中国嗜铬细胞瘤诊疗指南2025版

中国嗜铬细胞瘤诊疗指南2025版一、定义与流行病学嗜铬细胞瘤（PCC）是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，副神经节瘤（PGL）是起源于肾上腺外交感或副交感神经节嗜铬细胞的肿瘤，二者合称为PPGL，本指南统一采用该缩写。流行病学数据：我国PPGL年发病率约为0.9~1.6/10万，约占继发性高血压病因的0.6%~1.0%，在高血压人群中患病率约为0.3%~0.6%，在难治性高血压人群中患病率可达1.9%~4.2%。可发生于任何年龄，发病高峰为30~50岁，无显著性别差异，约20%~30%发生于儿童及青少年，10%~25%为遗传性，约5%~15%为恶性，10%为双侧肾上腺，10%为肾上腺外。近年来随着影像学筛查普及，无症状PPGL检出率已提升至30%~50%。二、遗传学特征与分类PPGL是目前已知遗传突变比例最高的人类肿瘤，约30%~40%的散发病例、高达80%的家族性病例存在致病基因突变，推荐所有PPGL患者常规行遗传学检测。（一）主要致病基因1.假缺氧驱动通路：包括VHL（希佩尔-林道病相关）、SDHx（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2，家族性PGL综合征相关）、EPAS1、FH等突变，占所有致病突变的60%~70%。其中SDHB突变患者恶性PPGL风险高达30%~70%，SDHD突变易发生头颈部PGL，多为多发。2.激酶信号通路：包括RET（多发性内分泌腺瘤病2型相关）、NF1（1型神经纤维瘤病相关）、HRAS、BRAF等突变，占所有致病突变的25%~30%。RET突变中，M918T位点突变患者PPGL外显率达90%以上，且易发生双侧病变。3.其他致病基因包括MAX、TMEM127、FGFR1等，占比不足10%。（二）临床分类1.按发病部位：肾上腺PCC（占80%~85%）、肾上腺外PGL（占15%~20%，其中腹部盆腔占70%，头颈部占20%~25%，胸部占5%~10%）；2.按良恶性：良性PPGL（无远处转移证据）、转移性PPGL（定义为非嗜铬组织区域出现远处转移灶，原有良性者术后随访中出现转移归为转移性）；3.按遗传背景：散发性PPGL、遗传性PPGL。三、临床表现（一）典型临床表现1.阵发性高血压：是特征性表现，血压可骤升至200/120mmHg以上，发作持续数分钟至数小时不等，可伴头痛、心悸、多汗三联征，发生率约为80%~90%。部分表现为持续性高血压阵发性加重，约50%的患者为持续性高血压。2.肿瘤危象：大量儿茶酚胺短时间释放可诱发高血压危象，合并脑出血、肺水肿、急性心肌梗死，甚至心源性休克；部分患者可出现高血压与低血压交替发作，与肿瘤坏死儿茶酚胺释放终止、血管长期收缩后舒张低容量有关。3.代谢紊乱：基础代谢率升高可导致低热、体重下降，发生率约30%~40%；糖代谢紊乱可出现空腹血糖升高、糖耐量异常，发生率约25%；脂代谢紊乱可导致血游离脂肪酸升高；电解质紊乱可出现低钾血症，发生率约5%~10%。（二）不典型临床表现1.无症状性PPGL：仅体检发现肾上腺占位，无血压升高及其他症状，占检出病例的30%~50%；2.腹部肿块：约10%的患者可触及腹部包块，按压可诱发血压升高；3.心血管并发症：以急性心力衰竭、心律失常、心肌病为首发表现，占首发症状的15%~20%；4.消化系统症状：便秘、腹痛、肠梗阻，与儿茶酚胺抑制肠道蠕动有关；5.妊娠合并PPGL：发生率约1/50000~1/15000妊娠，易误诊为子痫，母婴死亡率可达15%~50%，需早期筛查。四、诊断与鉴别诊断（一）生化检测生化检测是PPGL诊断的核心，推荐优先测定血浆或24小时尿游离甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN），二者合称分馏甲肾上腺素，诊断敏感度96%~99%，特异性95%~98%，优于儿茶酚胺测定。检测注意事项1.检查前停用干扰药物：对乙酰氨基酚、三环类抗抑郁药、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、非甾体类抗炎药可干扰结果，需停用至少5个半衰期，无法停药者需标注药物影响。2.采血要求：卧位休息15~30分钟后采集静脉血，避免体位性升高导致假阳性。3.判断标准：测定值超过参考范围上限2倍以上，诊断敏感度接近100%；升高不足2倍者需重复检测或结合功能影像学检查。对于临床怀疑PPGL但分馏甲肾上腺素轻度升高者，可加做可乐定抑制试验：口服0.3mg可乐定后3小时采血，血浆NMN未被抑制到0.6nmol/L以下支持诊断，特异性可达97%以上。（二）影像学定位诊断生化检测阳性后需行定位检查，推荐按以下流程进行：1.CT检查：作为首选定位方法，胸腹腔盆腔PPGL敏感度90%~100%，肿瘤通常表现为密度不均匀的软组织肿块，增强后明显强化，恶性者可出现坏死、囊变、边界不清。对于怀疑头颈部PGL者，需行头颈部CT或MRI。2.MRI检查：推荐用于以下情况：儿童、妊娠女性避免辐射、怀疑转移性病变、SDHx突变携带者筛查、怀疑颅底PGL。PPGL在T2加权像呈高信号，具有特征性诊断价值，敏感度为85%~95%。3.功能影像学检查：推荐所有患者行间碘苄胍（123I-MIBG）显像或68Ga-DOTATATEPET-CT，用于明确多发、转移性病变，以及指导后续治疗：68Ga-DOTATATEPET-CT：对PPGL敏感度90%~98%，对转移性、SDHB突变相关PPGL的检出率显著优于MIBG，为目前功能显像首选；18F-FDGPET-CT：对恶性转移性PPGL敏感度约85%，推荐用于怀疑转移性病变或123I-MIBG阴性的患者；123I-MIBG显像：对PCC/PGL敏感度约75%~85%，可用于无法行68Ga显像、拟行131I-MIBG治疗的患者。（三）诊断流程1.筛查人群：阵发性或难治性高血压、高血压伴三联征；肾上腺偶发占位；PPGL或遗传综合征家族史；年轻（<20岁）高血压患者；妊娠高血压、不明原因休克或围手术期血压波动患者；遗传性PPGL突变携带者的一级亲属筛查。2.诊断流程：先生化检测→生化阳性行定位影像学→明确病变范围后行遗传学检测→明确良恶性及危险分层。（四）鉴别诊断1.原发性高血压：原发性高血压无分馏甲肾上腺素升高，体位改变无阵发性血压骤升，影像学无肾上腺或肾上腺外占位，可鉴别；2.肾上腺皮质肿瘤：皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症可伴高血压，均有相应激素水平异常，分馏甲肾上腺素正常，可鉴别；3.焦虑症：可出现阵发性血压升高、心悸出汗，类似PPGL表现，但分馏甲肾上腺素正常，可乐定试验可抑制，影像学无占位，可鉴别；4.绝经综合征：围绝经期可出现阵发性潮热、血压波动，结合激素水平及生化检测可鉴别。五、遗传性PPGL筛查与家系管理推荐所有PPGL患者均行致病基因检测，检测Panel至少包含：RET、VHL、SDHB、SDHD、NF1、MAX、TMEM127、SDHA、SDHC、FH、EPAS1。检测流程如下：1.先对先证者行基因测序，明确致病突变后，对其一级亲属行针对性突变筛查；2.突变携带者需每年行生化检测和影像学筛查，从5~10岁开始，直至终身；3.不同突变的随访频率：SDHB突变携带者每年筛查1次，RET、VHL突变携带者每1~2年筛查1次，SDHD突变每2年筛查1次。六、治疗（一）术前准备术前降压扩容是降低手术风险的关键，要求术前准备充分，避免术中高血压危象。1.降压治疗：α受体阻滞剂为首选：酚苄明，初始剂量10mg/d，分2次口服，每2~3天增加10~20mg，直至血压控制达标，通常剂量为20~80mg/d，不良反应为体位性低血压、鼻塞、心动过速。也可选择选择性α1受体阻滞剂特拉唑嗪，初始1mg/d，逐渐加量至2~10mg/d，不良反应更少，血压控制更平稳。控制目标：术前血压<130/80mmHg，立位收缩压>90mmHg，心率<80次/分，术前准备时间至少2~4周。2.扩容治疗：应用α受体阻滞剂同时，鼓励患者高盐饮食（每日钠摄入10~12g），补充血容量，纠正术后低血压，红细胞压积降低至42%以下提示扩容充分。3.心率控制：应用α受体阻滞剂后，若心率仍>90次/分，加用非选择性β受体阻滞剂，普萘洛尔10~30mg/d分3次口服，禁止先用β受体阻滞剂，避免β受体阻断后α受体兴奋导致血压骤升。4.合并高血压危象的处理：立即静脉泵入酚妥拉明1~5mg/次，或硝普钠持续泵入，控制血压，纠正低容量，监测生命体征，处理心脑血管并发症。（二）手术治疗手术是唯一可治愈PPGL的方法，根据病变性质、部位选择术式：1.良性单发PCC：推荐腹腔镜肾上腺肿瘤切除术，优先选择经后腹腔入路，对于肿瘤直径>6cm、怀疑恶性者，可选择开放手术或机器人辅助腹腔镜手术，尽可能完整切除肿瘤，避免挤压导致儿茶酚胺大量释放。2.双侧肾上腺PCC：优先保留部分正常肾上腺组织，行肾上腺部分切除术，维持术后肾上腺功能，避免终身激素替代，对于双侧多发肿瘤、保留肾上腺后复发者，可行全肾上腺切除术，术后需糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗。3.单发良性PGL：完整切除肿瘤，对于位于重要血管旁、无法完整切除者，可行减瘤手术。4.转移性PPGL：原发病灶完整切除+转移灶尽可能切除，对于无法手术切除的寡转移灶，可行消融、栓塞治疗，控制肿瘤负荷，改善症状。（三）转移性PPGL的系统治疗1.肽受体放射性核素治疗（PRRT）：对于68Ga-DOTATATE显像阳性的转移性PPGL，推荐177Lu-DOTATATEPRRT治疗，客观缓解率约30%~40%，中位无进展生存期约2~3年，不良反应主要为骨髓抑制、肝肾功能损伤，3~4级不良反应发生率<10%，是目前一线系统治疗方案。2.化疗：对于无法行PRRT或PRRT进展的转移性PPGL，推荐环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪（CVD方案），客观缓解率约20%~30%，中位无进展生存期约1年，也可选择替莫唑胺单药，对于SDHB突变患者，替莫唑胺联合舒尼替尼可提高疗效。3.靶向治疗：对于进展期转移性PPGL，可选择舒尼替尼、卡博替尼等抗血管生成靶向药物，客观缓解率约15%~25%，中位无进展生存期约10~12个月，不良反应包括高血压、手足综合征、蛋白尿。4.131I-MIBG治疗：对于123I-MIBG显像阳性、无法手术的患者，大剂量131I-MIBG治疗可控制症状，缩小肿瘤，中位生存期约2~3年。（四）随访与监测所有PPGL患者无论良恶性均需终身随访，随访方案如下：1.随访频率：术后前2年每6个月随访1次，2年后每年随访1次，遗传性、SDHB突变、恶性PPGL每6个月随访1次。2.随访内容：每次随访检测血浆或尿分馏甲氧基肾上腺素，行胸腹盆CT或MRI检查，每年评估血压、肾上腺功能，遗传性突变携带者加行相应遗传综合征相关器官筛查。3.转移预警：术后分馏甲肾上腺素再次升高、原有病变增大、出现新发病灶，提示复发或转移，需及时干预。七、特殊人群管理（一）儿童PPGL儿童PPGL约占PPGL的10%~20%，约70%合并遗传突变，多发、恶性、肾上腺外比例高于成人，诊断需注意：儿童高血压伴多汗、头痛者需常规筛查PPGL，优先选择MRI避免辐射，常规行遗传学检测。治疗：手术切除为首选，术前准备同成人，术后长期随访，突变携带者家系早期筛查。（二）妊娠合并PPGL妊娠早中期发现PPGL，若充分准备后可尽早手术，妊娠24周以后发现者，可药物控制血压至足月剖宫产，同时行肿瘤切除，禁用131I-MIBG和PET-CT辐射检查，优先选择MRI，诊断分馏甲肾上腺素不受妊娠影响，可正常检测。（三）无症状肾上腺偶发PPGL目前无症状PPGL占比超过40%，分馏甲肾上腺素通常为轻度升高，确诊后无论肿瘤大小均建议手术切除，对于高龄、基础疾病多无法耐受手术者，可密切随访，若肿瘤增大或激素水平升高再手术。八、预后与危险分层PPGL预后与肿瘤良恶性