中国急性髓系白血病诊疗指南

中国急性髓系白血病诊疗指南一、诊断与分型（一）诊断标准急性髓系白血病（AML）的诊断需结合临床表现、形态学、免疫表型、遗传学和分子生物学（MICM）检查结果综合确定，诊断阈值为骨髓或外周血中原始髓系细胞≥20%；若患者存在重现性染色体异常如t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13.1q22)、t(15;17)(q22;q12)，即使原始细胞<20%也可直接诊断AML。（二）分型1.WHO2016分型AML伴重现性遗传学异常：共19个亚型，包括AML伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1、AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11、急性早幼粒细胞白血病（APL）伴PML-RARA、AML伴NPM1突变、AML伴CEBPA双等位基因突变、AML伴RUNX1突变等，该类患者预后差异明确，对分层治疗有核心指导价值。AML伴骨髓发育不良相关改变：多继发于骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）治疗后，≥50%患者存在复杂核型，累及多系发育异常，预后较差。治疗相关AML：包括烷化剂相关、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关、其他类型治疗相关，约占AML总病例的10%~20%，患者多存在高危分子遗传学改变，中位生存期仅6~12个月。非特殊类型AML：涵盖微分化AML、未成熟AML、成熟AML、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、纯红系白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱粒细胞白血病、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化共9个亚型。髓系肿瘤伴Down综合征：包括瞬时异常髓系增生和Down综合征相关AML。生殖系易感AML：明确与遗传易感基因突变相关的AML亚型。2.FAB分型临床仍保留参考价值，分为M0（急性髓系白血病微分化型）、M1（急性粒细胞白血病未分化型）、M2（急性粒细胞白血病部分分化型）、M3（急性早幼粒细胞白血病）、M4（急性粒-单核细胞白血病）、M4Eo（急性粒-单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多）、M5（急性单核细胞白血病）、M6（急性红白血病）、M7（急性巨核细胞白血病）。二、预后危险分层准确的预后分层是个体化治疗的核心依据，目前国内推荐采用美国国家综合癌症网络（NCCN）联合欧洲白血病网络（ELN）2022版分层标准：1.预后良好组占初治AML的30%~40%，包含：t(8;21)(q22;q22)不伴附加突变、inv(16)/t(16;16)不伴附加突变、APL伴PML-RARA、NPM1突变且FLT3-ITD突变等位基因比例<0.5、CEBPA双等位基因突变，该组患者中位总生存期（OS）可达5~10年，5年OS率约60%~70%。2.预后中等组占初治AML的30%~40%，包含：正常核型不伴其他预后不良分子改变、NPM1突变伴FLT3-ITD等位基因比例≥0.5、孤立性+8、孤立性t(9;11)(p22;q23)、其他独立重现性染色体异常，该组中位OS为2~5年，5年OS率约40%~50%。3.预后不良组占初治AML的20%~30%，包含：复杂核型（≥3种染色体异常）、单体核型、t(6;9)(p23;q34)、t(11q23)除t(9;11)外的其他易位、inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26)、-5/5q-、-7/7q-、FLT3-ITD等位基因比例≥0.5且NPM1野生型、RUNX1突变、ASXL1突变、TP53突变，该组中位OS不足1年，5年OS率不足20%。三、初诊检查项目（一）必查项目1.病史与体格检查：明确既往肿瘤病史、放化疗史、血液病史、家族肿瘤/血液病病史；检查有无贫血貌、出血倾向、肝脾淋巴结肿大、牙龈增生、中枢神经系统受累体征。2.血液检查：血常规+白细胞分类+网织红细胞计数：约85%初治AML患者存在外周血白细胞升高，10%~15%白细胞减少，多数伴贫血、血小板减少，约10%患者初诊时血小板计数>100×10^9/L。生化检查：肝肾功能、电解质、尿酸、乳酸脱氢酶（LDH）、凝血功能+D-二聚体，APL患者需重点监测弥散性血管内凝血（DIC）相关指标；高白细胞患者需警惕肿瘤溶解综合征，重点关注血钾、血尿酸、血肌酐水平。血型鉴定、输血前传染病筛查。3.骨髓检查：骨髓穿刺涂片：行瑞氏-吉姆萨染色、细胞化学染色（髓过氧化物酶、非特异性酯酶、糖原染色），原始细胞比例计数需计数500个有核细胞。骨髓活检+免疫组化：评估骨髓增生程度、原始细胞浸润情况，辅助鉴别骨髓纤维化、转移癌等疾病。4.免疫表型分析：采用多参数流式细胞术检测，至少检测CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD34、CD41、CD42b、CD64、CD117、HLA-DR、MPO、TdT，鉴别髓系与淋巴系白血病，明确AML分化阶段，同时可检测出少量异常原始细胞用于后续微小残留病（MRD）监测。5.细胞遗传学检查：常规R显带法行染色体核型分析，至少分析20个分裂象，明确染色体异常。6.分子生物学检查：检测AML预后相关基因突变：至少包含NPM1、FLT3-ITD、FLT3-TKD、CEBPA、TP53、RUNX1、ASXL1、KIT、C-KIT、CBFB等，明确预后分层；对于形态学/免疫提示APL者，直接行PML-RARA融合基因检测；存在t(8;21)、inv(16)者行RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11融合基因检测。（二）可选检查项目1.腰椎穿刺：所有患者缓解后需常规行中枢神经系统白血病（CNSL）筛查，高白细胞（白细胞≥100×10^9/L）、AML-M4/M5、血清LDH升高、髓外病变患者初诊时需行腰穿检查。2.胸部CT、腹部超声/CT、心电图、超声心动图：评估脏器功能，明确有无髓外浸润，排除合并感染，为化疗预处理评估耐受性。3.全基因组测序/外显子测序：用于疑难病例诊断、科学研究及后续靶向药物筛选。四、治疗（一）一般对症支持治疗1.感染防治：化疗后中性粒细胞缺乏期，常规予以层流病房隔离，每日监测体温，粒细胞缺乏超过7天者预防性使用广谱抗生素；出现发热后立即送检血/尿/痰培养，尽早经验性应用广谱抗生素，后续根据药敏结果调整治疗；粒缺伴发热患者可联合重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）缩短粒缺时间。2.出血防治：血小板计数<10×10^9/L时预防性输注单采血小板，存在活动性出血者血小板计数维持在>20×10^9/L；APL患者合并凝血异常/DIC时，需根据凝血指标补充新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原，维持纤维蛋白原>1.5g/L。3.肿瘤溶解综合征防治：高白细胞（白细胞>50×10^9/L）、LDH升高、高尿酸患者，化疗前开始予以水化、碱化尿液，口服别嘌醇或静脉输注拉布立酶降尿酸，监测出入量及电解质，维持水电解质平衡。4.营养支持：根据患者进食情况予以肠内或肠外营养支持，改善一般状态。（二）急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗APL是唯一可通过靶向治疗治愈的AML亚型，所有患者按危险分层治疗：1.低中危APL（初诊白细胞≤10×10^9/L）诱导治疗：全反式维A酸（ATRA）25~45mg/(m²·d)口服联合砷剂（三氧化二砷0.16mg/(kg·d)或复方黄黛片60~100mg/(kg·d)）静脉/口服治疗，总疗程28~42天，直至达到血液学完全缓解（CR）；诱导过程中若出现白细胞升高，可加用羟基脲或小剂量阿糖胞苷控制白细胞；分化综合征发生率约10%~25%，表现为发热、呼吸困难、胸腔积液，确诊后立即予以地塞米松10mgq12h静脉输注，直至症状缓解。巩固治疗：CR后予以2个疗程ATRA联合砷剂巩固，融合基因转阴后可停止治疗，进入随访，低中危患者5年CR率可达90%以上，无需进行造血干细胞移植（HSCT）。2.高危APL（初诊白细胞>10×10^9/L）诱导治疗：ATRA联合砷剂基础上，加用1~2次蒽环类药物化疗（如去甲氧柔红霉素8~12mg/(m²·d)，共3天）；巩固治疗：CR后予以3个疗程巩固治疗，待PML-RARA融合基因转阴后维持治疗2年，维持治疗采用ATRA联合砷剂间断给药；高危患者若持续MRD阳性，可考虑异基因HSCT。（三）非APLAML的一线治疗1.年龄<60岁，体能状态良好（ECOG评分≤2分）预后良好组：标准诱导治疗采用“3+7”方案：蒽环类药物（去甲氧柔红霉素12mg/(m²·d)d1-d3，或柔红霉素60~90mg/(m²·d)d1-d3）联合阿糖胞苷100~200mg/(m²·d)d1-d7持续静脉输注，诱导CR率可达70%~80%；CR后予以3~4个疗程大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C，1~3g/m²q12hd1、d3、d5）巩固治疗，总疗程6~8个月，不需要一线行异基因HSCT，定期监测MRD即可。预后中等组：标准“3+7”方案诱导，CR后若MRD阴性，可予以HD-Ara-C巩固或自体HSCT；若MRD持续阳性，优先推荐异基因HSCT。预后不良组：符合条件者优先进入临床试验，诱导可采用“3+7”方案联合靶向治疗（如FLT3突变患者加用吉瑞替尼），CR后优先推荐异基因HSCT，不适合移植者采用联合巩固维持治疗。高白细胞AML（初诊白细胞≥100×10^9/L）：先予以羟基脲或白细胞单采降低白细胞，纠正电解质紊乱后再行标准化疗，降低早期死亡风险。2.年龄≥60岁，体能状态良好适合强化疗者（ECOG≤2分，脏器功能耐受）：预后良好/中等者采用标准“3+7”方案诱导，药物剂量根据体能状态适当调整（去甲氧柔红霉素8~10mg/(m²·d)d1-d3）；CR后予以中剂量阿糖胞苷联合靶向巩固治疗，或去甲基化药物维持治疗；预后不良、适合移植者推荐异基因HSCT，不适合移植者予以低强度维持治疗，或进入临床试验。不适合强化疗者（ECOG≥3分，脏器功能不耐受）：采用去甲基化药物（阿扎胞苷75mg/(m²·d)d1-d7，28天1疗程，或地西他滨20mg/(m²·d)d1-d5，28天1疗程）联合Bcl-2抑制剂维奈克拉治疗，总CR率可达60%~75%，优于单纯去甲基化治疗，中位OS可达14~18个月。3.复发难治AML治疗复发难治AML定义：标准诱导化疗2疗程未达CR、CR后12个月内复发、CR后12个月以上复发且再诱导化疗无效、二次复发，此类患者约占AML的20%~40%，中位OS不足6个月：推荐优先进入新药临床试验；适合移植者，采用挽救化疗联合靶向治疗（如FLT3突变复发AML首选吉瑞替尼单药或联合化疗，IDH1突变患者选用艾伏尼布）达到二次CR后尽早行异基因HSCT；不适合移植者，采用去甲基化药物联合维奈克拉、靶向药物姑息治疗，改善生活质量，延长生存期。五、微小残留病（MRD）监测与临床意义MRD是指白血病经治疗后体内残留的微量白血病细胞，水平通常为10^-2~10^-6，是目前AML预后评估和治疗调整的核心指标，准确性远高于形态学检查：1.监测方法：推荐多参数流式细胞术（检测灵敏度10^-4~10^-5）和实时定量PCR（RQ-PCR，检测灵敏度10^-4~10-6），对于存在融合基因或特异性突变的患者首选RQ-PCR，无特异性分子标记的患者采用多参数流式细胞术。2.监测频率：诱导治疗后、每个疗程巩固治疗后各监测1次，巩固治疗结束后2年内每3个月监测1次，2~5年每半年监测1次，5年后每年监测1次。3.临床意义：巩固治疗结束后MRD阴性患者，5年OS率可达70%以上；MRD持续阳性患者复发率超过80%，5年OS率不足20%，需要尽早调整治疗方案，符合条件者尽快行异基因HSCT。六、中枢神经系统白血病（CNSL）防治CNSL是AML髓外复发的常见部位，发生率约5%~15%，高白细胞、M4/M5、髓外病变患者发生率可达20%以上：1.预防：所有AML患者CR后常规行腰椎穿刺+鞘内注射化疗（甲氨蝶呤10mg+阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg），低危患者预防4~6次，高危患者预防6~8次。2.诊断：符合以下任意一项即可诊断：①脑脊液中检测到白血病细胞；②出现中枢神经系统症状/体征，排除其他原因；③影像学（头颅MRI/CT）发现中枢神经系统占位病灶。3.治疗：确诊后每周2次腰椎穿刺+鞘内注射化疗，直至脑脊液转阴，转阴后改为每周1次，维持2~4周；同时联合全身大剂量阿糖胞苷化疗，病灶局限者可联合头颅脊髓放疗，符合条件者后续行异基因HSCT。七、造血干细胞移植（HSCT）指征与原则异基因HSCT是目前唯一可能治愈高危AML的手段，适应证：1.初诊预后不良组AML，CR1期行异基因HSCT，优于单纯化疗巩固；2.复发难治AML，获得二次CR后尽早行异基因HSCT；3.巩固治疗后持