嗜铬细胞瘤诊疗指南

嗜铬细胞瘤诊疗指南定义与流行病学嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，起源于肾上腺外交感神经链或副交感神经链嗜铬组织的肿瘤称为副神经节瘤，二者合称为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）。PPGL可合成、储存并释放大量儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺），引起血压升高、代谢紊乱等一系列临床表现。PPGL的人群患病率为0.05%~0.1%，在高血压人群中患病率为0.1%~0.6%，儿童高血压人群中患病率约1.7%，临床检出的肾上腺偶发瘤中PPGL占比约4%。PPGL可发生于任何年龄，发病高峰为30~50岁，男女发病率无显著差异。近年来随着影像学和基因检测技术普及，无症状PPGL的检出率显著提升，约40%的PPGL为体检偶然发现。目前研究证实，30%~40%的PPGL为遗传性，由胚系致病基因突变导致，远高于传统认知的10%比例。传统的PPGL“10%定律”（10%肾上腺外、10%恶性、10%多发、10%家族性、10%儿童发病）已逐步更新，目前我国临床数据显示：约15%~20%为肾上腺外副神经节瘤，10%~15%为转移性PPGL，约10%为儿童起病。临床表现PPGL的临床表现差异极大，主要由循环中过量儿茶酚胺的作用决定：（一）典型表现约90%的有症状PPGL以高血压为主要表现，其中50%表现为持续性高血压，40%表现为阵发性高血压，10%左右血压维持在正常范围。阵发性高血压发作时收缩压可骤升至200mmHg以上，同时伴随头痛、心悸、多汗三联征，该三联征同时出现对PPGL的诊断特异性超过90%。部分患者发作可伴随面色苍白、恶心、胸痛、腹痛、视力模糊等症状，发作间期可完全正常，发作频率从每日数次到每年数次不等，可因体位改变、情绪激动、腹部受压、手术麻醉等诱发。（二）不典型表现1.无症状性PPGL：多为体检发现肾上腺偶发瘤，肿瘤体积小，儿茶酚胺升高不明显，无明显临床症状；2.难治性高血压：部分患者表现为持续药物难以控制的高血压，合并血压大幅度波动；3.体位性低血压：由于长期血管收缩导致血容量不足，同时儿茶酚胺损伤交感神经反射通路，约40%患者可出现体位性低血压；4.高血压危象：表现为血压骤升、剧烈头痛、意识改变、急性心衰、脑水肿，可危及生命。（三）特殊系统表现1.心血管系统：过量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病，表现为左心室肥厚、扩张型心肌病、心律失常，部分患者以急性心梗、心衰为首发表现；2.代谢紊乱：儿茶酚胺促进肝糖原分解、升高胰高血糖素，约30%~40%患者出现空腹血糖升高、糖耐量异常；基础代谢率升高可导致发热、体重下降；儿茶酚胺促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，可引起低钾血症；肿瘤分泌促红细胞生成素可导致红细胞增多症；3.消化系统：儿茶酚胺抑制胃肠道蠕动，可引起便秘、腹胀、肠梗阻，甚至胃肠道出血。筛查指征符合以下任一情况者均需进行PPGL筛查：1.具有PPGL典型临床表现：阵发性高血压、头痛心悸多汗三联征、血压波动幅度大、难治性高血压；2.既往或家族中有PPGL病史，或存在PPGL相关遗传综合征（如多发性内分泌腺瘤病2型、VHL综合征、1型神经纤维瘤病、家族性副神经节瘤综合征），或一级亲属携带PPGL致病基因突变；3.影像学检查发现肾上腺肿块或肾上腺外占位（无论是否合并高血压）；4.儿童、青少年起病的高血压（发病年龄<20岁）；5.麻醉、手术或分娩过程中出现不明原因的血压骤升；6.不明原因的心衰、心肌病、糖尿病合并高血压者。诊断（一）生化诊断生化检测是PPGL诊断的核心，推荐优先检测血浆游离甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN），二者是儿茶酚胺的代谢产物，稳定性好，可反映肿瘤持续的儿茶酚胺合成水平，诊断灵敏度为96%~99%，特异性为98%~99%，对于直径<3cm的小肿瘤也具有较高的检出率。对于无法进行血浆检测的患者，可选择24小时尿分馏MN+NMN检测，诊断灵敏度为90%~96%，特异性为98%左右。检测注意事项：①检测前需停用干扰检测结果的药物，包括三环类抗抑郁药、对乙酰氨基酚、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，若无法停药需采用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）检测，该方法干扰较小，结果更可靠；②检测需在空腹静息状态下抽血，活动后可导致结果假阳性；③若检测结果超过正常参考值上限3倍，可基本确诊；若结果升高在1~3倍之间，需进一步行可乐定抑制试验鉴别：口服可乐定0.3mg，用药后3小时检测血浆NMN，若NMN无法抑制到正常范围则支持PPGL诊断，该试验对临界病变的诊断灵敏度为92%，特异性为93%。（二）定位诊断生化确诊PPGL后需进行定位诊断，明确肿瘤位置、数量、是否存在转移：1.解剖学成像：首选腹部增强CT，对肾上腺PPGL的诊断灵敏度为90%~100%，空间分辨率高，检查费用低。对于怀疑肾上腺外副神经节瘤的患者，需完成胸腹盆增强CT，覆盖从头颅到盆腔的所有交感神经链区域。MRI无电离辐射，适合儿童、孕妇、肾功能不全患者，对头颈部副神经节瘤、软组织转移灶的分辨率优于CT，诊断灵敏度约95%。2.功能成像：对于怀疑多发肿瘤、转移性PPGL、遗传性PPGL的患者，需进一步行功能成像明确全身病灶：①68Ga-DOTATATEPET/CT：对PPGL的总体灵敏度约95%，对头颈部副神经节瘤、小转移灶的检出率明显优于传统显像，是目前首选的功能检查方法；②18F-FDGPET/CT：对SDHB突变相关PPGL、转移性恶性PPGL的灵敏度约90%，可评估肿瘤代谢活性，适合高危转移风险患者；③123I-MIBG显像：诊断特异性约95%，灵敏度约80%，主要用于预测患者是否适合131I-MIBG放射性核素治疗。PPGL最常见的转移部位为腹部淋巴结、肝脏、骨、肺，定位诊断需重点排查上述部位。（三）遗传诊断与咨询目前指南推荐所有PPGL患者均需进行胚系致病基因检测，约30%~40%的患者可检测到致病基因突变，最常见的致病基因包括RET（多发性内分泌腺瘤病2型）、VHL（VHL综合征）、NF1（1型神经纤维瘤病）、SDHB、SDHC、SDHD（家族性副神经节瘤综合征）、MAX、TMEM127等共近20种。其中SDHB突变携带者的PPGL恶性转移风险为30%~70%，显著高于其他基因型，是危险分层的核心指标；SDHD突变多导致头颈部多发副神经节瘤。基因检测的临床意义包括：指导危险分层、制定治疗方案、评估预后、对家族成员进行携带者筛查，对携带突变的无症状家族成员进行定期筛查，可早期发现PPGL，改善预后。病理分类与危险分层2022版WHO内分泌肿瘤分类指出，所有PPGL均具有潜在转移能力，不再单纯分为良性和恶性，仅将存在远处转移的PPGL定义为转移性PPGL，临床需结合临床、病理、基因结果进行危险分层，指导治疗和随访：1.低危：肿瘤直径<5cm，无坏死或脉管侵犯，Ki-67增殖指数<3%，SDHB无突变，转移风险<5%；2.中危：肿瘤直径5~10cm，存在局灶坏死，Ki-67增殖指数3%~10%，无SDHB突变，转移风险5%~50%；3.高危：肿瘤直径>10cm，存在广泛坏死、脉管侵犯，Ki-67增殖指数>10%，SDHB突变阳性，或已经发现远处转移，转移风险>50%。目前常用的量化评分系统包括PASS评分（≥4分提示高转移风险）、GAPP评分（≥6分提示高风险），可辅助临床分层。治疗PPGL的首选治疗为手术完整切除肿瘤，术前规范准备是降低手术风险的关键。（一）术前准备术前准备需达到的目标：血压控制<130/80mmHg，坐位心率<80次/分，立位心率<100次/分，无阵发性高血压发作，血细胞比容<45%，提示血容量恢复充足。术前准备时间一般为10~14天，具体方案为：1.α受体阻滞剂：为术前准备的核心用药，需优先使用，禁止先用β受体阻滞剂（阻断β2受体扩血管作用后可诱发严重高血压危象）。①非选择性α受体阻滞剂：酚苄明为传统首选，起始剂量10mg/d，分2次口服，每2~3天增加10~20mg，最终剂量通常为30~60mg/d，根据血压调整剂量；缺点是易出现体位性低血压、鼻塞等不良反应；②选择性α1受体阻滞剂：坦索罗辛、多沙唑嗪，不良反应更少，体位性低血压发生率低，起始剂量0.5~1mg/d，逐渐加量至2~4mg/d，目前临床应用越来越广泛。2.β受体阻滞剂：使用α受体阻滞剂后若心率仍>90次/分，可加用β受体阻滞剂控制心率，常用美托洛尔、比索洛尔，从小剂量开始。3.其他降压药物：钙通道阻滞剂（如硝苯地平控释片）可用于血压控制不佳的患者，不影响血容量恢复；甲酪氨酸可抑制儿茶酚胺合成，用于肿瘤体积大、儿茶酚胺水平极高的患者术前准备。4.扩容准备：术前3~7天开始口服或静脉补充晶体液，恢复有效循环血容量，降低术中低血压风险。（二）手术治疗1.手术方式选择：对于肾上腺PPGL直径<6cm、未侵犯周围组织的，首选腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术，创伤小、恢复快、术后疼痛轻；对于肿瘤直径>6cm、怀疑恶性、侵犯周围组织的，选择开放手术或机器人辅助腹腔镜手术。对于双侧肾上腺PPGL，需尽可能保留正常肾上腺组织，减少术后永久性肾上腺皮质功能不全的发生风险。2.副神经节瘤治疗：肾上腺外副神经节瘤需完整切除肿瘤，由于肿瘤血供丰富，术前需做好止血和输血准备，头颈部副神经节瘤需注意保护颅神经和大血管。3.围手术期管理：术中需常规监测有创动脉血压、中心静脉压，由经验丰富的麻醉团队管理，肿瘤分离过程中若出现血压骤升及时用酚妥拉明控制血压，肿瘤切除后及时补液、必要时用血管活性药物纠正低血压。（三）嗜铬细胞瘤危象处理嗜铬细胞瘤危象为急症，死亡率高，需按以下流程处理：①立即收入重症监护病房，持续监测生命体征，建立双静脉通路；②静脉降压首选酚妥拉明，先予1~5mg静脉推注，随后以0.5~1mg/h持续静脉泵入，根据血压调整泵速，将收缩压逐步降至140/90mmHg左右，避免降压过快导致低血压；③心率过快者加用艾司洛尔持续泵入控制心率；④快速补充晶体和胶体液，纠正低血容量，纠正低钾血症等电解质紊乱；⑤对症处理急性心衰、脑水肿、心律失常等并发症；⑥危象控制后，尽快完善检查明确诊断，限期进行手术切除肿瘤。（四）转移性PPGL的系统治疗对于无法手术切除的转移性PPGL，根据患者情况选择综合治疗：1.减瘤手术：对于转移灶数量≤3个、病灶局限的患者，可行减瘤手术切除原发灶和转移灶，可有效控制儿茶酚胺相关症状，延长生存期；2.放射性核素治疗：131I-MIBG治疗适合MIBG显像阳性的转移性PPGL，客观缓解率约30%，5年生存率约60%；对于生长抑素受体高表达的PPGL，177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗（PRRT）的客观缓解率可达40%~50%，中位无进展生存期可达2~3年，已成为一线治疗方案；3.全身化疗：常用CVD方案（环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪），客观缓解率约25%~40%，中位总生存期约2~3年；对于SDHB突变的转移性PPGL，替莫唑胺单药治疗也具有较好的疗效；4.靶向与免疫治疗：舒尼替尼、仑伐替尼等抗血管生成靶向药物对进展期转移性PPGL的疾病控制率约50%~70%；PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗对于SDH缺陷的转移性PPGL也显示出一定的疗效，目前仍在临床研究中。对于无法手术的患者，需长期用α受体阻滞剂联合β受体阻滞剂控制血压和症状，改善生活质量。预后与随访良性局限性PPGL完整切除术后预后较好，5年生存率可达96%以上，10年生存率可达91%以上，术后高血压治愈率约75%，剩余25%患者可残留高血压，需继续药物控制。转移性PPGL预后较差，5年生存率约30%~60%，无法完整切除的转移性患者中位生存期约1~3年。由于PPGL术后存