《中国阿尔茨海默病诊疗指南(2020年版)》

《中国阿尔茨海默病诊疗指南(2020年版)》阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型，占老年期痴呆的50%~70%。截至2019年，我国AD患者已超过1000万，是全球AD患者数量最多的国家，且随着人口老龄化程度加剧，每年新发患者约100万。流行病学数据显示，AD患病率随年龄增长显著升高：65岁及以上老年人群中患病率为3%~7%，年龄每增加5岁，患病率升高1倍；85岁及以上人群患病率可达20%~30%，给家庭和社会带来沉重的照料负担与经济负担。一、病因与发病机制AD的病因与发病机制尚未完全阐明，目前已明确遗传与环境因素共同参与疾病发生发展。（一）危险因素1.不可干预危险因素年龄是AD最强的危险因素，AD患病率随年龄增长呈指数级升高；女性AD患病率略高于男性，部分与女性平均寿命更长有关。遗传因素中，早发型家族性AD（发病年龄<65岁）占所有AD的不足5%，呈常染色体显性遗传，致病突变主要位于淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素1（PSEN1）基因、早老素2（PSEN2）基因；迟发性散发性AD（发病年龄≥65岁）最主要的遗传危险因素是载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因，携带1个ε4等位基因AD患病风险升高3~4倍，携带2个ε4等位基因患病风险升高10~15倍，且发病年龄可提前10~15年。2.可干预危险因素基于国内外大样本队列研究，我国人群可干预的AD危险因素共10项，包括低教育程度、中年高血压（收缩压≥140mmHg）、中年肥胖（BMI≥28kg/m²）、2型糖尿病、吸烟、过量饮酒（每日酒精摄入≥25g）、听力损失、抑郁状态、缺乏体力活动、社交隔离。研究显示，约35%的AD发病可归因于上述可控危险因素的叠加作用，针对危险因素的群体干预可有效降低AD的整体发病风险。（二）发病机制目前主流发病假说包括：①β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说：Aβ生成与清除失衡导致Aβ异常聚集，形成可溶性寡聚体与不可溶淀粉样斑块，触发下游级联病理反应，包括tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、突触损伤、神经元凋亡，最终导致脑功能不可逆损害；②tau蛋白假说：tau蛋白过度磷酸化后从微管解离，相互聚集形成神经原纤维缠结，破坏神经元轴突运输，导致神经元变性死亡；此外，慢性神经炎症、突触功能障碍、脑胰岛素抵抗、脑小血管损伤等也参与AD的发病过程，多机制共同作用推动疾病进展。二、临床表现与分期AD遵循渐进性的病程进展，目前通用分期分为3个阶段：（一）临床前AD为AD的最早病理阶段，无明显主观或客观认知损害，日常生活能力完全正常，仅可通过生物标志物检测到脑内Aβ沉积、tau磷酸化等病理改变，此阶段可持续数年至数十年，是未来早期疾病干预的最佳窗口。（二）AD源性轻度认知障碍（MCI）此阶段患者已出现可检测到的认知损害，多表现为近事记忆力下降、注意力不集中、执行功能减退，患者常主动主诉认知下降，客观神经心理学检查可发现1个或多个认知域的轻度损害，但日常生活能力基本保留，尚未达到痴呆诊断标准。AD源性MCI是AD的前驱阶段，每年约10%~15%的患者进展为AD痴呆，远高于非AD源性MCI的进展率。（三）AD痴呆阶段认知损害已经影响患者的日常生活或社会功能，根据严重程度可进一步分为轻、中、重三度：1.轻度AD痴呆：核心表现为近事遗忘，逐渐累及远事记忆，可伴随找词困难、计算力下降、时间定向障碍，患者对自身认知问题保留部分自知力，常出现焦虑、抑郁等情绪改变，基本日常生活能力可完全自理，仅复杂工具性日常活动（如理财、做饭、独立外出）受到影响。2.中度AD痴呆：认知损害进行性加重，记忆力严重减退，常忘记姓名、家人身份，出现地点定向障碍，出门后无法找到回家的路，语言理解与表达能力明显受损，无法独立完成穿衣、洗漱等日常活动；此阶段90%以上患者会出现明显的神经精神症状（BPSD），包括幻觉、妄想、激越攻击、睡眠紊乱、人格改变，部分患者出现行走不稳等锥体外系症状，日常生活完全需要他人协助。3.重度AD痴呆：患者完全丧失认知功能，多缄默不语，卧床不起，大小便失禁，完全依赖照料者照料，常因肺部感染、压疮、多器官衰竭等并发症死亡。需特别说明，神经精神症状是AD病程中最常见的伴随症状，90%以上的患者在病程中会出现至少一种BPSD，部分患者BPSD可出现在认知症状之前，是影响患者生存质量、导致患者住院、加重照料者负担的核心原因。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程AD的诊断遵循规范的阶梯流程：1.病史采集：必须从知情人（家属或长期照料者）获取完整病史，明确起病形式、进展速度、症状演变，询问既往疾病史、用药史、家族史，重点排除急性起病、卒中后起病、外伤后起病等非AD性痴呆。2.体格检查：完成全身体格检查与系统神经系统查体，明确有无局灶神经体征、锥体外系体征、步态异常等，辅助鉴别诊断。3.神经心理学评估：是AD诊断与病情评估的核心，分为四类：①总体认知筛查：常用简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA），MoCA对轻度认知损害的筛查灵敏度高于MMSE；②分项认知功能评估：记忆力采用Rey听觉言语学习测验，执行功能采用画钟试验、Stroop色词测验，语言功能采用波士顿命名测验、词语流畅性测验，视空间功能采用线段定向测验；③日常生活能力评估：工具性日常生活活动量表（IADL）评价复杂日常能力，日常生活活动量表（ADL）评价基本日常能力；④神经精神症状评估：神经精神问卷（NPI）、康奈尔痴呆抑郁量表（CSDD）评估BPSD的严重程度。4.辅助检查：①实验室检查：常规检查包括血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、维生素B12、叶酸、梅毒血清学试验、HIV筛查，用于排除继发性认知损害；怀疑家族性AD的患者可进行APOE基因检测、致病基因突变检测；②影像学检查：结构磁共振成像（MRI）是AD首选影像学检查，典型表现为双侧内侧颞叶（尤其是海马）对称性萎缩，可采用Scheltens视觉评分评估萎缩程度辅助诊断；氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）可显示双侧顶颞叶葡萄糖代谢减低，淀粉样PET可显示脑内Aβ沉积，是早期诊断与鉴别诊断的重要手段；③脑脊液检查：典型AD表现为脑脊液Aβ42水平降低，总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）水平升高，对AD的诊断灵敏度和特异度可达85%以上，是重要的确诊生物标志物；④外周血标志物：外周血Aβ42/Aβ40比值、磷酸化tau181等可作为AD的无创筛查标志物，列为潜在诊断参考指标。（二）诊断标准1.临床前AD：①无主观或客观认知损害，不满足MCI或痴呆诊断；②生物标志物（脑脊液Aβ42降低、或AβPET阳性、脑脊液tau升高）提示AD病理改变。2.AD源性轻度认知障碍：①符合MCI诊断标准：存在认知损害，客观检查证实认知功能轻度下降，日常生活能力保留；②临床或生物标志物提示AD病因，排除其他导致认知下降的病因。3.AD痴呆：①隐袭起病，症状在数月至数年内逐渐进展；②存在至少两个认知领域的损害（记忆、语言、执行功能、视空间功能、抽象思维、计算力等）；③认知损害已经影响日常生活或社会功能；④排除其他导致痴呆的病因；符合核心临床标准即可诊断为很可能AD，结合生物标志物阳性可诊断为确诊AD。（三）鉴别诊断1.血管性痴呆：多急性或亚急性起病，阶梯样进展，多有明确卒中病史，存在局灶神经体征，影像学可见多发脑梗死或关键部位梗死，合并广泛脑白质疏松，Hachinski缺血评分≥7分支持诊断。2.路易体痴呆：核心表现为波动性认知障碍、反复发作的视幻觉、自发性帕金森综合征，认知损害以注意力、视空间功能下降更突出，对神经安定类药物敏感，易出现严重不良反应。3.额颞叶痴呆：多早年起病（<65岁），早期以人格改变、行为异常、语言障碍为核心表现，记忆力下降出现较晚，结构MRI显示额颞叶局限性萎缩。4.抑郁性假性痴呆：患者有明确抑郁病史，主动主诉记忆力下降，但神经心理学检查认知损害不突出，抑郁症状改善后认知功能可完全恢复。5.正常颅压脑积水：表现为痴呆、步态障碍、尿失禁三联征，影像学可见脑室扩大，腰穿压力正常，分流治疗可显著改善症状。四、治疗AD治疗遵循早发现、早诊断、早干预、全程管理的原则，以延缓疾病进展、改善认知功能、控制精神行为症状、提高生存质量、减轻照料负担为核心目标。（一）药物治疗1.改善认知功能药物①胆碱酯酶抑制剂（ChEI）：通过抑制乙酰胆碱水解提高脑内乙酰胆碱水平，改善认知功能，是轻中度AD的一线用药。多奈哌齐：初始剂量5mg，每日1次睡前口服，治疗4~6周后可增加至10mg，每日1次，最大推荐剂量10mg/d，不良反应轻微，主要为轻度胃肠道反应，多可耐受；卡巴拉汀：透皮贴剂经皮肤持续给药，血药浓度稳定，胃肠道不良反应少，更适合老年患者，初始剂量4.5mg/d，每周可增加剂量至9mg/d，最大推荐剂量13.3mg/d；加兰他敏：初始剂量4mg，每日2次口服，4周后增加至8mg，每日2次，最大推荐剂量24mg/d，适用于轻中度AD。②美金刚：非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可阻断谷氨酸兴奋性毒性，保护神经元，是中重度AD的一线用药。起始剂量5mg，每日1次口服，每周递增5mg，第4周达到维持剂量20mg，每日1次，不良反应轻微，部分患者可出现轻度头晕、嗜睡。研究证实，多奈哌齐联合美金刚治疗中重度AD的疗效优于单药治疗，可显著改善认知功能与日常生活能力。③甘露特钠：我国原研AD治疗药物，通过调节脑-肠轴、抑制脑内神经炎症发挥作用，用于轻中度AD，推荐剂量为450mg，每日2次空腹服用，可显著改善轻中度AD患者的认知功能，安全性良好。④辅助用药：奥拉西坦、茴拉西坦等脑代谢赋活剂，以及银杏叶提取物等，可作为AD的辅助治疗，一定程度上改善认知症状。2.危险因素控制合并高血压、糖尿病、高脂血症的患者应积极控制危险因素，中年高血压患者推荐将收缩压控制在130~140mmHg，优先选择ACEI或ARB类降压药物；糖尿病患者应将糖化血红蛋白控制在7%~8%；高胆固醇血症患者推荐服用他汀类药物，良好的危险因素控制可延缓AD进展。3.精神行为症状治疗治疗原则为非药物干预作为轻度BPSD的初始治疗，症状严重影响患者或照料者安全时才考虑药物治疗。非药物干预无效时选用低剂量、短疗程药物：针对幻觉、妄想、激越攻击等症状，优先选择小剂量非典型抗精神病药物，利培酮0.25~0.5mg/d，最大不超过2mg/d；奥氮平1.25~2.5mg/d，最大不超过10mg/d；喹硫平12.5~25mg/d，最大不超过200mg/d。因非典型抗精神病药物会增加老年痴呆患者心脑血管事件风险与全因死亡率，应避免长期使用，症状控制后逐步减量停用。针对合并抑郁焦虑的患者，优先选择不良反应小的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如西酞普兰10~20mg/d、舍曲林50~100mg/d，避免使用三环类抗抑郁药。针对严重睡眠障碍，优先选择非苯二氮䓬类催眠药，如唑吡坦5~10mg睡前服用、右佐匹克隆1~3mg睡前服用，避免使用长效苯二氮䓬类药物，减少跌倒、认知损害等不良反应。（二）非药物治疗认知干预：认知训练、认知刺激、认知康复可改善轻度AD患者的认知功能，延缓认知下降；运动干预：推荐AD高危人群及轻中度AD患者每周完成至少150分钟中等强度有氧运动，如快走、太极拳、慢跑等，规律运动可改善脑灌注，延缓认知衰退，还可改善平衡功能，降低跌倒风险；饮食干预：推荐地中海饮食模式，增加新鲜蔬果、全谷物、鱼类、坚果、不饱和脂肪酸的摄入，减少红肉、加工食品、高糖高脂食物的摄入，研究显示坚持地中海饮食可降低AD发病风险约30%；社会心理干预：鼓励患者保持社交活动，参与智力活动（读书、下棋、手工等），维持认知功能；照料者支持：为照料者提供疾病知识培训、心理支持、应对技巧指导，可减轻照料者负担，提高患者照料质量。五、疾病管理与预防AD为慢性进行性疾病，需要长期全程分级管理：轻度AD患者每3~6个月随访1次，评估认知功能、日常生活能力、精神行为状态，调整治疗方案，鼓励患者保持自主生活能力，参与社会活动；中度AD患者每1~3个月随访1次，重点监测药物不良反应，评估照料需求，指导照料者护理；重度AD患者重点加强护理，预防压疮、肺部感染、营养不良、深静脉血栓等并发症，提供姑息治疗与临终关怀，提高患者终末期生存质量。安全管理方面，对中重度AD患者应加强安全防护，改造居住环境，去除地面障碍物，安装防滑设施，防止跌倒；患