中国成人甲状旁腺功能减退症诊疗指南2025版

中国成人甲状旁腺功能减退症诊疗指南2025版一、定义与分类甲状旁腺功能减退症（Hypoparathyroidism，HypoPT）是由于甲状旁腺激素（PTH）合成、分泌障碍或靶器官对PTH作用抵抗导致的一组临床综合征，核心特征为低钙血症伴高磷血症，是临床上最常见的钙磷代谢紊乱疾病之一。我国成年人群HypoPT的患病率约为0.25‰~1.13‰，其中术后HypoPT占比超过75%。根据病因可将HypoPT分为四类：1.获得性HypoPT：最常见类型，占所有病例的85%以上，主要为颈部手术（甲状腺全切/次全切、甲状旁腺手术、颈部淋巴结清扫术等）损伤或误切除甲状旁腺所致，永久性术后HypoPT发生率为0.5%~10%，其中甲状腺癌中央区淋巴结清扫术后发生率可达15%~20%；其次为颈部放疗、自身免疫性损伤、甲状旁腺淀粉样变性、铁过载/血色病浸润等少见病因。2.遗传性HypoPT：占所有病例约10%，包括单基因突变导致的非综合征型HypoPT（如GCM2、CASR、PTH、GLI2基因突变）和综合征型HypoPT（如DiGeorge综合征、Kenny-Caffey综合征、Barakat综合征等），其中激活型CASR突变导致的常染色体显性遗传低钙血症是最常见的遗传性类型。3.特发性HypoPT：病因未明，约占5%~10%，目前认为多数为自身免疫损伤或隐匿性基因突变所致，部分病例与自身免疫多内分泌腺病综合征相关。4.假性HypoPT：由于靶器官（骨、肾）对PTH作用抵抗导致，PTH水平升高，分为1型（PTH受体信号通路缺陷）和2型（受体后信号转导异常），临床罕见。二、病理生理PTH的核心生理作用为维持血钙稳态：通过促进破骨细胞活性升高骨钙入血、促进肾脏近端小管重吸收钙、抑制近端小管重吸收磷、激活1α-羟化酶生成活性维生素D（1,25(OH)₂D），维持血钙正常水平。当PTH缺乏或作用抵抗时，可出现以下病理生理改变：1.破骨细胞活性降低，骨钙动员减少，骨转换减慢；2.肾小管重吸收钙障碍，尿钙丢失增加；1α-羟化酶激活不足，1,25(OH)₂D生成减少，肠道钙吸收减少，共同导致低钙血症；3.肾小管重吸收磷增加，尿磷排出减少，引发高磷血症；4.长期低钙高磷状态下，钙磷乘积升高，软组织异位钙化风险显著增加，可累及肾脏、脑基底节、神经、心血管等多个器官。三、临床表现（一）神经肌肉兴奋性增高低钙血症导致神经细胞膜稳定性下降，兴奋性升高：1.轻症表现为口周、指（趾）端麻木刺痛，手足痉挛；2.典型发作表现为手足搐搦，双侧拇指内收、掌指关节屈曲、指间关节伸直，呈“助产士手”，严重者可出现全身骨骼肌平滑肌痉挛，表现为喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、腹痛、尿潴留等；3.隐匿性低钙可表现为面神经叩击征（Chvostek征）阳性（阳性率约70%）、束臂加压试验（Trousseau征）阳性（阳性率约80%），约25%轻症患者无明显自发症状仅表现为隐匿征阳性。（二）神经系统表现1.中枢神经系统：长期低钙可导致颅内钙化，以基底节对称性钙化最常见，发生率超过50%，可表现为头痛、头晕、记忆力减退、癫痫发作（发生率约10%~15%）、锥体外系症状（震颤、共济失调等）；部分患者可出现抑郁、焦虑、认知功能下降等精神症状，神经认知功能损伤发生率是健康人群的3~4倍。2.周围神经：可出现周围神经脱髓鞘病变，表现为肢体肌力下降、腱反射减退等。（三）泌尿系统表现1.高尿钙导致肾结石风险升高，发生率约15%~20%；2.长期钙盐沉积可导致肾间质钙化、肾功能不全，约10%的永久性HypoPT患者进展为慢性肾脏病（CKD）3期及以上，严重者可进展为终末期肾病。（四）心血管系统表现低钙可导致心肌兴奋性升高、传导异常，表现为QT间期延长（发生率约40%）、心律失常，严重者可出现心力衰竭、低血压；长期低钙合并高磷可促进血管钙化，增加冠状动脉粥样硬化性心脏病、卒中的发生风险。（五）骨骼与运动系统表现PTH缺乏导致骨转换降低，骨密度升高，以腰椎和髋部骨密度增加最为显著；部分患者可出现骨痛、骨关节畸形，少数遗传性HypoPT患者可出现骨皮质增厚、骨髓腔变窄。（六）其他表现1.皮肤毛发改变：皮肤干燥脱屑、指甲脆软、头发干枯脱落，甚至斑秃；2.眼部病变：低钙可导致白内障，发生率约30%~50%，与年龄和病程正相关；3.消化系统：可出现便秘、腹胀、腹痛，严重低钙可导致胆绞痛；4.骨骼外钙化相关并发症：可出现肌腱、韧带钙化，导致关节活动受限；颅内钙化可导致顽固性头痛。四、辅助检查（一）血清生化检查1.血钙：总钙正常值参考范围为2.15~2.55mmol/L，校正钙计算公式为：校正钙(mmol/L)=总钙(mmol/L)+0.02×(40-血清白蛋白[g/L])。低钙血症分为轻度（校正钙1.88~2.14mmol/L）、中度（1.50~1.87mmol/L）、重度（<1.50mmol/L）。游离钙比总钙更准确反映机体钙代谢状态，正常值参考范围为1.13~1.35mmol/L，诊断低钙血症游离钙更为敏感。2.血磷：HypoPT患者血磷多升高，正常值参考范围为0.85~1.51mmol/L，多数患者血磷为1.6~2.5mmol/L，肾功能不全者升高更显著。3.血镁：低镁血症可抑制PTH分泌，需常规检测，排除低镁导致的可逆性低钙血症，正常值参考范围为0.75~1.02mmol/L。4.肝肾功能、白蛋白：校正血钙、评估肾功能状态，指导用药。（二）血清PTH检测是HypoPT诊断的核心指标，正常值参考范围为15~65pg/ml（不同检测方法参考范围略有差异）：1.原发性HypoPT患者PTH水平低于正常下限或测不出，部分术后早期或轻度甲状旁腺损伤患者PTH可处于正常低限；2.假性HypoPT患者PTH水平升高，可与原发性HypoPT鉴别。（三）尿钙尿磷检测24小时尿钙正常值参考范围为2.5~7.5mmol/24h，HypoPT患者由于高钙治疗后尿钙排泄增加，多数患者24小时尿钙>7.5mmol/24h，高尿钙是肾并发症的主要危险因素，需常规检测，治疗达标后每3~6个月复查1次。尿磷排泄降低，对诊断仅有辅助价值。（四）影像学检查1.头颅CT：可发现颅内钙化，典型表现为双侧基底节（苍白球、壳核、尾状核）对称性钙化，也可累及脑叶白质、小脑，病程超过10年的患者颅内钙化发生率超过70%，基线及随访中每3~5年检查1次。2.肾脏超声/CT：明确有无肾结石、肾钙化，评估肾脏形态，基线及随访中每1~2年检查1次。3.骨密度检查：双能X线吸收法（DXA）检测腰椎、髋部骨密度，HypoPT患者多表现为骨密度升高，每年检测1次。4.颈部超声/99mTc-MIBI扫描：对于非术后获得性HypoPT，可明确有无甲状旁腺缺如、异位甲状旁腺，辅助病因诊断。（五）基因检测对于发病年龄<40岁的非术后HypoPT、有家族史的HypoPT、不明原因的儿童起病HypoPT，建议行基因检测明确分型，指导遗传咨询和家系筛查。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.存在低钙血症，伴高磷血症；2.血清PTH水平降低或检测不出（假性HypoPT除外）；3.排除低白蛋白血症导致的校正后低钙、低镁血症导致的功能性低PTH；符合以上三条即可诊断，根据病史、辅助检查进一步明确病因分型。（二）鉴别诊断1.维生素D缺乏症：可表现为低钙血症，血磷正常或降低，PTH水平正常或继发性升高，可资鉴别；部分长期维生素D缺乏患者可出现继发性甲状旁腺功能亢进，PTH水平显著升高。2.慢性肾脏病（CKD）导致的肾性骨营养不良：CKD3~5期患者可出现低钙高磷，PTH水平升高，结合肾功能病史可鉴别。3.自身免疫性低镁血症：低镁血症抑制PTH合成分泌，可出现低钙血症，纠正低镁后血钙、PTH恢复正常，可鉴别。4.假性甲状旁腺功能减退症：临床表现同HypoPT，存在低钙高磷，但PTH水平升高，可鉴别。5.骨软化症：主要表现为骨痛、骨骼畸形，血钙正常或轻度降低，血磷降低，ALP升高，PTH正常或升高，可鉴别。六、治疗（一）治疗目标1.缓解低钙血症症状，避免手足搐搦发作；2.维持校正血钙在正常低限（1.85~2.15mmol/L），避免高钙血症和持续高尿钙；3.控制血磷在正常范围（0.85~1.51mmol/L），维持钙磷乘积<55mg²/dl²（<4.4mmol²/L²），减少软组织异位钙化风险；4.预防远期并发症，改善生活质量，降低病死率。（二）常规治疗方案1.钙剂所有患者均需补充钙剂，每日元素钙总摄入量推荐为1000~1500mg：饮食补充优先，每日饮食可提供约400~600mg元素钙，额外补充钙剂500~1000mg元素钙；常用钙剂包括碳酸钙（元素钙含量40%，需胃酸辅助吸收，餐中服用）、枸橼酸钙（元素钙含量21%，适合胃酸缺乏、肾功能不全、高肾结石风险患者）；低钙血症发作急性期：静脉补充10%葡萄糖酸钙10~20ml（10ml含元素钙90mg），加入5%~10%葡萄糖溶液100~250ml中缓慢静脉滴注，必要时1~2小时后重复，直至搐搦停止，严重者后续可持续静脉滴注维持，10%葡萄糖酸钙100ml稀释于5%葡萄糖溶液1000ml中，速度控制在元素钙5~10mg/kg/24h，监测血钙维持在1.8~2.1mmol/L，避免外渗导致组织坏死。2.维生素D衍生物是HypoPT的基础用药，首选活性维生素D衍生物：骨化三醇（1,25(OH)₂D₃）：半衰期短，调整剂量方便，常用剂量0.25~1.0μg/天，分1~2次口服，最大剂量不超过2.0μg/天；阿法骨化醇（1α(OH)D₃）：需经肝脏1α-羟化，肝功能正常者可选用，常用剂量0.5~2.0μg/天；普通维生素D：不推荐常规单用普通维生素D治疗HypoPT，仅用于纠正机体维生素D缺乏状态，建议所有患者维持血清25(OH)D水平≥75nmol/L（30ng/ml），25(OH)D<50nmol/L者补充普通维生素D，每日补充1000~2000IU，纠正缺乏后维持剂量800~1000IU/天；注意事项：避免过量补充维生素D导致高钙血症、高尿钙，用药初期每1~2周调整一次剂量，达标后每3~6个月监测血钙、血磷、尿钙。3.低磷饮食血磷升高者需限制磷摄入，每日磷摄入量控制在800~1000mg，避免高磷食物（动物内脏、坚果、加工肉类、碳酸饮料等），血磷>1.8mmol/L经饮食控制不佳者，可短期使用肠道磷结合剂，推荐碳酸钙作为磷结合剂，兼具补钙降磷作用，严重高磷者可使用司维拉姆、碳酸镧等，避免长期使用氢氧化铝导致铝中毒。4.重组人甲状旁腺激素（rhPTH）rhPTH(1-34)是国内获批用于永久性HypoPT的替代治疗药物，适用人群：常规治疗（钙剂+活性维生素D）无法达标，频繁发作手足搐搦；持续性高尿钙（24小时尿钙>7.5mmol）、肾结石、肾功能损伤；血钙波动大，难以控制的病例。用法用量：初始剂量每日25μg，分两次皮下注射，根据血钙水平调整剂量，最大剂量不超过100μg/天。rhPTH治疗可更稳定维持血钙水平，减少尿钙排泄，降低肾结石、肾钙化风险，改善生活质量。长期使用需注意安全性：大鼠实验提示rhPTH(1-34)增加骨肉瘤风险，因此不推荐合并Paget病、不明原因ALP升高、骨骼放疗史、骨肿瘤病史的患者使用，儿童、妊娠哺乳期禁用；用药期间每年监测骨转换标志物，定期复查骨密度。rhPTH(1-84)目前已在国内开展临床试验，预计未来获批上市。（三）特殊人群治疗1.妊娠与哺乳期HypoPT：妊娠期间肾小球滤过率升高，尿钙排泄增加，同时胎儿钙需求增加，需增加钙剂和维生素D剂量，维持校正钙在正常低限，避免低钙导致妊娠高血压、子痫前期、早产；禁止使用rhPTH治疗，禁止使用普通维生素D过量；分娩后哺乳期需相应下调剂量，每1~2个月监测血钙尿钙。2.合并CKD的HypoPT：CKD3期以上患者优先选择枸橼酸钙避免钙超载，避免使用含铝磷结合剂，活性维生素D剂量根据肾功能调整，尽量维持血钙在目标范围，避免高磷血症。3.遗传性HypoPT：激活型CASR突变导致的常染色体显性低钙血症，患者PTH处于正常低限，血钙轻度降低，多数患者无症状，仅需低剂量钙剂补充，避免过度治疗导致高尿钙肾结石。（四）手术治疗仅适用于极少数情况：术后早期怀疑甲状旁腺被误植保留于颈部组织，可尝试手术探查自体移植；对于持续性甲状旁腺功能减退合并严重并发症，常规治疗无效者，可尝试同种异体甲状旁腺移植，目前仍处于临床研究阶段，不推荐常规开展。七、并发症管理1.高尿钙与肾并发症：将24小时尿钙控制在<7.5mmol/24h，已经出现肾结石者，多饮水、维持尿钙在目标范围，较大结石可泌尿外科碎石或手术治疗；出现肾功能不全者按CKD指南管理，调整钙剂和维生素D剂量，避免高钙加重肾损伤，必要时改用rhPTH治疗。2.颅内钙化与癫痫：已经形成的钙化不可逆，控制钙磷乘积在正常范围可延缓钙化进展，合并癫痫者予以抗癫痫药物治疗，同时维持血钙稳定，避免低钙诱发癫痫发作。3.白内障：轻度白内障无需特殊处理，成熟白内障可手术治疗。4.心血管并发症：定期监测血管钙化情况，控制血压、血脂，维持钙磷达标，降低心血管事件风险。八、随访管理1.病情稳定的患者：每3~6个月随访一次，检测校正血钙、血