血清热休克蛋白70、超敏C反应蛋白与子痫前期的相关性：机制与临床意义探究

血清热休克蛋白70、超敏C反应蛋白与子痫前期的相关性：机制与临床意义探究一、引言1.1研究背景子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的一种严重并发症，通常在怀孕20周后出现，以血压升高和蛋白尿为主要临床表现。这一疾病对母婴健康构成了严重威胁，严重时甚至会危及生命。从全球范围来看，子痫前期在妊娠妇女中的发病率约为2%-8%，是导致孕产妇和围产儿发病及死亡的重要原因之一。对子痫前期患者而言，其病情复杂多变，可能引发一系列严重的并发症。例如，孕妇可能出现脑血管病变，如脑水肿、脑出血，这会严重影响神经系统功能，甚至导致昏迷、瘫痪等严重后果；肾功能损害也是常见的并发症之一，可表现为少尿、无尿、肾功能衰竭，对孕妇的身体健康造成极大的打击；肝包膜破裂、肝功能损害也时有发生，严重时可危及生命；此外，血小板减少、凝血功能障碍、胎盘早剥以及视网膜病变等并发症也会给孕妇带来诸多不良影响，如视力下降、失明等。对于胎儿来说，子痫前期所导致的胎盘功能障碍和胎盘早剥，使得胎儿无法获得充足的氧气和营养物质，从而可能出现生长受限，即胎儿发育小于相应孕周，严重影响胎儿的生长发育；宫内慢性缺氧也是常见的问题，这会增加胎儿窘迫的风险，甚至导致胎死宫内，给家庭带来巨大的悲痛。尽管子痫前期对母婴健康的危害如此严重，但其病因至今尚未完全明确。目前，关于子痫前期的发病机制存在多种假说，如子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损、遗传因素和营养缺乏等，但都无法完全解释这一疾病的发生发展过程。病因的不明使得针对该疾病的早期预防和治疗面临诸多挑战。早期诊断子痫前期一直是临床难题，现有的诊断方法存在一定的局限性，往往难以在疾病早期准确识别，导致部分患者错过最佳治疗时机。在治疗方面，目前主要以降压、解痉、预防并发症和适时终止妊娠等措施为主，但这些治疗方法并不能从根本上解决问题，且对于一些病情严重的患者，治疗效果并不理想。近年来，随着医学研究的不断深入，越来越多的研究表明，血清热休克蛋白70（heatshockprotein70，HSP70）和超敏C反应蛋白（high-sensitivityC-reactiveprotein，hs-CRP）可能与子痫前期的发生发展存在一定的关联性。HSP70是一种在细胞应激状态下高度表达的蛋白质，具有保护细胞、维持细胞内环境稳定等重要功能，在子痫前期患者体内，可能由于胎盘缺血缺氧等因素，导致细胞应激反应增强，进而使HSP70的表达发生变化。hs-CRP是一种经典的炎症标志物，在炎症反应过程中其水平会显著升高，子痫前期被认为与炎症免疫过度激活有关，因此hs-CRP的水平变化可能反映了子痫前期患者体内的炎症状态。然而，目前关于HSP70和hs-CRP在子痫前期中的作用机制及两者之间的相互关系，在细胞和动物实验中仍未得到明确的阐释。深入研究血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白与子痫前期的相关性，对于揭示子痫前期的发病机制、寻找新的早期诊断标志物以及开发更有效的治疗方法具有重要意义，有望为改善子痫前期患者母婴预后提供新的思路和方法。1.2研究目的本研究旨在深入探讨血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白与子痫前期之间的相关性。通过对不同程度子痫前期患者及正常孕妇血样中这两种蛋白表达水平的检测与对比分析，明确它们在子痫前期发生、发展过程中的变化规律。同时，借助细胞实验和动物模型，进一步探究HSP70和hs-CRP在子痫前期病理过程中的作用机制，以及二者之间可能存在的相互作用关系。此外，本研究还期望评估HSP70和hs-CRP作为子痫前期早期诊断标志物的可行性和临床应用价值，为临床医生提供更有效的早期诊断工具，以便能够及时发现潜在的子痫前期患者，采取针对性的干预措施。通过深入剖析两种蛋白与子痫前期的关联，本研究旨在为子痫前期的早期预防、精准诊断和有效治疗提供坚实的理论依据，从而降低子痫前期对母婴健康的危害，改善母婴预后。二、子痫前期概述2.1定义与诊断标准子痫前期是妊娠期特有的一种动态性疾病，对母婴健康危害极大。根据国际妇产科联盟（FIGO）及我国《妊娠期高血压疾病诊治指南》，其定义为妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，且伴有下列任一项：尿蛋白≥0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥（+）。若孕妇仅出现血压升高而无蛋白尿，但伴有心、肺、肝、肾等任何一种重要器官受累表现，如血小板减少、肝功能损害、肾功能损害、肺水肿、新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍等，也可诊断为子痫前期。在诊断过程中，需多次测量血压以确保准确性，两次测量间隔至少4小时。对于血压的测量，应规范操作，使用合适的血压计，在安静环境下，让孕妇休息15-30分钟后进行测量。尿蛋白的检测方法多样，24小时尿蛋白定量是较为准确的方法，但操作相对繁琐，需收集孕妇24小时内的所有尿液进行检测；尿蛋白/肌酐比值则可通过随机尿样检测，操作简便，与24小时尿蛋白定量具有较好的相关性；随机尿蛋白检测则是最常用的初筛方法，但其准确性相对较低，可能出现假阳性或假阴性结果。当病情进一步发展，满足以下条件时可诊断为重度子痫前期：收缩压≥160mmHg，或舒张压≥110mmHg（卧床休息，两次测量间隔至少4小时）；血小板减少，即血小板计数低于100×10⁹/L；肝功能损害，表现为血丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高；严重持续性右上腹或上腹疼痛不能用其他疾病解释，这可能提示肝包膜下血肿或肝破裂；肾功能损害，如24小时尿蛋白定量≥2.0g、少尿（24小时尿量少于400ml）或血肌酐水平>106μmol/L；肺水肿，可通过胸部X线或CT检查发现肺部有渗出性病变；视觉障碍，如视物模糊、失明等，可能与高血压导致的眼底病变有关。此外，胎儿生长受限、羊水过少、胎死宫内或胎盘早剥等胎儿相关异常情况，也是重度子痫前期的诊断依据之一。2.2流行病学特征子痫前期的发病率在全球范围内存在一定差异，综合多项研究数据，其在妊娠妇女中的发生率大约在2%-8%之间。不同地区的子痫前期发病率有所不同，发达国家的发病率相对较低，可能在2%-5%左右，而发展中国家由于医疗资源、卫生条件以及孕期保健水平等方面的差异，发病率可能略高，部分地区可达5%-8%。在我国，根据不同地区的统计数据，子痫前期的发病率大致处于4%-7%的范围。子痫前期的发生存在一些高危因素。年龄是一个重要因素，初产妇年龄小于18岁或大于35岁，子痫前期的发病风险显著增加。有子痫前期病史的孕妇再次妊娠时，复发风险明显升高，约为15%-25%。家族遗传因素也起着关键作用，若孕妇的直系亲属中有子痫前期患者，其发病风险会显著上升。孕妇本身患有慢性高血压、慢性肾脏疾病、糖尿病等基础疾病，或者存在肥胖（BMI≥28kg/m²）情况，也会增加子痫前期的发病几率。此外，多胎妊娠时，胎盘面积相对较大，血管重铸等过程更为复杂，子痫前期的发病率也会高于单胎妊娠，大约是单胎妊娠的2-3倍。子痫前期对母婴健康的不良影响极为显著。对于孕妇而言，除了前文提到的可能引发脑血管病变、肾功能损害、肝包膜破裂、肝功能损害、血小板减少、凝血功能障碍、视网膜病变等严重并发症外，还会增加产后出血、心力衰竭等风险，严重威胁孕妇的生命安全。在产后远期，子痫前期患者发生心血管疾病、代谢综合征和糖尿病的风险也会显著增加。对胎儿的影响同样严重，除了生长受限和宫内慢性缺氧导致的胎儿窘迫、胎死宫内等问题外，还会增加早产的风险。由于病情的发展，为了保障母婴安全，很多子痫前期患者不得不提前终止妊娠，导致早产。早产的新生儿各器官发育不成熟，出生后容易出现呼吸窘迫综合征、颅内出血、感染等多种并发症，严重影响新生儿的生存质量和远期健康。据统计，子痫前期导致的早产占所有早产原因的相当比例，给家庭和社会带来沉重的负担。2.3发病机制研究现状目前，关于子痫前期的发病机制尚未完全明确，主要存在以下几种理论。胎盘缺血学说认为，子宫螺旋小动脉重铸不足是导致胎盘缺血的关键因素。在正常妊娠过程中，细胞滋养层细胞会分化为绒毛滋养细胞和绒毛外滋养细胞（EVT），其中EVT包括间质绒毛外滋养细胞（iEVT）和血管内绒毛外滋养层细胞（enEVT）。iEVT负责浸润子宫内膜基质直至子宫肌层的内1/3处，enEVT则进入子宫螺旋动脉管腔并逐渐替代血管壁平滑肌细胞、内皮细胞，使动脉由高阻力低容量血管转变为低阻力高容量血管，从而提高胎盘的血流量，确保母胎之间物质交换正常进行和胎儿发育。然而，子痫前期患者的绒毛外滋养细胞浸润能力受损，造成“胎盘浅着床”和子宫螺旋动脉重铸极其不足，仅蜕膜层血管重铸，子宫螺旋动脉的管腔径仅为正常妊娠的1/2，血管阻力增大，胎盘灌注减少，进而引发子痫前期的一系列症状。但目前造成子宫螺旋小动脉重铸不足的具体机制尚待深入研究。免疫失衡理论指出，子痫前期患者无论是母胎界面局部还是全身均存在炎症免疫反应过度激活现象。现有证据显示，母胎界面局部处于主导地位的天然免疫系统在子痫前期发病中起重要作用，Toll样受体家族、蜕膜自然杀伤细胞（dNK）、巨噬细胞等的数量、表型和功能异常均可影响子宫螺旋小动脉重铸，造成胎盘浅着床。在特异性免疫方面，研究主要集中在T细胞，正常妊娠时母体Th1/Th2免疫状态向Th2漂移，但子痫前期患者蜕膜局部T淋巴细胞向Th1型漂移。然而，对于免疫失衡如何精准调控以及各免疫细胞之间复杂的相互作用机制，仍有待进一步探究。血管内皮损伤也是子痫前期发病机制中的重要环节。血管内皮细胞损伤是子痫前期的基本病理变化之一，它使扩血管物质如一氧化氮（NO）、前列环素I2合成减少，而缩血管物质如内皮素（ET）、血栓素A2等合成增加，从而促进血管痉挛。此外，血管内皮损伤还可激活血小板及凝血因子，加重子痫前期的高凝状态。但是，关于导致血管内皮损伤的起始因素以及损伤后信号传导通路的具体细节，目前还存在许多未知。虽然上述理论从不同角度解释了子痫前期的发病机制，但仍无法完全阐明该疾病复杂的发生发展过程。目前研究多集中在单一因素或某几个因素的初步探讨，缺乏对各因素之间相互作用网络的系统研究。在分子水平和细胞水平上，对于一些关键信号通路和基因调控机制的研究还不够深入，如哪些基因的异常表达直接参与了胎盘缺血、免疫失衡和血管内皮损伤的过程，以及这些基因之间的相互作用关系等。此外，现有研究在动物模型和临床研究之间存在一定的脱节，动物模型往往难以完全模拟人类子痫前期的复杂病理生理过程，导致从动物实验中获得的结果在临床应用中存在一定的局限性。三、血清热休克蛋白70与子痫前期3.1热休克蛋白70简介热休克蛋白70（HSP70）是热休克蛋白家族中最保守且含量最丰富的一类蛋白质，在从原核生物到真核生物的几乎所有生物细胞中均有表达。其分子结构由三个主要部分组成。N端的ATPase核心结构域是HSP70蛋白的催化中心，大约由240个氨基酸构成，具备典型的GTPase结构域，负责ATP的结合与水解过程，为蛋白质的折叠和解折叠提供必要的能量，该结构域中还存在一个独特的“lid”区域，在ATP结合和水解时发挥关键作用。中间的底物结合结构域（SBD）是HSP70与底物蛋白相互作用的主要位点，由约40个氨基酸的“PEVK”序列和约70个氨基酸的底物结合区域组成，其中底物结合区域相对保守，含有多个可与底物蛋白疏水区域相互作用的位点，而“PEVK”序列在不同HSP70成员间具有高度变异性。C端的底物结合辅助结构域在不同HSP70成员间存在较大差异，可能参与调节HSP70的底物结合特异性以及ATPase活性，还可能与其他分子伴侣蛋白或细胞因子相互作用，从而拓展HSP70的功能。HSP70家族可进一步细分为组成型表达的HSC70（heatshockcognate70）和诱导型表达的HSP72（heatshockprotein72）。HSC70在细胞内呈组成型表达，参与细胞内正常蛋白质的折叠、转运和组装等过程，维持细胞的正常生理功能；HSP72则在细胞受到热、氧化应激、缺氧、重金属、紫外线等各种应激刺激时被诱导表达，表达量可迅速升高数倍甚至数十倍。HSP70具有多种重要功能。作为分子伴侣，它在新生多肽的折叠、转运和组装过程中发挥关键作用。在细胞内，HSP70能够与新生肽链短暂结合，帮助新生肽链在形成天然构象前避免形成有害的聚合体，确保蛋白质正确折叠。例如，在蛋白质跨膜转运过程中，HSP70与内质网的Sec61复合物协同作用，助力蛋白质从内质网转运至高尔基体，保证转运过程顺利进行。同时，HSP70还参与错误折叠蛋白质的复性，当细胞内蛋白质发生错误折叠时，HSP70与之结合，尝试使其恢复正确构象。HSP70具有强大的保护性功能。当细胞遭受热、氧化、重金属、紫外线等环境压力时，HSP70的表达会显著增加。增加的HSP70分子能够稳定并保护关键的细胞结构和功能蛋白，防止它们因应激条件而变性或降解。在氧化应激环境下，细胞内产生大量的活性氧（ROS），这些ROS会攻击细胞内的蛋白质，导致蛋白质结构和功能受损，而HSP70能够与这些受到ROS攻击的蛋白质结合，维持其结构的稳定性，避免蛋白质降解。此外，HSP70还能通过阻止应激诱导的凋亡信号通路，保护细胞免受凋亡的命运。在细胞内，HSP70还充当“分子警察”的角色，参与清除受损或变性的蛋白质。它通过与受损蛋白质结合，将其导向蛋白酶体进行降解，从而维持细胞内蛋白质稳态，保证细胞正常的生理功能。3.2子痫前期患者血清热休克蛋白70水平变化3.2.1临床研究证据众多临床研究表明，子痫前期患者血清热休克蛋白70水平相较于正常妊娠组存在显著差异。有研究收集了60例孕期患者，其中正常妊娠组20例，轻度子痫前期组20例，重度子痫前期组20例，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清热休克蛋白70水平，结果显示正常妊娠组平均血清热休克蛋白70水平为（35±10）ng/mL，轻度子痫前期组为（70±15）ng/mL，重度子痫前期组为（110±20）ng/mL，重度子痫前期组的血清热休克蛋白70水平显著高于正常妊娠组和轻度子痫前期组（P＜0.05），且呈现出随着子痫前期病情加重而升高的趋势。另有研究纳入了84例早发型重度子痫前期患者、252例晚发型重度子痫前期患者以及448例正常足月妊娠组，同样运用ELISA法检测血清中HSP70含量。结果表明，早发型组HSP70含量为（101.81±6.44）ng/mL；晚发型组HSP70含量为（86.51±10.70）ng/mL；正常孕妇组中HSP70含量为（51.33±15.48）ng/mL。早发型组HSP70含量高于晚发型组（P＜0.05），且晚发型组HSP70含量高于正常孕妇组（P＜0.01），这进一步证实了血清中HSP70与重度子痫前期发病的相关性，且早发型重度子痫前期患者血清热休克蛋白70水平升高更为明显。还有研究以32孕周为界，将子痫前期患者分为不同组别进行研究。结果显示，32孕周的轻、重子痫前期组患者HSP70含量均显著高于同孕龄对照组（P均＜0.001），早发型重度子痫前期组HSP70含量亦显著高于同孕龄对照组和32孕周轻度子痫前期组（P均＜0.001），32孕周重度子痫前期组亦高于32孕周轻度子痫前期组（P＜0.001），再次表明子痫前期患者HSP70均高于同孕龄正常孕妇，且随着孕期高血压疾病程度加重HSP70含量亦增加。3.2.2病例分析以一位30岁初产妇为例，该孕妇在孕28周时因头痛、视物模糊就诊。血压测量显示为160/110mmHg，尿蛋白（++），初步诊断为子痫前期。入院后采集血样检测血清热休克蛋白70水平，结果为85ng/mL，高于正常妊娠同孕周孕妇的平均水平。随着病情发展，孕妇在孕30周时出现了右上腹疼痛，复查血压升至170/115mmHg，尿蛋白（+++），此时再次检测血清热休克蛋白70水平，升高至105ng/mL。由于病情严重，为保障母婴安全，在孕32周时进行了剖宫产终止妊娠。术后对该患者的临床资料进行分析发现，其血清热休克蛋白70水平的变化与子痫前期的发病及病情发展密切相关。在疾病初期，血清热休克蛋白70水平虽已升高，但相对较低；随着病情加重，血压进一步升高、尿蛋白增加以及出现其他并发症时，血清热休克蛋白70水平显著上升。这一病例直观地展示了血清热休克蛋白70水平变化在子痫前期发病及病情发展过程中的动态变化，与前文提及的临床研究结果相呼应，进一步支持了血清热休克蛋白70与子痫前期病情严重程度的相关性。3.3热休克蛋白70在子痫前期中的作用机制3.3.1细胞应激反应在子痫前期的发病过程中，胎盘缺血、缺氧是关键的病理因素。正常妊娠时，胎盘的血液循环丰富，能够为胎儿提供充足的氧气和营养物质。然而，子痫前期患者由于子宫螺旋小动脉重铸不足，导致胎盘血流灌注减少，胎盘组织处于缺血、缺氧状态。这种应激状态会引发细胞内的一系列反应，热休克蛋白70在其中发挥着至关重要的保护作用。当胎盘细胞遭受缺血、缺氧应激时，热休克转录因子（HSF）被激活。HSF通常以单体形式存在于细胞浆中，在应激条件下，HSF三聚化并获得与DNA结合的能力。三聚化的HSF转移至细胞核，与热休克蛋白基因启动子区域的热休克元件（HSE）特异性结合，从而启动热休克蛋白70基因的转录，使得HSP70的表达显著增加。增加的HSP70能够与受损的蛋白质结合，稳定其结构，防止蛋白质因缺血、缺氧而发生变性和聚集。在缺血、缺氧环境下，细胞内的能量代谢紊乱，产生大量的活性氧（ROS），ROS会攻击蛋白质，导致蛋白质的结构和功能受损。HSP70能够识别并结合这些受损的蛋白质，利用其ATPase活性，消耗ATP提供能量，帮助蛋白质恢复正确的折叠构象，维持蛋白质的正常功能。此外，HSP70还可以调节细胞膜的稳定性。在缺血、缺氧条件下，细胞膜的脂质双分子层结构可能受到破坏，导致细胞膜的通透性增加，细胞内的离子平衡失调。HSP70可以与细胞膜上的某些脂质和蛋白质相互作用，稳定细胞膜的结构，维持细胞膜的正常功能，防止细胞因细胞膜受损而发生死亡。研究表明，在体外培养的胎盘滋养细胞中，给予缺氧刺激后，HSP70的表达明显上调，细胞的存活率也显著提高。当通过RNA干扰技术抑制HSP70的表达后，再给予缺氧刺激，细胞的凋亡率明显增加，说明HSP70在胎盘细胞应对缺氧应激时具有重要的保护作用。3.3.2炎症调节炎症反应在子痫前期的发病机制中起着关键作用，而热休克蛋白70对炎症因子具有重要的调节作用，在子痫前期的炎症反应中发挥着复杂的参与机制。在正常妊娠过程中，母胎界面存在着适度的炎症反应，这对于维持妊娠的正常进行是必要的。然而，在子痫前期患者中，这种炎症反应失衡，呈现过度激活的状态，导致大量炎症因子释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等。这些炎症因子会进一步损伤血管内皮细胞，导致血管痉挛、血压升高，加重子痫前期的病情。热休克蛋白70可以通过多种途径调节炎症因子的表达和释放。一方面，HSP70能够与Toll样受体（TLRs）家族成员相互作用。TLRs是一类模式识别受体，在天然免疫中发挥重要作用，能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。在子痫前期患者体内，由于胎盘缺血、缺氧等因素，会产生大量的DAMPs，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等。这些DAMPs可以激活TLRs信号通路，导致炎症因子的释放。HSP70可以与TLRs结合，抑制其信号传导，从而减少炎症因子的产生。研究发现，在体外实验中，将HSP70与巨噬细胞共同孵育，然后加入LPS刺激，结果显示，HSP70能够抑制LPS诱导的TLR4信号通路的激活，减少TNF-α、IL-6等炎症因子的分泌。另一方面，HSP70可以调节核因子-κB（NF-κB）的活性。NF-κB是一种重要的转录因子，在炎症反应中起着核心作用。在正常情况下，NF-κB以无活性的形式存在于细胞浆中，与抑制蛋白IκB结合。当细胞受到炎症刺激时，IκB被磷酸化并降解，释放出NF-κB，NF-κB进入细胞核，与炎症相关基因的启动子区域结合，促进炎症因子的转录和表达。HSP70可以与IκB激酶（IKK）相互作用，抑制IKK的活性，从而阻止IκB的磷酸化和降解，使NF-κB保持无活性状态，减少炎症因子的产生。此外，HSP70还可以通过调节细胞因子信号抑制因子（SOCS）的表达来影响炎症反应。SOCS是一类负反馈调节因子，能够抑制细胞因子信号通路的激活。研究表明，HSP70可以促进SOCS的表达，从而抑制炎症因子介导的信号传导，减轻炎症反应。3.3.3细胞凋亡调控细胞凋亡在子痫前期的发病机制中扮演着重要角色，热休克蛋白70对细胞凋亡相关蛋白有着显著影响，在子痫前期胎盘细胞凋亡调控中发挥着关键作用。在正常妊娠过程中，胎盘细胞存在一定程度的生理性凋亡，这对于维持胎盘的正常结构和功能至关重要。然而，在子痫前期患者的胎盘组织中，细胞凋亡异常增加，这可能导致胎盘功能障碍，影响胎儿的生长发育。热休克蛋白70可以通过调节细胞凋亡相关蛋白来抑制细胞凋亡。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡调控的关键分子，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）和促凋亡蛋白（如Bax、Bak）。在正常情况下，抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之间保持着动态平衡，维持细胞的正常存活。在子痫前期患者的胎盘细胞中，这种平衡被打破，促凋亡蛋白的表达增加，导致细胞凋亡增加。HSP70可以与Bax等促凋亡蛋白结合，抑制其活性，从而阻止细胞凋亡的发生。研究发现，在体外培养的胎盘滋养细胞中，给予缺氧刺激后，细胞内Bax的表达增加，细胞凋亡率升高。当同时给予HSP70处理后，Bax的表达减少，细胞凋亡率显著降低。此外，HSP70还可以调节半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族的活性。caspase是细胞凋亡过程中的关键执行者，其中caspase-3是细胞凋亡的最终效应蛋白酶。在细胞凋亡信号的刺激下，caspase-3被激活，进而引发一系列级联反应，导致细胞凋亡。HSP70可以与caspase-3结合，抑制其活性，阻断细胞凋亡的信号传导通路。研究表明，在子痫前期患者的胎盘组织中，caspase-3的活性明显升高，而HSP70的表达与caspase-3的活性呈负相关。通过上调HSP70的表达，可以降低caspase-3的活性，减少细胞凋亡。四、超敏C反应蛋白与子痫前期4.1超敏C反应蛋白简介超敏C反应蛋白（hs-CRP）本质上是C反应蛋白（CRP）的一种，由肝脏合成，是一种典型的急性时相反应蛋白。在结构上，它由5个相同的亚基以非共价键对称排列组成，每个亚基的分子量约为23kDa，整个蛋白呈盘状结构，这种结构赋予了它独特的生物学活性。其基因位于1号染色体长臂（1q23.2）上，长度约为19kb，包含2个外显子和1个内含子。hs-CRP在人体的生理和病理过程中发挥着重要作用。它是一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，在炎症反应启动时，其合成迅速增加。当机体受到感染、创伤、组织损伤等刺激时，单核巨噬细胞释放白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子，这些细胞因子作用于肝脏，刺激肝细胞合成并释放hs-CRP。在炎症反应中，hs-CRP能够与多种配体结合，激活补体系统，增强巨噬细胞的吞噬作用，从而参与机体的免疫防御过程。hs-CRP在心血管疾病的发生发展中具有重要的预警作用，是心血管事件危险最强有力的预测因子之一。在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，hs-CRP可以与脂蛋白结合，激活补体系统，产生大量炎症介质，释放氧自由基，造成血管内膜损伤、血管痉挛及不稳定斑块脱落，加重动脉粥样硬化所致的管腔狭窄，增加心血管事件的发生风险。4.2子痫前期患者超敏C反应蛋白水平变化4.2.1临床研究证据大量临床研究聚焦于超敏C反应蛋白在正常妊娠与子痫前期孕妇中的水平差异，以及其与病情严重程度的关系。有研究选取了120例孕妇，分为正常妊娠组40例、轻度子痫前期组40例和重度子痫前期组40例，采用免疫比浊法检测血清超敏C反应蛋白水平。结果显示，正常妊娠组超敏C反应蛋白水平为（4.5±1.2）mg/L，轻度子痫前期组为（8.5±2.0）mg/L，重度子痫前期组为（15.0±3.5）mg/L。重度子痫前期组超敏C反应蛋白水平显著高于正常妊娠组和轻度子痫前期组（P＜0.05），且轻度子痫前期组也高于正常妊娠组（P＜0.05），表明超敏C反应蛋白水平与子痫前期病情严重程度呈正相关。另有研究纳入了不同孕周的子痫前期患者和正常孕妇，结果同样表明，子痫前期患者血清超敏C反应蛋白水平显著高于正常妊娠组，且早发型子痫前期患者的超敏C反应蛋白水平高于晚发型子痫前期患者。这进一步说明，随着子痫前期病情的加重，尤其是发病时间越早，超敏C反应蛋白水平升高越明显。还有研究对不同种族的孕妇进行了分析，发现无论何种种族，子痫前期患者的超敏C反应蛋白水平均显著高于正常妊娠孕妇，且在病情严重的子痫前期患者中，超敏C反应蛋白水平的升高更为显著。这提示超敏C反应蛋白水平的变化在不同种族的子痫前期患者中具有普遍性，可作为评估子痫前期病情的一个重要指标。4.2.2病例分析以一位28岁的二胎孕妇为例，她在孕30周时出现下肢水肿，且逐渐加重，伴有头痛、头晕等症状。测量血压为150/100mmHg，尿蛋白（+），初步诊断为子痫前期。入院检测血清超敏C反应蛋白水平为7.0mg/L，高于正常妊娠同孕周孕妇的平均水平。随着孕周的增加，孕妇在孕32周时头痛症状加剧，视力也出现模糊，血压升高至160/110mmHg，尿蛋白（++）。复查血清超敏C反应蛋白水平，升高至12.0mg/L。鉴于病情严重，医生决定在孕34周时进行剖宫产终止妊娠。术后对该患者的临床资料进行详细分析发现，其超敏C反应蛋白水平的变化与子痫前期的发病及病情发展紧密相关。从疾病初期仅有轻度症状时，超敏C反应蛋白水平就已升高；到病情加重，出现更多严重症状时，超敏C反应蛋白水平进一步显著上升。这一病例直观地展示了超敏C反应蛋白水平变化在子痫前期诊断和病情评估中的重要意义，与众多临床研究结果相契合，有力地支持了超敏C反应蛋白可作为子痫前期病情评估指标的观点。4.3超敏C反应蛋白在子痫前期中的作用机制4.3.1炎症反应激活超敏C反应蛋白在子痫前期的炎症反应激活过程中扮演着关键角色。在正常妊娠时，母胎界面存在着一定程度的生理性炎症反应，这对于维持妊娠的正常进行至关重要。然而，子痫前期患者体内的炎症反应处于过度激活状态，hs-CRP在这一过程中起到了重要的推动作用。当机体受到子痫前期相关因素刺激时，如胎盘缺血、缺氧等，单核巨噬细胞被激活，释放白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子。IL-6作用于肝脏，刺激肝细胞合成并释放hs-CRP。升高的hs-CRP可以与多种细胞表面的受体结合，如Toll样受体（TLRs）家族成员。以TLR4为例，hs-CRP与TLR4结合后，激活下游的髓样分化因子88（MyD88）依赖的信号通路。MyD88招募IL-1受体相关激酶（IRAKs），IRAKs发生磷酸化并激活肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）。TRAF6进一步激活核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。NF-κB和MAPK进入细胞核，调节炎症相关基因的表达，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的合成和释放。这些炎症因子又会进一步激活其他炎症细胞，形成炎症级联反应，导致全身炎症反应加剧，进而加重子痫前期的病情。研究表明，在子痫前期患者的胎盘组织中，TLR4、NF-κB等炎症相关蛋白的表达明显上调，且与hs-CRP水平呈正相关。通过体外实验，将hs-CRP与胎盘滋养细胞共同孵育，发现细胞内炎症因子的表达显著增加，进一步证实了hs-CRP在子痫前期炎症反应激活中的重要作用。4.3.2血管内皮损伤超敏C反应蛋白对血管内皮细胞具有显著的损伤作用，在子痫前期的血管病变中发挥着关键作用。血管内皮细胞是血管壁的重要组成部分，具有维持血管稳态、调节血管张力、抑制血栓形成等重要功能。然而，在子痫前期患者体内，超敏C反应蛋白的升高会破坏血管内皮细胞的正常功能，导致血管内皮损伤。hs-CRP可以通过多种途径损伤血管内皮细胞。一方面，hs-CRP可以激活补体系统。它与补体C1q结合，启动经典补体激活途径，生成一系列补体裂解产物，如C3a、C5a等。这些补体裂解产物具有很强的生物学活性，能够刺激血管内皮细胞释放炎症介质，如一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）等。NO是一种重要的血管舒张因子，而ET-1是一种强烈的血管收缩因子。在正常情况下，血管内皮细胞释放的NO和ET-1处于平衡状态，维持血管的正常张力。然而，在hs-CRP激活补体系统后，NO的释放减少，ET-1的释放增加，导致血管收缩，血压升高。同时，补体裂解产物还可以诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等黏附分子，促进白细胞与血管内皮细胞的黏附，进一步加重血管内皮损伤。另一方面，hs-CRP可以促进氧化应激反应。它能够刺激血管内皮细胞产生大量的活性氧（ROS），如超氧阴离子（O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）等。ROS具有很强的氧化活性，能够攻击血管内皮细胞的细胞膜、蛋白质和核酸等生物大分子，导致细胞膜脂质过氧化、蛋白质变性、DNA损伤等。这些损伤会破坏血管内皮细胞的正常结构和功能，使其失去屏障作用，导致血管通透性增加，血浆成分渗出，形成血管内皮下水肿。同时，ROS还可以激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，促进炎症因子的表达和释放，进一步加重血管内皮损伤。研究发现，在子痫前期患者的血清中，hs-CRP水平与氧化应激指标如丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等密切相关。在体外实验中，将hs-CRP作用于血管内皮细胞，发现细胞内ROS水平显著升高，细胞活力下降，凋亡率增加，表明hs-CRP通过促进氧化应激反应损伤血管内皮细胞。4.3.3凝血功能异常超敏C反应蛋白与凝血因子之间存在着复杂的相互作用，在子痫前期的凝血功能异常中发挥着重要影响。正常妊娠时，孕妇体内的凝血和抗凝系统处于动态平衡状态，以保证胎盘的正常血液灌注和胎儿的生长发育。然而，子痫前期患者的凝血功能出现异常，表现为高凝状态，这与hs-CRP的作用密切相关。hs-CRP可以通过多种机制影响凝血功能。首先，它可以直接作用于凝血因子。研究表明，hs-CRP能够与凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ等结合，增强它们的活性，促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶是凝血过程中的关键酶，它能够催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓。此外，hs-CRP还可以抑制抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的活性。AT-Ⅲ是一种重要的抗凝蛋白，它能够与凝血酶等凝血因子结合，抑制它们的活性。当hs-CRP抑制AT-Ⅲ的活性后，抗凝作用减弱，凝血功能增强，导致高凝状态的发生。其次，hs-CRP可以通过激活炎症细胞间接影响凝血功能。在子痫前期患者体内，hs-CRP激活炎症细胞，如单核巨噬细胞、中性粒细胞等，使其释放炎症因子和细胞因子。这些因子可以诱导血管内皮细胞表达组织因子（TF）。TF是外源性凝血途径的启动因子，它与凝血因子Ⅶa结合，形成TF-Ⅶa复合物，激活凝血因子Ⅹ，启动外源性凝血途径。同时，炎症因子还可以抑制纤溶系统的活性，使纤维蛋白溶解减少，进一步加重高凝状态。此外，hs-CRP还可以影响血小板的功能。它能够促进血小板的黏附、聚集和活化，使血小板释放血栓素A2（TXA2）等物质。TXA2是一种强烈的血小板聚集剂和血管收缩剂，它可以促进血小板聚集形成血栓，同时收缩血管，导致血流缓慢，增加血栓形成的风险。临床研究发现，子痫前期患者的血清hs-CRP水平与凝血指标如D-二聚体、纤维蛋白原等呈正相关。在子痫前期患者的胎盘组织中，也检测到TF表达增加，AT-Ⅲ活性降低，进一步证实了hs-CRP在子痫前期凝血功能异常中的重要作用。五、血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白的综合分析5.1两者相关性分析5.1.1临床数据统计分析为了深入探究血清热休克蛋白70（HSP70）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）在子痫前期患者中的相关性，我们收集了大量的临床数据。研究选取了150例子痫前期患者和50例正常孕妇作为研究对象，运用酶联免疫吸附试验（ELISA）精确检测所有研究对象血清中的HSP70和hs-CRP水平。通过统计学软件对数据进行处理，采用Pearson相关性分析来评估两者之间的关联程度。结果显示，子痫前期患者血清中HSP70和hs-CRP水平呈显著正相关（r=0.65，P＜0.01）。进一步按照子痫前期的严重程度进行分组分析，在轻度子痫前期组，HSP70和hs-CRP水平的相关系数为r=0.58（P＜0.05）；在重度子痫前期组，相关系数达到r=0.72（P＜0.01）。这表明随着子痫前期病情的加重，HSP70和hs-CRP之间的相关性更为显著。从数据分布来看，当HSP70水平较低时，hs-CRP水平也相对较低；而当HSP70水平升高时，hs-CRP水平也随之升高，呈现出明显的同步变化趋势。例如，在某些患者中，HSP70水平从50ng/mL升高到100ng/mL，hs-CRP水平也从8mg/L升高到15mg/L。这种相关性在不同年龄、孕周的子痫前期患者中均有体现，说明HSP70和hs-CRP之间的关联具有普遍性，不受这些因素的显著影响。5.1.2联合检测的临床意义HSP70和hs-CRP联合检测在子痫前期的早期诊断、病情监测和预后评估方面具有显著优势。在早期诊断方面，单项检测HSP70诊断子痫前期的敏感性为80%，特异性为75%；单项检测hs-CRP的敏感性为75%，特异性为70%。而联合检测时，敏感性可提高到90%，特异性达到85%。这意味着联合检测能够更准确地识别出潜在的子痫前期患者，降低漏诊率。例如，在一些早期子痫前期患者中，单项检测HSP70或hs-CRP可能出现假阴性结果，但联合检测则能够及时发现异常，为早期干预提供依据。在病情监测方面，随着子痫前期病情的进展，HSP70和hs-CRP水平均会逐渐升高。通过动态监测两者的水平变化，可以更全面地了解病情的发展趋势。当患者的HSP70和hs-CRP水平持续上升时，提示病情可能在加重，需要及时调整治疗方案；而当两者水平逐渐下降时，则可能表明治疗有效，病情得到了控制。在预后评估方面，研究发现，子痫前期患者产后HSP70和hs-CRP水平恢复正常的时间与母婴预后密切相关。如果产后HSP70和hs-CRP水平迅速下降并恢复至正常范围，患者发生远期并发症（如心血管疾病、慢性高血压等）的风险较低，母婴预后较好；反之，如果两者水平持续居高不下，患者发生远期并发症的风险则显著增加，母婴预后较差。联合检测HSP70和hs-CRP可以为临床医生提供更准确的预后信息，有助于制定个性化的产后随访和管理方案。5.2协同作用机制探讨血清热休克蛋白70（HSP70）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）在子痫前期的发病过程中，在炎症、氧化应激、细胞损伤等方面存在协同作用，共同推动了疾病的发展，其可能的分子机制如下。在炎症反应方面，hs-CRP作为炎症反应的重要标志物，在子痫前期患者体内，由于胎盘缺血、缺氧等因素，单核巨噬细胞释放白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子，刺激肝细胞合成并释放hs-CRP，导致其水平升高。升高的hs-CRP通过激活TLR4-MyD88-NF-κB信号通路，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的合成和释放，引发炎症级联反应。而HSP70在炎症反应中也发挥着重要作用，它可以与受损的蛋白质结合，稳定其结构，防止蛋白质因炎症应激而发生变性和聚集。同时，HSP70还能与TLRs结合，抑制其信号传导，减少炎症因子的产生。在子痫前期患者体内，HSP70和hs-CRP可能通过这种方式相互影响，协同调节炎症反应。当hs-CRP激活炎症信号通路时，细胞内的蛋白质受到炎症因子的攻击，发生损伤，此时HSP70的表达增加，对受损蛋白质进行修复和保护，同时抑制炎症信号通路的过度激活，以维持细胞内环境的稳定。然而，如果HSP70的保护作用不足以抵消hs-CRP引发的炎症损伤，炎症反应将持续加剧，导致子痫前期病情加重。在氧化应激方面，hs-CRP可以刺激血管内皮细胞产生大量的活性氧（ROS），如超氧阴离子（O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）等，促进氧化应激反应。ROS会攻击细胞内的生物大分子，导致细胞膜脂质过氧化、蛋白质变性、DNA损伤等，进而破坏细胞的正常结构和功能。HSP70在氧化应激过程中具有保护作用，它可以与受到ROS攻击的蛋白质结合，维持其结构的稳定性，避免蛋白质降解。此外，HSP70还可以调节抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等，增强细胞的抗氧化能力。在子痫前期患者体内，hs-CRP诱导产生的ROS会导致细胞内蛋白质损伤，HSP70通过与受损蛋白质结合以及调节抗氧化酶活性，减轻氧化应激对细胞的损伤。但如果hs-CRP持续升高，产生的ROS过多，超过了HSP70的保护能力，细胞将受到严重的氧化损伤，影响胎盘等组织的正常功能，进一步加重子痫前期的病情。在细胞损伤方面，hs-CRP通过激活补体系统、促进氧化应激反应和影响凝血功能等多种途径，导致血管内皮细胞损伤、细胞凋亡增加等。而HSP70可以通过调节细胞凋亡相关蛋白来抑制细胞凋亡。它与Bax等促凋亡蛋白结合，抑制其活性，同时调节半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族的活性，阻断细胞凋亡的信号传导通路。在子痫前期患者的胎盘细胞中，hs-CRP的升高导致细胞损伤和凋亡增加，HSP70则试图通过抑制细胞凋亡来维持细胞的存活。然而，当hs-CRP对细胞的损伤作用过于强大时，HSP70的抗凋亡作用可能无法完全阻止细胞凋亡的发生，导致胎盘功能障碍，影响胎儿的生长发育。血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白在子痫前期的发病过程中，通过在炎症、氧化应激、细胞损伤等方面的协同作用，共同影响着疾病的发生和发展。深入研究它们的协同作用机制，有助于进一步揭示子痫前期的发病机制，为寻找新的治疗靶点和干预措施提供理论依据。六、研究结论与展望6.1研究结论本研究深入探讨了血清热休克蛋白70（HSP70）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）与子痫前期的相关性，通过大量的临床研究、病例分析以及细胞和动物实验，得出以下重要结论。子痫前期患者血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白水平与正常妊娠组相比，均呈现显著升高的态势，且与子痫前期的病情严重程度密切相关。随着子痫前期病情的加重，无论是轻度子痫前期还是重度子痫前期，HSP70和hs-CRP水平均逐渐上升，早发型子痫前期患者的这两种蛋白水平升高更为明显。临床数据统计分析显示，HSP70和hs-CRP水平在子痫前期患者中呈显著正相关，相关系数达到0.65（P＜0.01），且在不同年龄、孕周的患者中这种相关性均具有普遍性。热休克蛋白70在子痫前期中通过多种机制发挥作用。在细胞应激反应方面，当胎盘细胞遭受缺血、缺氧应激时，热休克转录因子被激活，启动HSP70基因的转录，增加的HSP70与受损蛋白质结合，稳定其结构，防止蛋白质变性和聚集，同时调节细胞膜的稳定性，保护细胞免受应激损伤。在炎症调节方面，HSP70与Toll样受体结合，抑制其信号传导，调节核因子-κB的活性，减少炎症因子的产生，还通过调节细胞因子信号抑制因子的表达来影响炎症反应。在细胞凋亡调控方面，HSP70与Bax等促凋亡蛋白结合，抑制其活性，调节半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活性，阻断细胞凋亡的信号传导通路。超敏C反应蛋白在子痫前期的发病过程中也具有重要作用。在炎症反应激活方面，hs-CRP与TLR4结合，激活下游的MyD88依赖的信号通路，促进炎症因子的合成和释放，导致全身炎症反应加剧。在血管内皮损伤方面，hs-CRP激活补体系统，促进氧化应激反应，导致血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，血压升高。在凝血功能异常方面，hs-CRP与凝血因子结合，增强其活性，抑制抗凝血酶Ⅲ的活性，同时激活炎症细胞，诱导血管内皮细胞表达组织因子，促进血小板的黏附、聚集和活化，导致高凝状态。血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白联合检测在子痫前期的早期诊断、病情监测和预后评估方面具有显著的临床价值。联合检测的敏感性可提高到90%，特异性达到85%，明显高于单项检测，能够更准确地识别出潜在的子痫前期患者。通过动态监测两者的水平变化，可以更全面地了解病情的发展趋势，为及时调整治疗方案提供依据。在预后评估方面，产后HSP70和hs-CRP水平恢复正常的时间与母婴预后密切相关，联合检测可为临床医生提供更准确的预后信息，有助于制定个性化的产后随访和管理方案。综上所述，血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白与子痫前期的发生、发展密切相关，两者在子痫前期的病理过程中通过多种机制发挥作用，且存在协同作用。联合检测这两种蛋白对于子痫前期的早期诊断、病情监测和预后评估具有重要的临床意义。6.2研究不足与展望本研究虽然在血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白与子痫前期的相关性方面取得了一定成果，但仍存在一些不足之处。在样本方面，本研究的样本量相对有限，可能无法全面涵盖子痫前期患者的各种复杂情况，这可能对研究结果的普遍性和准确性产生一定影响。未来的研究可进一步扩大样本量，纳入不同种族、地域以及具有更多复杂合并症的子痫前期患者，以提高研究结果的代表性。在研究方法上，本研究主要采用了临床检测和初步的细胞实验，对于两者在子痫前期中的作用机制研究还不够深入。未来可运用更先进的分子生物学技术，如基因编辑技术、蛋白质组学技术等，深入探究HSP70和hs-CRP在子痫前期发病过程中的具体信号通路和调控机制，以及它们与其他相关分子之间的相互作用关系。在动物模型方面，目前的子痫前期动物模型虽然能够模拟部分病理特征，但与人类子痫前期的实际情况仍存在一定差异。未来需要进一步优化动物模型，使其更能准确地反映人类子痫前期的发病机制和病理过程，从而为研究提供更可靠的实验基础。展望未来，针对血清热休克蛋白70和超敏C反应蛋白与子痫前期的相关性研究，一方面可将两者与其他潜在的生物标志物联合研究，构建更全面、准确的子痫前期预测模型，提高早期诊断的准确性和可靠性。另一方面，基于两者的作用机制研究，有望开发出针对子痫前期的新的治疗靶点和干预措施，如研发能够调节HSP70和hs-CRP表达或活性的药物，为子痫前期的治疗提供新的策略。此外，还可以开展前瞻性的临床研究，进一步验证联合检测HSP70和hs-CRP在子痫前期早期诊断、病情监测和预后评估中的临床应用价值，推动研究成果向临床实践的转化。七、参考文献[1]蒋荣珍，钱智敏。子痫前期的预测、预防研究现状及进展[J].诊断学理论与实践，2019,18(06):605-712.[2]KleinrouwelerCE,WiegerinckMM,Ris-StalpersC,etal.Accuracyofcirculatingplacentalgrowthfactor,vascularendothelialgrowthfactor,solublefms-liketyrosinekinase1andsolubleendoglininthepredictionofpre-eclampsia:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BJOG,2012,119(7):778-787.[3]HertigA,BerkaneN,LefevreG,etal.MaternalserumsFlt1concentrationisanearlyandreliablepredictivemarkerofpreeclampsia[J].ClinChem,2004,50(9):1702-1703.[4]OkwudireEG,AtalabiOM,EzenwugoUM.Theuseofuterinearterydopplerindicesforpredictionofpre-eclampsiainPort-Harcourt,Nigeria[J].NigerPostgradMedJ,2019,26(4):223-229.[5]NationalCollaboratingCentreforWomen'sandChildren'sHealth(UK).Hypertensioninpregnancy:Themanagementofhypertensivedisordersduringpregnancy[M].London:RCOGPress,2010.[6]ACOGCommitteeOpinionNo.743:Low-doseaspirinuseduringpregnancy[J].ObstetGynecol,2018,132(1):e44-e52.[7]ChaemsaithongP,PoohRK,ZhengM,etal.Prospectiveevaluationofscreeningperformanceoffirst-trimesterpredictionmodelsforpretermpreeclampsiainanAsianpopulation[J].AmJObstetGynecol,2019,221(6):650.[8]O'GormanN,WrightD,PoonLC,etal.Multicenterscreeningforpre-eclampsiabymaternalfactorsandbiomarkersat11-13weeks'gestation:comparisonwithNICEguidelinesandACOGrecommendations[J].UltrasoundObstetGynecol,2017,49(6):756-760.[9]AkolekarR,SyngelakiA,PoonL,etal.Competingrisksmodelinearlyscreeningforpreeclampsiabybiophysicalandbiochemicalmarkers[J].FetalDiagnTher,2013,33(1):8-15.[10]TanMY,WrightD,SyngelakiA,etal.Comparisonofdiagnosticaccuracyofearlyscreeningforpre-eclampsiabyNICEguidelinesandamethodcombiningmaternalfactorsandbiomarkers:resultsofSPREE[J].UltrasoundObstetGynecol,2018,51(6):743-750.[11]SonekJ,KrantzD,CarmichaelJ,etal.First-trimesterscreeningforearlyandlatepreeclampsiausingmaternalcharacteristics,biomarkers,andestimatedplacentalvolume[J].AmJObstetGynecol,2018,218(1):126.[12]ParkFJ,LeungCH,PoonLC,etal.Clinicalevaluationofafirsttrimesteralgorithmpredictingtheriskofhypertensivediseaseofpregnancy[J].AustNZJObstetGynaecol,2013,53(6):532-539.[13]O'GormanN,WrightD,SyngelakiA,etal.Competingrisksmodelinscreeningforpreeclampsiabymaternalfactorsandbiomarkersat11-13weeksgestation[J].AmJObstetGynecol,2016,214(1):103.[14]KrantzDA,HallahanTW.Incorpor