医学26年：脱髓鞘疾病国际进展 查房课件

1疾病分类与概念框架的26年演进演讲人疾病分类与概念框架的26年演进01诊断技术与生物标志物的临床转化进展02发病机制的多组学与靶向通路探索03治疗策略的国际突破性进展04目录医学26年：脱髓鞘疾病国际进展查房课件各位规培医师、进修医师、科室主治医师，今天我们开展本月神经科专科教学查房，主题就是梳理1998年至今26年，脱髓鞘疾病领域的国际核心进展。脱髓鞘疾病是中枢神经系统最常见的自身免疫性疾病类群，也是近三十年神经科学领域进展最快的方向之一，我从入职至今全程见证了这个领域从模糊到清晰、从无助到可控的整个过程，今天我就结合国际指南更新、临床研究突破，从概念、机制、诊断、治疗四个层面，为大家做系统梳理。01疾病分类与概念框架的26年演进1传统分类体系的历史局限1.1.1我1998年刚进入神经科工作时，国内对脱髓鞘疾病的分类沿用1980年代的国际体系，仅简单划分为原发性、继发性两大类，中枢脱髓鞘仅分出多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）两个核心类别，所有累及视神经和脊髓的脱髓鞘病变，都被归为MS的“视神经脊髓型”亚型，没有独立的诊断地位。1.1.2这种模糊分类带来的直接后果就是误诊误治，我1999年接诊过一位22岁的年轻女性，反复视力下降、肢体瘫痪，当时按照MS给予干扰素治疗，半年内仍发作3次，最终遗留了一眼永久性视力丧失，放在今天来看，这是一位典型的AQP4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），如果当时能够正确分型，给予对应治疗，完全可以避免这样的结局，这个病例我至今印象深刻，也让我对这个领域的进展有了更深刻的体会。2国际分类体系的三次核心更新1.2.12006年，国际脱髓鞘病学组首次将NMOSD从MS中分离，明确AQP4抗体是NMOSD的特异性生物学标志物，确立了NMOSD的独立疾病地位，这是脱髓鞘疾病分类史上第一次重大突破。1.2.22015年，国际NMO诊断小组进一步统一NMOSD分型标准，将过去分散诊断的复发型视神经炎、延髓最后区综合征、极后区脑炎等不同表型，统一归为NMOSD，进一步分为AQP4抗体阳性、抗体阴性两个亚类，让NMOSD诊断更规范。1.2.32018年之后，随着MOG抗体检测技术的标准化普及，国际上进一步将MOG抗体相关性疾病（MOGAD）确立为独立的脱髓鞘疾病类型，与MS、NMOSD明确区分；同时也厘清了遗传性脑白质脱髓鞘、获得性自身免疫性脱髓鞘的诊断边界，大大减少了遗传性脑白质营养不良被误诊为自身免疫性脱髓鞘的概率。至此，中枢获得性脱髓鞘形2国际分类体系的三次核心更新成了MS、NMOSD、MOGAD三大核心类别的清晰分型框架，一直沿用至今。以上就是26年里脱髓鞘疾病概念分类的整体演进，从模糊的综合征到基于分子标志物的精准分型，这种变化本质上是我们对疾病本质认识的不断深入，而这种深入离不开发病机制研究的持续突破，接下来我们看看发病机制领域的国际核心进展。02发病机制的多组学与靶向通路探索1免疫致病机制的新认知1.1B细胞致病机制的拓展过去我们普遍认为，B细胞仅通过产生自身抗体介导脱髓鞘损伤，近十年国际研究通过单细胞转录组测序发现，B细胞还可以通过抗原呈递、分泌促炎细胞因子、招募效应T细胞激活等多种途径参与疾病进展，甚至部分不分泌抗体的记忆B细胞亚群，就是脱髓鞘疾病持续活动的核心驱动因素，这个发现直接推动了抗B细胞靶向治疗的快速发展。1免疫致病机制的新认知1.2固有免疫细胞的异质性作用近年国际上通过空间单细胞转录组技术发现，中枢原位的小胶质细胞、外周浸润的巨噬细胞存在明显的功能异质性：促炎型小胶质细胞介导髓鞘损伤和血脑屏障破坏，抗炎修复型小胶质细胞可以促进少突胶质前体细胞分化和髓鞘再生，两者的功能失衡是复发型脱髓鞘向进展型转化的核心机制，这个发现也为进展型脱髓鞘的治疗提供了全新靶点。2遗传与环境交互作用的因果性验证2.1易感位点的全基因组扫描进展1998年我们还只能通过候选基因法摸索易感位点，到2023年，国际MS遗传学联盟已经发现了超过200个MS的易感位点，绝大多数位点集中在免疫调控通路，进一步验证了MS的自身免疫疾病本质，也为未来的疾病风险分层提供了遗传标志物。2遗传与环境交互作用的因果性验证2.2EB病毒感染的因果性确认2022年《Science》发表哈佛大学团队基于百万人群队列的研究，通过对超过千万美国军人的20年随访，证实EB病毒感染后MS发病风险升高32倍，排除了其他病毒的混杂影响，首次从流行病学层面确认EB病毒感染是MS发病的独立因果危险因素。我当时读完这篇文章，最大的感触就是，我们研究了几十年的病因假说终于得到了因果验证，这意味着未来通过EB病毒疫苗预防MS，已经从假说变成了可实现的目标，这在26年前是完全不敢想象的。2遗传与环境交互作用的因果性验证2.3髓鞘再生障碍机制的新发现过去我们认为，脱髓鞘患者的持续神经功能缺损，完全是髓鞘脱失导致的不可逆损伤，近年国际研究发现，约40%的进展期患者，炎症已经得到控制，但仍然存在持续功能缺损，核心原因是少突胶质前体细胞分化障碍，无法完成髓鞘再生，这个领域现在是国际研究的热点，已经有多个促进髓鞘再生的小分子药物进入Ⅱ期临床研究。发病机制的不断清晰，直接推动了诊断技术和生物标志物的临床转化，让我们能够更早、更精准地完成疾病诊断和分型，接下来我们梳理近26年诊断领域的国际进展。03诊断技术与生物标志物的临床转化进展1神经影像技术的突破性进展1.1髓鞘特异性定量成像的临床应用传统MRI仅能观察病灶的形态改变，无法定量评估髓鞘的损伤程度，近十五年，髓鞘水成像、磁化转移成像、弥散张量纤维束成像等定量技术逐步成熟，国际上已经将这些技术用于亚临床脱髓鞘病灶的早期检出。我2023年参加国际脱髓鞘疾病大会，梅奥诊所团队报道，他们通过定量髓鞘成像，可以在临床症状出现前3~5年发现亚临床髓鞘损伤，这为MS的早期干预提供了可能。1神经影像技术的突破性进展1.2影像组学对预后的预测价值目前国际研究已经建立了基于病灶数量、位置、定量髓鞘特征的影像组学模型，能够在患者首次临床发作后，精准预测转化为临床确诊MS的风险，准确率超过90%，远高于传统的肉眼评估，这对我们早期决定是否启动疾病修正治疗非常关键。2体液生物标志物的临床应用2.1神经丝轻链（NfL）的常规应用我记得2010年的时候，NfL还仅仅是实验室研究的标志物，到今天，血清NfL已经被国际指南推荐为脱髓鞘疾病的常规监测指标，不仅可以辅助早期诊断，还可以监测疾病亚临床活动、评估治疗反应。我们科室从2021年开始常规检测血清NfL，我最大的感受就是，原来我们只能靠临床发作、MRI复查判断疾病活动，现在通过NfL可以提前发现亚临床活动，及时调整治疗方案，大大降低了复发风险。2体液生物标志物的临床应用2.2自身抗体检测的标准化过去脱髓鞘自身抗体检测没有统一标准，假阳性、假阴性率超过20%，我2000年前后遇到过3例假阳性AQP4抗体误诊的病例，给患者带来了不必要的治疗。近十年，国际上已经建立了细胞转染法检测自身抗体的统一标准，AQP4、MOG、GFAP等常见抗体的检测准确率已经超过98%，大大提高了分型诊断的准确性。3诊断标准的迭代更新3.1MS诊断标准的持续优化从1998年第一版McDonald诊断标准，到2010版、2017版，再到2024年刚更新的第四版，MS诊断的敏感性不断提高，确诊时间从原来的平均1年缩短到平均3个月；2024版还首次将血清NfL、定量影像纳入诊断指标，进一步提高了早期诊断的准确性。3诊断标准的迭代更新3.2NMOSD和MOGAD诊断标准的确立2015年国际NMOSD诊断标准、2023年国际MOGAD诊断标准的先后发布，让这两类疾病的诊断有了统一规范，整体误诊率从过去的40%以上降到不到5%，这个进步是非常显著的。精准诊断是精准治疗的基础，近26年脱髓鞘领域治疗的进展，甚至可以用“革命”来形容，很多过去高致残、高致死的疾病，现在已经可以得到长期稳定控制，接下来我们看看临床最关注的治疗领域进展。04治疗策略的国际突破性进展1发作期治疗的方案优化1.1治疗优先级的调整过去我们对脱髓鞘急性发作，一律首选大剂量糖皮质激素冲击，近十年国际多中心研究证实，对于中重度急性发作，比如视神经炎导致视力低于0.1、横贯性脊髓炎导致肢体肌力3级以下，血浆置换的短期疗效优于激素冲击，不良反应发生率没有明显升高。因此2022年国际脱髓鞘病联盟指南已经把血浆置换列为中重度急性发作的首选治疗，对于激素冲击无效的发作，要求尽早启动血浆置换，避免等待观察延误治疗时机。1发作期治疗的方案优化1.2激素治疗方案的优化目前国际推荐大剂量激素冲击采用短疗程方案，冲击后2周内逐步减量停药，避免长程大剂量激素维持，大大降低了骨质疏松、感染、血糖异常等不良反应的发生率。2缓解期疾病修正治疗（DMT）的突破2.1MS的DMT进展1998年，第一种MS的DMT药物干扰素β才刚刚在美国获批，我刚工作的时候，国内根本没有DMT可用，患者复发了就对症治疗，不复发就等待观察，超过80%的患者10年内就会进入继发进展期，最终卧床不起。现在MS的DMT已经发展到第三代，从一线的干扰素、醋酸格拉默，到二线的S1P调节剂、富马酸二甲酯，再到高效的抗CD20单抗、BTK抑制剂；2023年FDA刚刚批准BTK抑制剂用于进展型MS，这是全球第一个专门针对进展型MS的靶向药物，过去进展型MS没有有效治疗手段，现在根据国际多中心研究数据，BTK抑制剂可以降低进展型MS的残疾进展风险超过40%，这个结果是非常振奋人心的。2缓解期疾病修正治疗（DMT）的突破2.2NMOSD的DMT进展就在10年前，NMOSD还没有获批的DMT，我们只能用激素、硫唑嘌呤等传统免疫抑制剂，患者年复发率超过40%，多数患者5年内就会出现严重残疾。现在国际上已经批准了抗IL-6R单抗、抗CD19单抗、补体C5抑制剂三种靶向药物用于NMOSD的DMT，我们中心随访的数据显示，规范使用靶向DMT的NMOSD患者，年复发率已经降到不到5%，大部分患者可以正常工作生活；我去年有一位30岁的NMOSD女性患者，规范治疗后2年没有复发，还顺利生下了健康的宝宝，放在20年前，这是根本不可能的。2缓解期疾病修正治疗（DMT）的突破2.3MOGAD的治疗共识更新2023年国际MOGAD共识发布，明确了对于复发型MOGAD，长程低剂量免疫治疗可以降低复发风险，抗CD20单抗也显示出了良好的长期疗效，填补了过去的治疗空白。3难治性脱髓鞘的新兴治疗3.1自体造血干细胞移植的适应症拓宽过去自体造血干细胞移植仅用于非常晚期的难治性患者，近年国际多中心长期随访研究证实，对于年轻的、高度活动的MS患者，早期进行自体造血干细胞移植，超过70%的患者可以达到10年以上无疾病活动，相当于长期临床缓解，因此现在国际指南已经推荐符合适应症的患者尽早移植，而不是等到多种DMT无效后再考虑。3难治性脱髓鞘的新兴治疗3.2自体CAR-T细胞治疗的早期探索近年国际上已经开展了针对难治性NMOSD和MS的CAR-T细胞治疗，靶向BCMA的CAR-T可以清除致病性B细胞克隆，早期临床研究显示，80%以上的难治性患者可以获得1年以上的持续缓解，目前Ⅱ期临床已经在全球多中心开展，给难治性脱髓鞘患者带来了新的希望。回顾完上述四个层面的进展，我们最后对26年脱髓鞘疾病的国际进展做精炼总结：过去26年，脱髓鞘疾病领域的发展是从认知模糊到精准诊疗的完整递进过程：核心进展可以概括为三点，第一是疾病认识层面，从模糊的综合征分类，转变为基于分子标志物的精准独立疾病分型，从根源上减少了误诊误治；第二是机制研究层面，从单纯观察炎症损伤，拓展到明确病因、解