环氧参与的串联Meinwald重排Aldol反应研究

绪论1.1研究背景及意义羧酸是一类广泛存在且结构种类多样的分子，脱羧反应在自然界中广泛存在，其脱羧官能团化在有机合成化学中极有价值。β-酮酸作为酮烯醇的等价物，是一类廉价的有机合成前体。相比于反应活性较低的酮，具有更高的活性，能够通过脱羧发生一系列形成碳-碳键的反应，副产物仅为CO2，此类反应非常符合绿色化学的要求。Meinwald重排是一种高价值的化学反应，可以将环氧化合物经酸催化发生化学基团迁移开环得到醛酮化合物的一类有机反应。Aldol反应是C-C键形成反应中重要的方法之一，由此产生的β-羟基羰基化合物是众多复杂结构分子的重要单元。β-酮酸类化合物作为一类重要的合成前体，表现出独特而多样的反应性，并且具有易于制备的优势。与不饱和C=O或C=N双键的加成反应广泛应用于生物活性分子和天然产物的合成，近年来受到研究者的青睐。然而更多类型的底物以及有效的催化体系仍有待发展。因此，本课题的目的是通过深入研究环氧化合物的Meinwald重排及Aldol反应，通过一锅法实现结构新颖的β-羰基醇的高效构建，并对其机理进行探究，为合成具有生物活性的有机小分子提供新的途径。1.2环氧参与的化学反应概述1.2.1环氧的开环反应环氧化合物的开环反应是一种特殊的亲核取代反应，其关键的在于三元环状结构的高张力使其易于与亲核试剂发生反应。在反应体系为酸性时，环氧化合物会发生质子化，生成氧鎓离子，此时，碳氧键极性增强，使得其更易发生断键。亲核试剂进攻碳原子，发生断键，生成开环产物。例如，环氧丙烷在酸性条件下与乙醇反应生成2-乙氧基丙醇。而在反应体系为碱性时，亲核试剂直接进攻环碳原子，使得其直接开环。例如，环氧丙烷在乙醇钠的催化下与乙醇发生反应生成1-乙氧基丙-2-醇。1.2.2Meinwald重排反应简介Meinwald重排反应是一种高价值的化学反应，可以将环氧化合物经酸催化发生化学基团迁移，最终开环得到高活性的α-取代β,γ-不饱和醛酮化合物的一类有机反应。但是最终产生的不饱和醛酮容易发生异构化，存在产物不纯净、副反应较多、难以控制立体选择性与区域选择性等问题。1.2.3Aldol反应简介Aldol反应，又称羟醛缩合反应，是一种形成β-羟基羰基化合物的重要有机反应，在酸或碱作用下，含有α-H的醛或酮形成烯醇或者烯醇负离子，然后进攻另一羰基化合物的羰基碳，最后生成羟醛产物（β-羟基醛/酮），通常会伴随着脱水生成例如共轭烯酮的α,β-不饱和羰基化合物。1.3国内外研究现状1.3.1一步法的Meinwald重排反应Shaikh及其同事在无溶剂条件下开发了非常简单且高选择性的YCl3催化的环氧化油酸甲酯1的Meinwald重排[1]。该类稀土金属催化剂对脂肪族底物非常有效，当体系中不含有其他亲核试剂时，在无溶剂条件下链状环氧化合物2可以以当量的转化率被分离得到。同时，此方法具有极高的区域选择性，只有单一的重排产物生成。（图1）图1路易斯酸在无溶剂条件下催化脂肪族环氧的Meinwald重排2018年，Roche及其同事实现了螺环氧化物的高产率重排，在广泛的底物范围内具有出色的区域选择性[2]。值得注意的是，对于相同的环氧化物，当Bi(OTf)3被AlCl3取代时，观察到相反的区域选择性。然而，随后对底物取代基的研究表明，不仅催化剂会影响重排的选择性，更重要的是，区域选择性主要取决于底物本身。根据这些观察结果，作者提出了这种转变的可能碳正离子机制。路易斯酸催化剂通过具有较低空间位阻的孤对电子与单齿配体1配位。接下来，活化的底物开环并产生碳正离子中间体，这被认为是决速步。苯基环上存在供电子的取代基有利于苄基碳正离子的形成，该机理与上述观察到的区域选择性一致。（图2）图2路易斯酸催化螺环氧化物的Mwinwald重排1.3.2涉及Meinwald重排的级联反应2014年，Wang及其同事利用了布朗斯特酸作为催化剂实现了环氧底物分子内的多米诺反应[3]。（图3）在催化量的TfOH存在下，反应在65°C下4小时内完成，产物6以优异的收率（28-97%）得到。值得注意的是，HCl、TsOH和TFA等几种布朗斯特酸并不能促进后续的环加成反应，只得到了Meinwald重排产物Int-1图3环氧化物的串联Meinwald重排/环丙烷的分子内[3+2]环加成反应Tang及其同事报道了一锅法Meinwald重排/分子内还原环化反应，该反应为高产率制备3-芳基喹啉-4（1H）-酮9提供了一种简单的方案[4]。鉴于顺式中间体本身不能转化为目标产物，通过采用原位还原策略，能够高效规避顺式中间体的生成，进而显著提高了反应的收率。经过优化实验，反应可以在较低的催化剂负载量下完成，最终选择Fe/AcOH作为化学计量还原剂（图4）。图42'-硝基查尔酮环氧化物的一锅Meinwald重排/分子内还原环化2015年，Trost及其同事开发了一种新的直接方法，在广泛的底物范围内以良好的产量生产醛醇产品[5]。（图5）双金属催化体系成功应用于非羰基底物合成一系列β-羟基酮11。烯醇酯中间体Int-2是在钒催化剂的存在下由烯醇9原位生成的，而活化的受体醛Int-3是由环氧化物10和路易斯酸催化剂形成的。这种协同催化在产生和控制中间体的反应性方面非常有效，从而避免了可能的副反应发生。图5钒镧双催化Meinwald重排/Aldol反应Feng等人于2023年报道了一种Meinwald重排中间体参与的不对称Mannich反应[6]。值得注意的是，在靛红衍生的酮亚胺12与α-、β-或γ-支链β、γ-不饱和醛的反应中，呈现出异常的α-区域选择性。该反应以优异的产率和良好的官能团耐受性构建了一系列手性α-季烯丙基醛和高烯丙基醇14。(图6)图6Meinwald重排中间体的α-区域选择性不对称Mannich反应1.3.3反应中环氧部分的转化2012年，罗万荣等人在开展利用Meinwald-Friedländer反应合成3-芳基取代喹啉的研究过程中，观察到三氟甲磺酸（TfOH）能够高效催化化合物15的Meinwald反应，[7]生成对应的开环产物16。与文献中报道的用于催化α-羰基环氧化物的开环反应的催化剂，如三氟甲磺酸，[8]三氟化硼乙醚络合物，[9]以及三苯基膦氯化金/三氯甲磺酸银[10]等相比，这些催化剂往往需要较长的反应时间才能完成催化过程。而使用5mol%的TfOH作为催化剂时，反应在短短几分钟内即可完成。(图7)图7TfOH催化α-羰基环氧化物的Meinwald重排刘有成等人报道了BNAH-Na2S2O4还原体系，只要催化量的BNAH或者BNA+Br-即可获得高收率的产物17[11]。(图8)图8BNAH/BNA+Br-催化α,β-环氧酮类化合物重排Mukaiyama等人研究发现二碘化钐不仅仅能还原开环，还发现它经过钐-烯醇中间体还可以与亲电试剂反应，比如可以与醛进行Aldol缩合[12]。(图9)图9二碘化钐催化下的α，β-环氧酮类化合物Aldol反应唐勇课题组报道过Ga(OTf)3催化的乙烯基环氧化物的选择性重排反应[13]。研究中提到使用Ga(OTf)3或者Y(OTf)3催化反应时，当反应条件发生改变，反应的区域选择性也会发生改变，得到不同比例的醛或酮。虽然在其催化环氧开环时，碳-氧键发生断裂的位置都在烯丙基位，但反应条件的改变仍然影响了不同取代基迁移的产物比例，其主要产物由氢迁移产生。(图10)图10Ga(OTf)3催化的乙烯基环氧化物的选择性重排反应其他金属Lewis酸也是促使环氧发生重排反应有效催化剂。且通常情况下金属Lewis酸只需催化量就可以促使重排反应发生。2018年，Roche课题组报道了使用AICl3或Bi(OTf)3作为催化剂的三取代螺环环氧乙烷的选择性重排反应[14]。该反应通过取代基的电子效应控制环氧的区域选择性。当环氧乙烷上所连接的苯环被给电子基团取代时，发生烷基迁移，高产率高选择性地生成环庚酮；被吸电子基团取代时，伴随着芳基迁移，以生成环己基醛为主。(图11)图11取代基电子效应对区域选择性的影响反应物的立体化学也会对反应的选择性产生影响，从而生成不同的产物。Tagarelli课题组[15]在2004年发表的研究成果显示，不同构型的2,3-二苯基环氧乙烷在Er(OTf)3催化下会有不同的产物生成。(图12)图12反应物立体化学产生的重排反应选择性1.3.4酮酸的不对称脱羧Aldol反应β-酮酸参与的催化不对称脱羧反应Aldol反应可以在较为温和的条件下构建碳-碳键，从而获得β-羟基酮类化合物。2015年，天津大学魏爱佳以手性镍配合物C1作为催化剂，实现了β-酮酸与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的不对称脱羧Aldol反应[16]。该反应以较好的收率和对映选择性合成了一系列手性叔醇化合物。该类物质可经过简单转化为异噁唑啉衍生物。（图13）图13β-酮酸与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的不对称脱羧Aldol反应2018年，魏溢研究了β-酮酸与α-羰基醛水合物的不对称Aldol反应，使用氯化铜和双苯基取代手性噁唑啉配体L2以高收率（99%）实现了β-酮酸与碳氧双键的催化不对称加成[17]。（图14）图14β-酮酸与α-羰基醛水合物的不对称脱羧Aldol反应2011年刘佳伟等人设计了一类新的基于分子识别的手性有机小分子催化剂C2，该催化剂可以高收率和高选择性地催化丙酮和α-酮酸的直接Aldol反应[18]。该反应提供了一种新的由酮和酮酸制备手性四级醇的方法。（图15）图15α-酮酸和丙酮的直接不对称Aldol反应1.3.5涉及Aldol反应的串联反应通过特定底物的设计和反应条件的筛选，是两个化学反应过程在同一体系李先后发生而得到多官能团的产物，这一串联反应往往可以提高有机合成效率。2022年，张学环等人使用碳酸钠作为催化剂，使得邻巯基苯甲醛与β,γ-不饱和-α-酮酸酯发生Michael加成/Aldol/内酯化串联反应，[19]以较高的收率得到目标产物，反应表现出良好的底物适应性。（图16）图16Michael加成/Aldol/内酯化串联反应2018年，刘欢欢等人以三乙烯二胺（DABCO）作为催化剂，将3-烯烃氧化吲哚与丙二睛或腈基乙酸乙酯发生区域选择性Michael/Aldol串联反应，以较高收率合成6个新型吲哚衍生物[20]。（图17）图17区域选择性Michael/Aldol串联反应2016年，马世雄使用三极胺有机碱DABCO作为反应催化剂，运用1,4-二硫-2,5-二醇以及氮原子上含有不同类型取代基的马来酰亚胺结构进行串联Michael/Aldol[3+2]环加成反应[21]。反应具有良好的适应性，以良好的收率和dr值获得了四氢噻吩并杂环化合物。（图18）图18有机碱催化的串联Michael-Adol[3+2]环加成反应1.4本论文的研究思路与内容本课题的研究内容主要包括以下几个方面：（1）设计实验方案合成的β-羟基酮以及α-取代β，γ-不饱和醛；（2）改进实验方法，优化反应条件；（3）利用核磁共振仪进行结构表征以及性能研究。通过查阅相关文献，了解国内外关于环氧化合物Meinwald/Aldol的研究现状，我们发现，β-羟基醛酮类化合物合成的困难点在于如何平衡两步反应的进度。β-酮酸会分解，而Meinwald重排需要时间，如何让整个反应催化循环起来，是需要解决的关键。其次环氧化合物Meinwald重排时，化学基团的迁移缺乏稳定控制其识别内部环氧化合物的不同取代基而产生不同产物的混合物，例如图19。图19环氧化合物Meinwald重排的选择性迁移环氧化合物反应后生成的含有活泼α-H的醛类化合物，要使它与β-羰基化合物发生羟醛缩合，进一步生成所需的β-羟基酮类化合物，还需要保证反应中自身缩合、多聚缩合，脱水后的产物发生Michael加成等等的一系列副反应减少发生。我们经过分析和对比多种合成策略，根据目标产物的分子结构设计合适的合成路线。在实验过程中不断改进实验方法，优化反应条件，从而得到绿色的、高效的合成路线。本课题设计合成的β-羟基酮结构主要是由β-酮酸和氧化苯乙烯这两部分组成。β-酮酸部分由苯乙酮与碳酸二甲酯在加热条件下形成的β-酮酸酯，经过皂化反应生成对应的酮酸盐，最后酸化得到我们所需的β-酮酸。2实验部分2.1实验仪器试剂本实验主要仪器见下表2.1。表2.1主要实验仪器仪器名称型号厂家集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101Z郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器HJ-1常州苏瑞仪器有限公司三用紫外分析仪ZF-6上海嘉鹏科技有限公司薄层层析硅胶板HSGF254烟台江友硅胶开发有限公司D电子分析天平ATY124岛津（上海）实验器材有限公司旋转蒸发仪RE-52CS上海亚荣生化仪器厂本实验主要试剂见下表2.2。表2.2主要实验试剂试剂名称分子式分子量试剂厂家苯乙酮C8H8O120.15adamas碳酸二甲酯C3H6O390.08adamas氢化钠NaH20.00adamas氢氧化钠NaOH40.00mackun盐酸HCl36.46mackun二氯甲烷CHCl284.93adamas氧化苯乙烯C8H8O120.15adamas四氢呋喃C4H8O72.11adamas甲苯C7H892.14川东化工乙腈C2H3N41.05greagent乙酰丙酮钴(II)C10H14O4Co257.15adamas乙酰丙酮镍(II)C10H14O4Ni256.91adamas三氯化铁FeCl3162.20adamas三氟甲磺酸钪(III)C3F9O9S9Sc492.16adamas三氟甲磺酸铜(II)C2F6O6S2Cu361.68adamas三氟甲磺酸镱(III)C3F9O9S3Yb620.24adamas三氟甲磺酸锌(II)C2F6O6S2Zn363.53adamas碘化亚铜CuI190.45adamas对甲苯磺酸C7H8O3S172.20adamas三乙胺C6H15N101.19adamas无水碳酸钾K2CO3122.10adamas无水碳酸钠Na2CO3122.10adamasDMAP(4-二甲氨基吡啶)C7H10N2122.17adamasDABCO(三乙烯二胺)C6H12N2112.17adamasDBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)C9H16N2152.24adamas反-2,4-二叔丁基-6-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯酚C20H26ON2310.44adamas十二水磷酸二氢钠Na2HPO4·12H2O358.14adamas2,2’-联吡啶C10H8N2156.19adamas2,2’-二羟基联苯C12H10O2180.20adamas邻二氮杂菲C12H8N2180.21adamas2,2’-(1,3-亚苯基)-二噁唑啉C12H12N2O2216.24adamas2,6-双(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶C18H24O2N2300.40adamas2,2-双(2-噁唑啉)C6H8N2O2140.14adamas2.2实验步骤与方法2.2.1底物的合成图2.1β-酮酸的合成将苯乙酮(20mmol)、氢化钠(2.4eq)加入圆底烧瓶中，向其中依次加入磁子、50mL四氢呋喃，置于磁力搅拌器上搅拌，将碳酸二甲酯(40mmol)与20mL四氢呋喃混合后加入恒压滴液漏斗中，缓慢滴加于圆底烧瓶内，待加料完成，将圆底烧瓶置于80°C油浴锅中回流加热12h，直至苯乙酮完全消耗。反应用蒸馏水淬灭，反应体系用乙酸乙酯萃取。合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，浓缩有机相后无需纯化直接进行下一步。在粗制β-酮酸甲酯中加入2N氢氧化钠溶液，剧烈搅拌12h，0°C下加入6N盐酸使体系酸化。析出的白色固体用二氯甲烷溶解，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，在己烷/二氯甲烷体系中重结晶得到相应的β-酮酸。（图2.1）2.2.2串联反应的尝试和优化图2.2β-羟基酮的合成称取一定比例Lewisacid于具塞试管中，向其中加入氧化苯乙烯与β-酮酸，然后加入2mL的二氯甲烷，添加搅拌子，于25°C的水浴锅中反应8h。反应结束后将产物利用柱层析纯化，得到产物，称取重量，计算产率。（图2.2）选取不同的Lewisacid重复以上步骤，选出最适Lewisacid种类及其比例。2.2.3产物的分离与纯化将得到的产物加入少量二氯甲烷溶解，先使用V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1作为洗脱剂进行柱层析，除去少量分解后的苯乙酮，然后继续向其中加入V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1的洗脱剂分离产物纯化旋蒸，得到产物，产率为85%。2.2.4产物的放大量反应尝试我们尝试将氧化苯乙烯的的用量扩大，其他试剂随着反应的比例相应扩大，反应后将所得的产物分离与纯化，得到产物，根据产率初步调整实验条件，与毫克级反应相对比，得出最终产率为25%。2.3产物结构的表征3-hydroxy-1,4-diphenylbutan-1-one,实验合成的目标产物为淡黄色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.04-7.84(m,2H),7.66-7.41(m,3H),7.40-7.20(m,5H),4.51(s,1H)3.39-3.08(d,1H),3.07-2.84(t,2H),2.32-1.30(m,2H).13CNMR(300MHz,CDCl3)δ200.5,138.1,136.8,133.5,129.5,128.7,128.6,128.1,126.6,69.0,44.2,43.0.目标产物在CDCl3中的核磁共振氢谱图如图2.1所示。谱图显示了目标产物结构中的16个氢的信号，其中化学位移在8.04到7.84之间的信号为与羰基相连的苯环上邻位的2个氢，化学位移在7.66到7.41之间的信号为与羰基相连的苯环上间位、对位上的3个氢，化学位移在7.40到7.20之间的信号为苄基苯环上的5个氢，化学位移4.51的单峰为与羟基相连碳上的1个氢，化学位移为3.39到3.08之间的信号为羟基上的1个氢，化学位移3.07到2.84之间的信号为与羰基碳相连的碳上的2个氢，化学位移为2.32到1.30之间的信号为羟基碳与苯环之间的碳上的2个氢。图2.3目标产物的核磁共振氢谱图2.4目标产物的核磁共振碳谱目标产物在CDCl3中的核磁共振碳谱图如图2.2所示。谱图显示了目标产物结构中的16个碳的信号，其中化学位移200.5为羰基碳，化学位移138.1为苄基上没有相连氢的碳，化学位移136.8为与羰基碳相连苯环上没有氢的碳，化学位移133.5为与羰基相连苯环上对位的碳，化学位移129.7为苄基苯环上邻位的2个碳，化学位移128.6为苄基苯环上间位的2个碳，化学位移128.6为与羰基相连苯环上邻位的2个碳，化学位移128.1为与羰基相连苯环上间位的2个碳，化学位移126.6为苄基苯环上对位的碳，化学位移69.0为与羟基相连的碳，化学位移44.2为羰基碳与羟基相连碳中间的碳，化学位移43.0为苄基苄位的碳。综上所述，可以认为本实验合成的目标产物结构的分子结构正确。3实验结果与讨论3.1反应条件优化3.1.1催化剂的选择为了筛选出最适合反应的催化剂，我们使用薄层色谱法进行定性分析和粗略定量。由表3.1可知，首先使用了单种路易斯酸用于催化反应(序号1-6)，反应发现单个催化剂的反应体系较为混杂，底物酮酸均有分解，但产物较少，值得注意的是，当我们采取三氟甲磺酸类的金属催化剂时，产物相较于其他催化剂产物较多。之后我们使用了路易斯酸碱共催化体系发现出现较为纯净的产物点的催化体系仍然只有少数(序号7-9)，一部分完全无产物生成(序号10-11)，但是好的一方面是反应体系相比于单个路易斯酸催化体系能以更高的收率得到产物。最后，我们使用一系列含氮杂环配体（图3.1）与路易斯酸进行配位后进行催化反应(序号12-27)。结果发现，当使用配体L1-L4时几乎无目标产物生成(序号12-15)；而当使用配体L5-L7时，反应体系更加复杂但目标产物产率有所提高(序号16-18)。令人惊喜的是，当使用噁唑啉类配体L8-L10时(序号19-27)，反应体系明显得到改善，以目标产物为主产物。综上，我们确定以三氟甲磺酸锌为最优路易斯酸，L10为最佳配体作为催化剂进行后续条件的筛选。图3.1反应筛选的配体表3.1反应中催化剂的优化序号催化剂添加剂硅胶板上荧光点数目产率1Co(acac)2无415%2Ni(acac)2无315%3FeCl3无410%4Sc(OTf)3无320%56789101112131415161718192021222324252627Cu(OTf)2Yb(OTf)2TsOHYb(OTf)3Yb(OTf)3Yb(OTf)3Yb(OTf)3;Yb(OTf)3;L1Yb(OTf)3;L2Yb(OTf)3;L3Yb(OTf)3;L4Yb(OTf)3;L5Yb(OTf)3;L6Yb(OTf)3;L7Yb(OTf)3;L8Zn(OTf)2;L8Ni(acac)2;L8Cu(OTf)2;L8Sc(OTf)3;L8Co(acac)2;L8CuI;L8Zn(OTf)2;L9Zn(OTf)2;L10无无三乙胺三乙胺十二水磷酸二氢钠无水碳酸钾无水碳酸钠无无无无无无无无无无无无无无无无3333325221634443335424415%20%30%35%20%0%0%0%0%0%5%40%20%30%45%60%40%50%40%0%0%50%70%底物用量为酮酸0.15mmol,氧化苯乙烯为0.10mmol，催化剂用量为10%mmol，比例为1:1。3.1.2反应中比例的选择根据筛选出的最佳催化剂种类，对底物最优比例和催化剂最优比例进行筛选。首先对催化剂比例进行筛选，我们分别以金属催化剂为基准和以配体为基准进行反应，由表3.2可知，催化剂的比例对目标产物产率的影响不太大，但金属催化剂的用量略大于配体时，反应效果更好。表3.2反应中催化剂比例的影响序号催化剂比例Zn(OTf)2:L10硅胶板上荧光点数目产率11:1470%21:1.2475%31:1.5475%41:2465%51.2:1480%61.5:1475%72:1465%底物用量为酮酸0.15mmol,氧化苯乙烯为0.10mmol，催化剂用量为10%mmol。对底物比例进行筛选，分别以酮酸为基准和用氧化苯乙烯为基准进行反应，由表3.3可知，当酮酸的用量略大于氧化苯乙烯时，反应效果更好，酮酸转化量远大于分解量。综合来看，选择催化剂Zn(OTf)2:L10=1.2:1，底物β-酮酸:氧化苯乙烯=1.2:1为最优。表3.3反应中底物比例的影响序号底物比例β-酮酸：氧化苯乙烯硅胶板上荧光点数目产率11:1375%21:1.2375%31:1.5370%41:2370%51.2:1385%61.5:1380%72:1375%底物用量为0.1mmol为基准，催化剂用量为10%mmol，，比例为1.2:1。3.1.3反应中溶剂的选择在筛选催化剂比例时，我们发现溶剂的种类对目标产物的纯净程度有很大的影响，于是对反应时的溶剂进行筛选，由表3.4可知，在目标产物的纯净程度来看，甲苯和四氢呋喃效果最好，而在目标产物的产率来看，四氢呋喃更好，综合来看，四氢呋喃作为溶剂时，反应效果最优。表3.4反应中溶剂种类的影响序号溶剂种类硅胶板上荧光点数目产率1四氢呋喃385%2甲苯370%3二氯甲烷480%4乙腈30%5乙醚40%底物用量为酮酸0.12mmol,氧化苯乙烯为0.10mmol，催化剂用量为10%mmol，比例为1.2:1。3.1.4反应中其他因素的选择在筛选反应的催化剂种类、催化剂比例、底物比例，溶剂种类之后，我们将筛选催化剂的用量、底物浓度、反应时间、反应温度以及进料方式对反应的影响。(1)催化剂用量的影响将反应体系中分别加入15%mmol、10%mmol、5%mmol、2%mmol的催化剂，其他条件不变的情况下反应。根据表3.5可知，10%mmol的催化剂用量为最佳，大于10%mmol的用量对反应无明显影响。表3.5反应中催化剂用量的影响序号催化剂用量（%mmol）硅胶板上荧光点数目产率115480%210480%35470%42450%底物用量为酮酸0.15mmol,氧化苯乙烯为0.10mmol，催化剂比例为1.2:1。(2)底物浓度的影响将反应体系中分别加入2mL、1mL、0.5mL、0.1mL的溶剂，将其配置成以氧化苯乙烯为基准的溶液，浓度分别为0.05mol/L、0.10mol/L、0.20mol/L、1.00mol/L，其他条件不变的情况下反应。根据表3.6可知，浓度为0.05mol/L时，反应效果更好。浓度越大副反应越多。表3.6反应中底物浓度的影响序号底物浓度(mol/L)硅胶板上荧光点数目产率10.05385%20.10375%30.20370%41.00560%底物用量为酮酸0.12mmol,氧化苯乙烯为0.10mmol，催化剂用量为10%mmol，比例为1.2:1。(3)反应时间、反应温度以及进料方式对反应的影响选取三根具塞试管编号为1、2、3，向前2根具塞试管中加入0.12mmol的酮酸和0.10mmol的氧化苯乙烯溶于2mL四氢呋喃中，向其中加入用量为10%mmol、比例为1.2:1的Zn(OTf)2和L10。1号试管控制温度为25°C，2号试管控制温度为35°C，3号试管先将催化剂加入溶剂中搅拌10分钟后，在25°C时再加入底物反应。反应24h，三根试管分别于6h，12h，24h时进行薄层色谱法检测。由表3.7可知，最佳反应温度为35°C，最佳反应时间为12h，而进料方式对目标产物的产率无明显影响。表3.7反应时间、反应温度以及进料方式对反应的影响序号反应温度该反应时间的硅胶板上荧光点数目产率6h12h24h125°C33480%235°C32490%3a25°C33480%底物用量为酮酸0.12mmol,氧化苯乙烯为0.10mmol，催化剂用量为10%mmol，比例为1.2:1。a催化剂预活化后再加入反应物。3.1.5反应放大量的初步尝试我们将氧化苯乙烯的量从0.15mmol扩大到0.5mmol，向其中加入5mL四氢呋喃，其他原料随着比例增大，反应12h后我们发现，在相同大小的具塞试管中，扩大量的体系反应不完全，仍有部分酮酸未反应，我们通过薄层色谱法检验发现（图3.1），荧光点数目相比于0.15mmol反应体系多了2个点，产物经过纯化、分离、称重，产率小于30%，目标产物收率并不理想，并且随着反应量的扩大，β-酮酸分解的量也随之增加，在其他条件相同的情况下，0.5mmol反应体系需要24h才能反应完全，且反应收率较低。图3.1反应扩大量薄层色谱图对比3.2反应机理的探究如图3.2，反应首先发生氧化苯乙烯1在路易斯酸催化下开环。由于苄基正离子的稳定性，导致1号位的碳氧键发生断裂，通过TS-1发生负氢迁移形成苯乙醛2。接下来，酮酸失去质子后形成羧酸根负离子Int-1，电子迁移后发生脱羧反应形成Int-2。形成的碳负离子去进攻Meinwald重排产生的苯乙醛的羰基，形成的反应中间体Int-3。接着结合体系中游离的质子形成最终产物4。图3.2反应机理4结论与展望4.1结论本课题通过串联环氧与酮酸的反应，通过更高的收率和更加简便的方法制的β-羟基酮，证明了环氧参与的串联Meinwald重排/Aldol反应在合成复杂分子方面的可行性与实用性。我们通过国内外的研究反应现状，通过较为简易的方法得到了少量且混杂的产物，通过薄层色谱法进行初步的分离，接着使用核磁共振谱图(NRM)确定了目标产物的Rf值，目标产物的Rf值为0.25，接着根据初步的方法不断优化条件，我们共筛选催化剂27组，其中最优催化剂种类为三氟甲磺酸锌和2,2-双(2-噁唑啉)，其比例为1.2:1，催化剂用量为10%mmol，筛选溶剂5种，其中反应效果最适合的是四氢呋喃，筛选底物最优比例为氧化苯乙烯：β-酮酸=1:1.2，底物最优浓度为0.05mol/L，筛选最优反应时间为12h，以及最优反应温度为35°C，将目标产物以较高收率获得。优化过程中，我们发现，使用不同的催化剂能够使得反应的选择性更好控制，减少了副反应的发生，减少了反应的步骤，提高反应效率，最后能以较高的收率(85.99%)得到我们所需的目标产物。此外，由于“一锅法”的便利，为合成β-羟基酮提供了更高效的途径，为构建具有生物活性高分子骨架提供一种新的思路，拓宽了其合成反应。因此，本课题设计合成的通过环氧化合物的Meinwald重排与β-酮酸进行Aldol反应得到β-羟基酮在有机合成及生物领域中具有良好的发展潜力。4.2展望本课题仅仅初步研究环氧化合物的Meinwald重排/Aldol反应，关于反应中环氧化合物的也只是用到了氧化苯乙烯这一种，且β-酮酸也只有标准酮酸，未来我们将会扩大底物种类，采取多取代的三元氧杂环、四元氧杂环、取代β-酮酸进行反应，探究取代基对于反应的区域选择性以及立体选择性的影响，以及取代基的不同会不会使得反应最优催化剂以及溶剂的种类发生变化，使得这一串联反应的适用性更宽。在进行对反应放大量的尝试中我们发现，当底物的物质的量扩大之后，底物的分解程度增大，目标产物的收率大大降低（25.33%），并且发生了新的副反应，使得反应后的产物更混杂。不仅如此，扩大量后的体系，12h内并不能完全反应，需将反应时间增加至24h才能反应完，且目标产物收率不理想，或者若要在12h内反应完全，需将反应温度增加至45°C才能将反应完全，副反应也会随着温度的升高而增多，此实验结论说明反应扩大量后，之前实验所筛选的最适反应条件在一定程度上发生变化，后续我们将重新优化反应条件，探究其反应过程与毫克级反应是否一致，使得其可以放大到克级。在关于反应条件的筛选中，对于溶剂种类的筛选数量还不足，反应温度以及反应时间还不够精准，催化剂用量和扩大量体系反应之间的关系还未探究清楚，未来，我们将会继续完善本课题研究后续，使得该反应可以运用于更多的合成中，应用于更多生物活性大分子骨架的构建上。参考文献[1]R.R.Shaikh,R.A.Khanb,A.Alsalme[J].J.Ind.Eng.Chem.2018,64,446–452.[2]N.Jeedimalla,C.Jacquet,D.Bahneva,J.-J.Y.Tendoung,S.P.Roche[J].J.Org.Chem.2018,83,12357–12373.[3]W.Zhu,J.Ren,Z.Wang[J].Eur.J.Org.Chem.2014,2014,3561–3564.[4]S.Wang,C.Zhao,T.Liu,L.Yu,F.Yang,J.Tang[J].Tetrahedron2016,72,7025–7031.[5]B.M.Trost,J.S.Tracy[J].Chem.Eur.J.2015,21,15108–15112.[6]J.Xu,Y.Song,J.Yang,B.Yang,Z.Su,L.Lin,X.Feng[J].Angew.Chem.Int.Ed.2023,62,164-176.[7]罗万荣,仇文卫,杨帆,等.Meinwald-Friedländer反应合成3-芳基取代喹啉[J].合成化学.2012,20,13-18.[8]ProcopioA,DalpozzoR,DeNinoA,etal.Erbiurm(III)triflate:Avaluablecatalystfortherearrangementofepoxidestoaldehydesandketones[J].Synlett2004,14:2633-2635.[9]MathewP,MathewD,AsokanCV.Efficientsynthesisofdeoxybenzoinsfromchalcones[J].Syn.Com