药品检查方案制定指南(试行)

药品检查方案制定指南(试行)一、适用范围与制定依据1.适用范围本指南适用于各级药品监督管理部门组织开展的药品许可检查、监督检查、合规性检查、问题核查等各类药品检查的方案制定，也可供药品上市许可持有人（MAH）、药品生产企业、药品经营企业、医疗机构开展内部药品质量自查方案制定参考使用。2.制定依据严格依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品经营监督管理办法》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》《药品经营质量管理规范（2016年修订）》《药品检查管理办法（试行）》《药品生产企业风险分级管理指南（试行）》等现行有效的法律法规、规范性文件及技术规范制定，方案内容不得与上位法规要求冲突。二、方案制定基本原则1.风险导向原则以药品质量风险和企业合规风险为核心，根据被检查单位风险等级、药品品种风险程度分配检查资源，高风险对象提高检查频次、扩大检查覆盖范围，低风险对象合理简化检查流程，实现风险精准管控。要求高风险品种年度检查覆盖率不低于100%，高风险企业检查投入不低于年度检查总资源的60%。2.合规对标原则所有检查内容、判定标准必须严格对标现行法定要求，不得随意降低或提高检查标准，确保检查结果合法有效。3.针对性原则充分结合既往检查发现问题、风险信号线索，针对薄弱环节设定检查重点，避免无的放矢：近12个月内收到2起及以上查实的质量投诉、1批次及以上抽检不合格的，相关品种、相关环节必须列为必查重点。4.可操作原则明确检查目标、范围、内容、分工、流程、判定标准，内容具体清晰，避免模糊表述，确保检查人员可以直接按照方案开展工作。5.全覆盖与重点突出结合原则既要覆盖药品全生命周期、生产经营全流程的法定要求，又要突出关键岗位、关键环节、关键控制点，避免平均用力。三、方案制定前期准备工作1.基础信息全面收集制定方案前必须完成以下信息收集，确保信息准确有效：（1）被检查对象基础信息：包括单位名称、注册地址、生产经营地址、许可证/批准文号编号、法定代表人、主要负责人、质量负责人信息、生产经营范围、MAH属性、委托生产/委托经营情况、上游供应商名单、下游主要销售渠道等。（2）产品基础信息：包括检查涉及品种的类别、批准文号、风险等级、年生产/销售量、近12个月生产/流通批次、储存运输要求、质量标准等。（3）历史检查信息：包括近3年历次检查类型、检查时间、发现问题类型、整改完成情况、复查结果等，存在未完成整改问题的必须列为本次检查重点。（4）风险信号信息：收集近12个月内该单位、该品种的不良反应报告数量、严重不良反应占比、投诉举报记录、抽检结果、舆情信息、药监部门风险预警信息等，存在重大风险信号的调整检查规模和力度。2.检查类型确认不同类型检查方案核心导向不同，制定前必须明确检查类型：（1）许可类检查：包括新开办许可、变更许可、延续许可、GMP/GSP符合性检查，核心目标是确认是否符合法定许可条件，方案需围绕许可条件全覆盖设计。（2）日常监督检查：常规合规性检查，核心目标是确认持续合规情况，结合风险分级设定检查内容。（3）飞行检查：针对风险线索的不预先告知的检查，核心目标是核实线索、查实问题，方案需突出保密性、突发性。（4）专项检查：针对特定品种、特定问题的集中检查，比如集采中标药品专项、中药饮片专项、特殊药品专项，核心目标是排查系统性风险，方案需统一专项检查内容要求。（5）问题核查：针对特定线索、特定不合格批次的核查，核心目标是核实问题真实性、排查风险范围，方案需围绕问题线索设计。3.检查资源匹配根据检查类型、规模、难度匹配对应资源：（1）人员资质要求：检查无菌药品、生物制品、疫苗、细胞基因治疗产品等特殊品种的，检查组至少配备1名具有5年以上相应类别药品检查经验的持证检查员；检查特殊管理药品的，检查组不得少于2名具有执法资格的检查人员；涉及复杂技术问题的，邀请药品检验机构、行业专家参与检查，专家提供专业技术意见。（2）设备物资准备：明确需要携带的执法记录仪、抽样工具、温度监测设备、便携式数据取证设备等，飞行检查必须全程录音录像，方案中明确设备要求。四、方案核心内容制定规范1.明确检查目标根据检查类型清晰表述检查目标，不得模糊：许可类检查目标为“确认申请人是否符合法定许可条件，具备持续保障药品质量的能力”；日常监督检查目标为“确认被检查单位持续符合药品生产经营质量管理规范要求，排查质量安全风险”；问题核查目标为“核实XX批次药品不合格/XX投诉举报问题的真实性，排查风险波及范围，确认整改落实情况”。2.明确检查范围与对象（1）空间范围：生产企业必须覆盖所有生产车间、仓储区、质量控制实验室、物料供应商档案管理部门、数据服务器机房、不合格品存放区，不得仅检查申报的生产区域；经营企业必须覆盖总部质量管理部门、仓储中心、门店（抽查比例不低于门店总数的10%，连锁企业抽查比例不低于5%）；冷链药品必须延伸覆盖运输环节。（2）对象范围：覆盖法定代表人、主要负责人、质量负责人、生产管理负责人等关键人员，以及关键岗位操作人员、物料采购人员、质量检验人员，不得仅访谈企业指定人员；存在委托关系的，必须同时覆盖委托方和受托方。（3）品种范围：明确检查涉及的具体品种、具体批次，针对特定问题线索的，必须覆盖问题批次，延伸检查同品种近12个月生产的所有批次，必要时延伸检查上游原料供应商、下游经销企业。3.明确检查内容与要点根据被检查主体类型，明确具体检查要点：（1）MAH检查要点：①主体责任落实：主要负责人、法定代表人是否实际履职，是否建立覆盖全生命周期的质量保证体系，是否有每月至少1次质量专题会议的履职记录；②委托生产管理：是否与受托方签订明确质量责任的质量协议，是否每年至少开展1次全现场质量审计，是否对每批成品放行负责，有无只贴牌不管理的情形；③上市后变更管理：变更是否依法履行备案、审批程序，有无未经批准的重大变更；④不良反应监测：是否建立不良反应收集上报体系，是否按要求上报不良反应，年度不良反应上报率符合监管要求。（2）药品生产企业检查要点：①人员管理：关键人员资质符合GMP要求（生产、质量负责人具备大专以上学历、3年以上药品生产质量管理经验），关键人员在职在岗，无挂职兼职，直接接触药品人员每年进行健康检查，健康档案齐全，所有人员按规定完成年度培训；②硬件设施：生产环境洁净度级别符合品种要求，A级洁净区每生产批次监测悬浮粒子、沉降菌，万级洁净区每月至少监测1次，监测数据完整合格，设施设备按规定进行维护保养、校准，校准记录在有效期内；③物料管理：原辅料、包装材料均从合法供应商购进，每批均有合格检验报告，储存条件符合标示要求，特殊管理药品物料执行双人双锁管理制度，不合格物料按规定销毁，记录完整可追溯；④生产过程控制：严格按照经核准的生产工艺组织生产，批生产记录及时、真实、准确、完整，可追溯，生产偏差按规定进行调查处理，整改到位，无菌药品灭菌工艺每2年至少重新验证1次，培养基模拟灌装试验每年至少开展2次，工艺变更、停产后复产额外开展验证；⑤质量控制：成品按质量标准完成全项检验，批检验记录完整合格，检验用仪器设备按规定校准，实验室试剂、标准品在有效期内；⑥数据管理：所有生产、检验数据真实完整，电子数据有不可篡改的备份，保留完整追溯路径，不得随意删除、修改原始数据。（3）药品经营企业检查要点：①购销管理：所有药品从合法渠道购进，票、账、货、款一致，无挂靠经营、走票串货行为，特殊管理药品销售渠道符合法定要求；②储存养护：药品按标示温度、湿度条件储存，冷库自动温度监测每30分钟至少记录1次，冷藏车运输过程每5分钟至少记录1次，温度超标有完整处置记录，近效期药品有预警机制，不合格药品按规定销毁，记录完整；③冷链药品管理：冷链设施设备每年至少开展1次验证，验证报告齐全，冷藏箱、保温箱使用前预冷符合要求；④特殊管理药品：执行双人双锁储存、双人验收复核制度，流向全程可追溯，无流弊风险。（4）特殊问题专项检查要点：针对含量不合格抽检线索，重点核查原辅料投料量、原辅料含量、生产工艺参数、检验过程；针对染色中药饮片线索，重点核查原料来源、掺杂增重物质排查、出厂检验报告真实性；针对集采中标药品，重点核查是否存在降价降质、原辅料替代、工艺变更不备案等问题。4.明确检查流程与时间安排根据检查规模明确具体时间节点和流程：一般常规检查流程安排：（1）准备阶段：检查前1个工作日完成资料审核、人员集合、设备调试，飞行检查不提前告知被检查单位，出发前才向检查组宣布任务，全程保密；（2）现场阶段：一般规模企业检查安排1-3人天，大型多品种生产企业不超过5人天：Day1：首次会议，出示执法证件，告知检查要求，随后开展现场查看、调取资料、人员访谈、抽样取证；Day2：梳理发现问题，逐一核实证据，对问题点进行拍照录像、制作现场检查笔录，由被检查单位相关负责人签字确认；Day3：末次会议，通报初步检查结果，交换意见，告知相关权利义务。抽样工作严格按照《药品抽样原则及程序》执行，需要检验的，封样后送指定的药品检验机构检验。5.明确人员分工与职责（1）检查组组长：全面负责检查工作组织实施，审核检查记录和证据，协调检查过程中的问题，撰写初步检查报告，对检查结果负责；（2）检查员：按照分工完成对应模块的检查工作，收集整理证据，记录发现的问题，对分工范围内的检查工作负责；（3）受邀专家：负责提供专业技术支持，对专业技术问题出具意见，不参与检查结论判定；（4）回避与保密要求：所有检查人员严格遵守保密规定，飞行检查未实施前不得泄露任何检查信息，检查人员与被检查单位存在利害关系的，必须主动申请回避。6.明确判定标准与处置要求（1）判定标准：严格对标现行法律法规、GMP、GSP、药品标准等法定要求，分为三个等级：①符合要求：未发现不符合项，或仅发现不影响药品质量的一般不符合项；②基本符合要求：发现少量一般不符合项或1项轻度严重不符合项，经整改可以符合要求；③不符合要求：发现严重不符合项，可能影响药品质量安全，或存在数据造假、逃避检查、拒不配合检查等违法情形。（2）处置要求：符合要求的，按程序完成检查，作出符合结论；基本符合要求的，责令被检查单位在30个工作日内完成整改，提交整改报告，检查组组织复查；不符合要求的，依法采取查封扣押涉案药品、暂停生产销售、责令停产停业整顿等行政措施，涉嫌违法的依法立案查处，涉嫌犯罪的移送公安机关追究刑事责任。五、风险分级管控在方案中的应用要求根据《药品生产企业风险分级管理指南（试行）》，将被检查单位分为A（低风险）、B（中风险）、C（较高风险）、D（高风险）四个等级，方案制定中按风险等级调整检查力度：1.A级低风险企业：年度检查频次不低于每3年1次，检查内容抽查核心环节，检查时间安排1-2人天，抽查比例不低于全品种的10%；2.B级中风险企业：年度检查频次不低于每2年1次，检查内容覆盖主要核心环节，检查时间安排2-3人天，抽查比例不低于全品种的20%；3.C级较高风险企业：年度检查频次不低于每年1次，检查内容全覆盖所有核心环节，重点检查既往发现问题的整改情况，检查时间安排3-4人天，抽查比例不低于全品种的50%；4.D级高风险企业：年度检查频次不低于每年2次，检查内容覆盖全流程全环节，必要时延伸检查上游供应商和下游客户，检查时间不少于4人天，全品种覆盖检查或抽查比例不低于80%。品种风险分级调整要求：麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、血液制品、无菌注射剂、生物制品、细胞基因治疗产品、疫苗、国家免疫规划药品为高风险品种，方案中必须列为必查内容，检查覆盖率100%；近12个月内发生过质量事故、抽检不合格、投诉举报查实、整改不到位的企业，直接提升一个风险等级，检查频次加倍。六、特殊类型检查方案的特殊要求1.飞行检查方案：必须明确全程保密要求，所有参与人员在检查实施前不得与被检查单位联系，不得泄露检查信息，现场检查要求到达现场后第一时间控制生产车间、数据服务器、质量记录，防止销毁、篡改证据，明确全程录音录像的要求，所有证据必须合法固定。2.疫苗检查方案：疫苗为最高风险等级药品，每次检查必须覆盖所有生产车间、全流程、所有近12个月生产批次，必须检查批签发资料、冷链储存运输体系、不良反应监测体系，检查组必须至少有1名具有5年以上生物制品检查经验的检查员，年度检查频次不少于2次。3.专项检查方案：必须明确统一的检查内容和判定标准，比如中药饮片专项检查重点查原料产地是否与标注一致、是否存在掺杂使假、染色增重、重金属超标；集采中标药品专项检查重点查原辅料来源是否合规、是否擅自变更工艺、是否存在降价降质。4.委托生产/委托经营检查方案：必须同时纳入委托方和受托方为检查对象，委托方重点查质量审计、放行管理、全生命周期责任落实，受托方重点查生产条件、工艺执行、质量控制，明确检查双方质量协议的合法性、责任划分的清晰度。七、方案的审核、动态调整与档案管理1.方案审核：方案制定完成后，必须由组织检查的药品监督管理部门相关业