层面及以外加强合作