中国多发性硬化症急性发作诊疗指南

中国多发性硬化症急性发作诊疗指南一、概述多发性硬化症（MultipleSclerosis,MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为核心的自身免疫性疾病，急性发作（复发）指MS患者原有神经功能障碍加重或出现新发神经功能缺损症状，症状持续超过24小时，且排除感染、发热、代谢紊乱等诱因，是MS病程进展中导致神经功能不可逆损伤的核心环节。我国流行病学数据显示，MS发病率为0.235/10万人年，患病率约为3.41/10万人，85%以上MS患者为复发缓解型MS（RRMS），约80%的RRMS患者病程中每年复发1~2次，复发后若未及时规范干预，约30%患者会遗留永久神经功能缺损，显著增加残疾进展风险。本指南基于中国人群临床研究数据、国内诊疗实践经验，结合2023年中华医学会神经病学分会神经免疫学组共识更新，规范MS急性发作的诊疗流程。二、诊断与鉴别诊断（一）发作诊断标准1.临床核心要素：新发或原有神经功能缺损症状持续≥24小时，排除发热（体温＞37.5℃可导致症状假性加重）、感染、电解质紊乱、手术创伤等诱因；发作前30天内无其他发作事件，若距离上一次发作不足30天则定义为同一次发作的延续。2.影像学核心要素：MRI发现中枢神经系统存在与临床症状对应的新发脱髓鞘病灶或gadolinium（钆）增强病灶，是确诊急性发作的客观依据，约70%临床确诊的MS急性发作可检测到钆增强病灶。（二）临床分型与分层根据发作累及部位分为：①视神经发作：表现为急性或亚急性单眼视力下降，伴眼球转动痛，我国MS患者视神经受累占比约45%，显著高于西方人群；②脊髓发作：表现为单侧或双侧肢体无力、感觉障碍、大小便功能异常，约56%的急性发作累及脊髓，其中约20%表现为横贯性脊髓损伤；③脑干小脑发作：表现为复视、共济失调、构音障碍、吞咽困难；④大脑半球发作：表现为偏身麻木无力、认知障碍、癫痫发作。根据扩展残疾状态量表（EDSS）评分进行严重程度分层：轻度发作EDSS评分增加＜1分，无明显功能受累；中度发作EDSS评分增加1~2分，存在明确功能受损；重度发作EDSS评分增加＞2分，或存在意识障碍、呼吸肌无力等危及生命的情况。我国重度MS急性发作占比约12%，主要见于长节段脊髓受累患者。（三）辅助检查1.中枢神经系统MRI：建议急性发作患者常规行头颅+脊髓全段MRI平扫+增强扫描，要求扫描层厚≤3mm。MS急性发作典型表现为：侧脑室旁垂直于侧脑室壁的卵圆形病灶，大小＞3mm，新发T₂病灶或钆增强病灶对发作诊断的特异性约85%，敏感性约72%；脊髓病灶长度通常＜2个椎体节段，病灶偏心分布，横断面上占脊髓面积＜1/2。我国研究数据显示，约18%的MS急性发作患者仅在脊髓发现新发灶，全段脊髓扫描可提高11%的诊断阳性率。2.脑脊液检查：所有疑似MS急性发作患者均建议行腰椎穿刺脑脊液检查，核心指标包括：①寡克隆区带（OCB）：我国MS患者OCB阳性率约72%，显著低于西方人群85%~90%的阳性率，OCB阴性不能排除MS诊断；②IgG指数：＞0.7提示中枢神经系统鞘内合成，辅助诊断价值与OCB互补，约15%OCB阴性的MS患者可出现IgG指数升高；③细胞计数：MS急性发作期脑脊液白细胞计数通常＜50×10⁶/L，若超过50×10⁶/L需警惕炎性脱髓鞘以外疾病。3.血清自身抗体检测：①必须检测水通道蛋白4（AQP4）IgG、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）IgG，用于鉴别视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、MOG抗体相关疾病（MOGAD）：我国MS患者中，AQP4-IgG阳性率＜2%，MOG-IgG阳性率约3%~5%，若抗体阳性则修正诊断为NMOSD或MOGAD；②同时建议检测抗核抗体、抗磷脂抗体、干燥综合征相关抗体，排除系统性自身免疫病继发的中枢脱髓鞘病变。4.视觉诱发电位（VEP）：对于疑似视神经发作但影像学无明确病灶的患者，VEP可发现亚临床脱髓鞘病变，表现为P100潜伏期延长，波幅降低，诊断敏感性约78%。（四）鉴别诊断1.假性发作：发热、感染、创伤、焦虑等因素可导致MS患者原有症状一过性加重，通常症状波动不超过24小时，无新发MRI病灶，诱因去除后可自行缓解，不需要大剂量激素冲击治疗。我国MS患者中，约15%因上呼吸道感染诱发假性发作，临床需注意区分。2.视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：NMOSD急性发作多表现为长节段横贯性脊髓炎、双侧视神经炎、极后区综合征，AQP4-IgG阳性，MRI脊髓病灶长度多超过3个椎体节段，病灶位于脊髓中央，我国NMOSD发病率高于MS，临床首诊需优先排除，避免误诊。3.MOG抗体相关疾病（MOGAD）：以急性播散性脑脊髓炎、双侧视神经炎、横贯性脊髓炎为主要表现，MOG-IgG阳性，激素治疗敏感但易复发，治疗方案与MS不同，需常规鉴别。4.脑血管病：老年MS患者急性出现偏身无力、麻木，需鉴别脑梗死，头颅DWI可明确区分缺血性病灶与脱髓鞘病灶。5.中枢神经系统肿瘤、感染：原发性中枢神经系统淋巴瘤、胶质瘤可表现为类似脱髓鞘的MRI病灶，隐球菌脑炎、结核性脑膜炎也可出现中枢神经系统炎性病灶，脑脊液细胞学、病原学检测、随访影像学可鉴别。三、治疗MS急性发作治疗的核心目标是快速改善神经功能，降低永久残疾发生风险，治疗方案需根据发作严重程度分层选择。（一）一般治疗1.对症支持处理：卧床休息，避免高温暴露（高温可加重脱髓鞘神经传导阻滞，我国夏季MS复发率升高约20%与此相关），维持水电解质平衡；2.合并症管理：存在感染诱因者积极控制感染，糖尿病患者监测血糖，激素冲击治疗前控制血糖＜10mmol/L，高血压患者调整血压至140/90mmHg以下，有胃肠道溃疡病史者预防性使用胃黏膜保护剂。（二）一线治疗：大剂量甲泼尼龙冲击治疗大剂量甲泼尼龙冲击治疗是MS急性发作的首选一线治疗，具有起效快、疗效明确、费用低的优势，国内多项研究证实其对中国人群的有效性和安全性。1.适用人群：所有中度及以上MS急性发作，轻度发作症状明显影响生活质量也可选用。2.治疗方案：常规方案：甲泼尼龙1g/d静脉滴注，连用3~5天，随后逐渐减量停药，总疗程不超过4周：具体减量方案为：冲击治疗结束后改为口服泼尼松60mg/d，每3天减量10mg，直至停药；重度发作方案：对于累及脑干、长节段脊髓的重度发作，可延长冲击时间至5~7天，后续延长减量周期至6~8周，降低反跳风险，我国数据显示延长减量周期可降低10%的早期复发率。3.禁忌证：活动性消化道溃疡、严重高血压未控制、未控制的糖尿病、活动性感染、严重精神病史、妊娠早期（前3个月）。4.不良反应监测：短期冲击不良反应发生率约15%，主要为一过性血糖升高、血压升高、失眠、胃肠道不适，少见严重不良反应（如股骨头坏死、严重感染），我国大样本队列显示，1次规范激素冲击治疗的严重不良反应发生率＜1%，无需常规预防性使用抗生素或抗真菌药物，合并糖尿病、高血压患者需监测血糖、血压，及时调整用药。5.注意事项：不建议长期小剂量使用激素治疗MS急性发作，长期激素使用会增加骨质疏松、感染风险，且不能改善长期预后。（三）二线治疗：静脉注射免疫球蛋白（IVIG）1.适用人群：①激素禁忌的MS急性发作患者，如妊娠女性、活动性感染、未控制的严重糖尿病高血压；②激素冲击治疗无效的重度发作。我国研究显示，激素无效的MS急性发作患者，使用IVIG治疗后约55%可获得明显症状改善。2.治疗方案：总剂量2g/kg，分2~5天静脉滴注，常用方案为0.4g/kg/d连用5天，临床可根据患者耐受情况调整为1g/kg/d连用2天。3.优势：不良反应轻微，严重不良反应发生率＜0.5%，主要为一过性头痛、输注反应，是妊娠MS患者急性发作的首选方案，目前尚无证据显示IVIG会增加妊娠不良结局风险。4.局限性：费用高于激素，对于严重发作的总体有效率低于血浆置换，不作为首选。（四）三线治疗：血浆置换（PE）1.适用人群：①重度MS急性发作（EDSS评分增加＞2分），尤其是横贯性脊髓炎、视神经炎导致视力显著下降的患者；②激素冲击治疗无效的发作。我国多中心研究显示，激素无效的MS急性发作患者，血浆置换治疗后的有效率约68%，显著高于IVIG的55%。2.治疗方案：每周行3~5次血浆置换，每次置换血浆量为1~1.5倍患者血浆容量，总疗程3~5次，建议在发作后14天内启动治疗，发病7天内启动治疗的有效率可达80%，显著高于14天后启动的45%。3.不良反应：主要为过敏反应、低血压、低钙血症、感染，严重不良反应发生率约3%，对于存在凝血功能障碍、严重心血管疾病的患者需谨慎使用。4.注意事项：置换后需补充白蛋白，不建议使用新鲜冰冻血浆作为置换液，可降低感染和过敏风险。（五）特殊人群治疗1.妊娠与哺乳期患者：妊娠期间MS复发率在妊娠期前3个月降低，产后3个月复发率升高约2倍，急性发作首选IVIG，若发作严重且IVIG无效，可在充分知情同意下使用激素，避免在妊娠前3个月使用大剂量激素；哺乳期患者可选择IVIG，也可在激素冲击治疗后暂停哺乳2~3天，恢复哺乳后对婴儿无明确不良影响。2.老年患者：老年MS患者合并基础疾病多，激素冲击治疗需适当调整剂量，可将甲泼尼龙剂量调整为500mg/d连用3天，密切监测血糖、血压、感染，合并肾功能不全者优先选择IVIG。3.合并其他自身免疫病患者：合并系统性红斑狼疮、干燥综合征的患者，在激素冲击基础上，可根据病情短期联合使用免疫抑制剂。（六）疾病修正治疗（DMT）的启动与调整MS急性发作是指导DMT治疗调整的核心节点，所有确诊复发型MS患者急性发作后，均应尽早启动或调整DMT治疗，我国数据显示，急性发作后3个月内启动DMT治疗，可降低未来1年复发率约40%，延缓残疾进展。1.初治患者：首次发作临床确诊MS，或临床孤立综合征（CIS）具备高危复发因素（MRI存在多个典型脱髓鞘病灶、OCB阳性），急性发作缓解后尽早启动DMT治疗：低复发风险患者（EDSS＜2分，年复发＜1次，MRI新发灶＜2个）可选择一线DMT：干扰素β-1a、特立氟胺、西尼莫德、二甲双胍；高复发风险患者（年复发≥1次，MRI存在多个钆增强病灶，EDSS＞2分）可选择高效DMT：奥瑞珠单抗、芬戈莫德、阿仑单抗，我国目前已获批奥瑞珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺、西尼莫德用于复发型MS，临床可及性良好。2.经治患者：正在接受DMT治疗的患者出现急性发作，提示当前DMT治疗失败，需评估复发风险后调整为更高强度的DMT治疗：若使用一线DMT期间发作，调整为高效DMT；若使用高效DMT仍出现1次以上明确发作，更换为其他机制的高效DMT。四、预后评估与随访（一）发作后预后评估MS急性发作后患者的预后与以下因素相关：①发作严重程度：重度发作患者遗留永久残疾的概率约45%，轻度发作仅为10%；②治疗启动时机：发作后7天内启动规范治疗，完全缓解率约72%，14天后启动仅为42%；③年龄：发病年龄＞40岁的患者，完全缓解率比＜30岁患者低20%；⑤病灶部位：脑干、脊髓发作的预后差于视神经、大脑半球发作。一般建议急性发作治疗后4周评估疗效，采用EDSS评分和临床症状评估，改善定义为EDSS评分下降≥0.5分，或受累神经功能改善1级，无改善定义为EDSS评分变化＜0.5分，进展为EDSS评分升高≥0.5分。我国数据显示，规范治疗后MS急性发作的完全缓解率约65%，部分缓解率约20%，无缓解仅占15%。（二）长期随访1.病情稳定患者每3~6个月随访1次，内容包括：复发病史记录、EDSS评分评估、头颅MRI检查（每年1次），评估是否存在亚临床新发灶，调整DMT治疗方案；2.急性发作治疗后1周、4周各随访1次，评估症状恢复情况，监测治疗不良反应，4周仍无明显缓解的患者，评估是否需要二线或三线治疗；3.建议所有MS患者每年进行一次眼底检查、视力、视野评估，早期发现视神经损伤后遗症，每2年进行一次脊髓MRI检查，评估病灶变化和脊髓萎缩情况，预测残疾进展。（三）康复治疗MS急性发作缓解后，应尽早启动康复治疗，针对存在肢体无力、共济失调、大小便功能障碍、认知障碍的患者，个体化开展功能锻炼、作业治疗、膀胱功能训练、认知训练，我国研究显示，规范康复可降低发作后1年残疾发生率约18%，提高患者生活质量。康复