中国恶性胸膜间皮瘤诊疗指南2025版

中国恶性胸膜间皮瘤诊疗指南2025版一、概述恶性胸膜间皮瘤（MalignantPleuralMesothelioma,MPM）是起源于胸膜间皮细胞的罕见侵袭性恶性肿瘤，致病因素明确为石棉暴露，约80%~90%的MPM发病与职业或环境石棉接触史相关，潜伏期可达30~40年。我国随着工业化进程中石棉使用的历史积累，MPM发病率呈逐年上升趋势，2020年全国新发MPM病例约3500例，预计2030年将上升至5000例左右。MPM起病隐匿，早期症状不典型，约70%患者确诊时已为局部晚期或转移性病变，预后极差，未经治疗的中位总生存（OS）仅为4~6个月。本指南基于近年中国人群MPM诊疗数据及全球高水平循证医学证据更新，结合我国临床实践，为MPM规范化诊疗提供推荐意见。二、诊断与分期（一）临床表现MPM早期无特异性症状，约60%患者首发症状为持续性胸痛，多为患侧胸膜受累的钝痛，随呼吸运动加重；约50%患者出现活动后呼吸困难，与胸膜腔积液、胸膜弥漫性增厚导致肺扩张受限相关；10%~20%患者出现咳嗽、低热、盗汗、体重下降等全身症状；少数患者可出现副肿瘤综合征，包括低血糖、血栓性静脉炎、杵状指等。晚期患者可出现恶病质、胸腔积液反复生成，侵犯胸壁、肋骨、纵隔神经可导致顽固性胸痛、声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征，远处转移以肺、肝、骨转移常见，可对应出现转移器官功能障碍。（二）影像学检查1.胸部CT：是MPM首选筛查和诊断方法，敏感度可达90%以上。典型表现为胸膜弥漫性不规则增厚，以纵隔胸膜、肋胸膜受累多见，可伴结节状或肿块样突起，多合并同侧胸腔积液，晚期可见胸壁侵犯、纵隔固定、肋骨破坏。增强CT可清晰显示病变范围、淋巴结转移情况，协助临床分期及可切除性评估。推荐采用薄层增强CT扫描，层厚≤1mm，重建层厚≤5mm。2.胸部MRI：对膈肌、胸壁、纵隔软组织侵犯及神经受累的评估优于CT，敏感度约86%，特异度约88%，适用于拟行根治性切除患者的术前分期评估，鉴别肿瘤与纤维性胸膜增厚的准确率可达85%以上。3.PET-CT：全身PET-CT可发现隐匿性淋巴结转移及远处转移，对分期的准确率较单纯CT提高15%~20%，敏感度85%、特异度78%，同时可通过SUV值辅助鉴别良恶性胸膜病变，也用于疗效评估和复发监测。不推荐常规用于早期筛查，推荐用于治疗前分期评估。4.超声：适用于胸腔积液定位、经皮胸膜穿刺活检引导，对于无法耐受CT引导操作的患者可作为替代选择。（三）病理诊断病理诊断是MPM确诊的金标准，由于MPM组织形态异质性强，需结合组织形态学、免疫组化、分子检测明确诊断。1.标本获取：推荐优先获取足够样本以满足诊断需求：对于合并胸腔积液的患者，可先行胸腔积液细胞学检查，但敏感度仅约30%~50%，仅可作为初步筛查，阴性不能排除诊断；影像引导经皮穿刺胸膜活检：操作简便，样本阳性率约70%~85%，是目前临床最常用的诊断方法；胸腔镜活检：可直接观察胸膜病变形态，同时进行治疗，诊断准确率可达95%以上，对于经皮穿刺活检无法确诊的疑似病例，推荐胸腔镜活检；开胸活检：仅用于其他方式无法确诊、拟同期行根治性切除的患者，临床应用较少。2.组织学分型：按照WHO2021版胸膜肿瘤分类，MPM分为3个主要组织学亚型：上皮样型：最常见，占60%~70%，预后相对较好；肉瘤样型：占10%~20%，侵袭性强，预后最差；双相型：占10%~20%，同时包含上皮样和肉瘤样成分，任何一种成分占比≥10%即可诊断，预后介于上皮样和肉瘤样之间。罕见亚型包括促结缔组织增生型、淋巴组织细胞型、去分化型等。3.免疫组化标志物：推荐联合使用间皮细胞标志物与腺癌鉴别：间皮阳性标志物推荐calretinin、WT1、D2-40、mesothelin，敏感度分别约为90%、85%、95%、80%；上皮性肿瘤阴性标志物推荐TTF-1、NapsinA、CEA、MOC-31、B72.3，对于肺腺癌鉴别特异度可达90%以上。至少选择2种间皮阳性标志物+2种上皮阴性标志物组合，提高诊断准确率。4.分子检测：BAP1基因失活突变/蛋白表达缺失、CDKN2A纯合子缺失是MPM特征性分子改变，BAP1免疫组化检测的敏感度约60%~70%，特异度可达95%以上，对于常规免疫组化无法鉴别的疑难病例，推荐行BAP1、CDKN2A分子检测辅助诊断。对于拟接受靶向、免疫治疗的患者，推荐行广谱NGS测序，检测NTRK融合、BRAFV600E等罕见驱动突变，同时检测PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB），指导治疗选择。（四）分期推荐采用国际肺癌研究协会（IASLC）第8版MPM分期系统，该分期基于全球多中心大样本数据验证，预后分层准确性优于既往分期：T分期：T1：肿瘤局限于同侧胸膜；T2：肿瘤侵犯同侧肺、胸壁、纵隔软组织、膈肌；T3：肿瘤侵犯同侧胸壁全层、肋骨、纵隔器官、腹膜、对侧胸膜；T4：肿瘤侵犯椎体、内脏器官、颈深部组织；N分期：N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧支气管肺/肺门淋巴结转移；N2：同侧纵隔、锁骨上淋巴结转移；N3：对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移；M分期：M0：无远处转移；M1：远处转移。分期分组：I期（T1N0M0）、II期（T2N0M0）、III期（T1-2N1-2M0，T3N0-2M0）、IV期（任何TN3M0，T4任何NM0，任何N任何M1）。三、治疗（一）治疗原则MPM治疗需要多学科协作（MDT），根据患者分期、组织学亚型、体力状态评分（PS）、合并症制定个体化治疗方案：I-II期可切除患者首选根治性切除联合辅助治疗；III期可切除患者推荐新辅助治疗后根治性切除联合辅助治疗；不可切除局部晚期/转移性MPM，以系统治疗为基础，联合局部姑息治疗改善症状，提高生存质量。（二）外科治疗外科手术的目标是完整切除肉眼可见肿瘤，实现根治性减瘤。1.手术适应症：PS评分0~1分，I-III期病变，无胸外远处转移，心肺功能可耐受手术。上皮样亚型手术获益更显著，肉瘤样亚型不推荐常规根治性手术。2.手术方式：胸膜外全肺切除术（ExtrapleuralPneumonectomy,EPP）：切除范围包括患侧全肺、壁层胸膜、脏层胸膜、同侧膈肌、心包，同期行膈肌、心包重建，适用于肿瘤局限于单侧胸膜、无纵隔浸润、肺功能耐受的患者。5年生存率约15%~20%，优于单纯姑息性切除；胸膜切除/剥脱术（Pleurectomy/Decortication,P/D）：切除受累胸膜，保留肺组织，适用于无法耐受全肺切除、肿瘤未侵犯肺实质的患者，术后并发症发生率低于EPP，中位OS与EPP相似，约18~24个月，近年来应用更广泛；减瘤手术联合胸腔热灌注化疗（CytoreductiveSurgery+HyperthermicIntrapleuralChemotherapy,CR-HIPEC）：对于肿瘤无法完整切除的患者，减瘤后行顺铂胸腔热灌注化疗，可降低局部复发率，中位OS可达16~20个月，优于单纯减瘤手术。3.禁忌症：PS≥2分，T4病变侵犯重要脏器无法完整切除，远处转移，严重心肺功能不全无法耐受手术。（三）放射治疗1.根治性放疗：对于因身体条件无法耐受手术的I-III期MPM，可采用根治性剂量放疗，推荐剂量为50~60Gy/25~30次，采用调强放疗（IMRT）或容积调强放疗（VMAT）技术，可精准照射肿瘤，降低周围正常组织受量，中位OS可达12~18个月。对于根治性切除术后切缘阳性、淋巴结阳性的患者，推荐术后辅助放疗，剂量50~55Gy，可降低局部复发率约20%。2.姑息放疗：对于转移性MPM，姑息放疗可快速缓解胸痛、骨转移疼痛、上腔静脉阻塞综合征等症状，有效率可达70%~80%，推荐剂量为20~30Gy/5~10次，根据病灶大小调整分割方案。3.预防性放疗：对于有创操作（穿刺、胸腔置管、胸腔镜检查）后，预防性照射操作通道，可降低肿瘤种植转移发生率，种植转移发生率从约40%降至10%以下，推荐操作后1~2周内完成放疗，剂量21Gy/3次。（四）系统治疗1.一线治疗：PS0~1分不可切除/转移性MPM：无论组织学亚型，推荐一线使用培美曲塞联合顺铂+度伐利尤单抗方案，基于中国人群注册临床研究数据，该方案中位OS可达18.1个月，客观缓解率（ORR）约45%，显著优于单纯化疗的12.1个月中位OS，不良反应可耐受。本方案为I级推荐，1A类证据。对于顺铂不耐受（肾功能不全、合并基础疾病）的患者，推荐培美曲塞联合卡铂+度伐利尤单抗，中位OS约15个月，优于单纯联合化疗。对于无法耐受免疫联合化疗的患者，推荐培美曲塞联合顺铂/卡铂，ORR约30%~40%，中位OS约10~12个月，是经典一线方案，I级推荐，2A类证据。培美曲塞用药前需要常规补充维生素B12和叶酸，降低不良反应发生率。老年患者（年龄≥75岁）PS0~1分，可优先选择培美曲塞单药联合免疫，耐受性优于联合化疗，中位OS约12~14个月。2.二线治疗：一线未接受免疫治疗的患者，二线推荐PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，ORR约15%~20%，中位OS约10个月，优于化疗，I级推荐，1A类证据。一线接受免疫联合化疗且疾病进展的患者，PS0~1分，推荐二线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗，中位OS约10.6个月，ORR约16%，优于单药免疫，I级推荐，2A类证据。对于存在罕见驱动突变的患者：NTRK融合阳性，推荐拉罗替尼或恩曲替尼；BRAFV600E突变阳性，推荐达拉非尼联合曲美替尼，ORR可达50%以上，中位PFS约8~10个月，II级推荐，2A类证据。无法耐受免疫/靶向治疗的患者，推荐多西他赛或培美曲塞单药化疗，中位OS约6~8个月。3.辅助治疗：根治性切除术后，推荐辅助免疫治疗，对于术前接受新辅助化疗的患者，术后度伐利尤单抗辅助治疗1年，可降低复发风险约25%，I级推荐，2A类证据。未接受术前新辅助治疗的患者，推荐术后辅助化疗联合免疫，对于切缘阳性患者，加用辅助放疗。4.新辅助治疗：III期可切除MPM，推荐新辅助化疗联合免疫治疗，可提高R0切除率约20%，延长中位OS至30个月以上，优于直接手术，I级推荐，2A类证据。（五）姑息对症治疗MPM多数患者需要姑息对症治疗改善生活质量：1.胸腔积液管理：对于反复出现胸腔积液的患者，推荐行胸腔置管引流后注入胸膜硬化剂（滑石粉），胸膜固定术有效率约70%~80%，可减少胸腔积液生成，缓解呼吸困难。对于胸腔镜检查患者，同期行滑石粉胸膜固定，优于分次操作。对于无法耐受有创操作的患者，可间断门诊胸腔穿刺抽液。2.疼痛管理：按照WHO三阶梯镇痛原则管理胸痛，轻度疼痛使用非甾体类抗炎药，中度疼痛使用弱阿片类药物，重度疼痛使用强阿片类药物，对于侵犯神经导致的顽固性疼痛，可联合神经阻滞或姑息放疗镇痛。3.支持治疗：合并呼吸困难者给予吸氧、支气管扩张剂，营养不良患者给予营养支持，改善体力状态。四、预后与随访（一）预后因素MPM预后与多项临床病理因素相关：不良预后因素包括：男性、年龄≥70岁、PS≥2分、肉瘤样/双相亚型、III-IV期、血红蛋白降低（<110g/L）、乳酸脱氢酶升高、血小板升高（>350×10^9/L）、BAP1野生型、CDKN2A缺失、PD-L1表达<1%。中国人群MPM各分期中位OS：I期约36~48个月，II期约24~36个月，III期约12~24个月，IV期约8~12个月。（二）随访治疗结束后第1~2年，每3个月随访1次；第3~5年，每6个月随访1次；5年以上每年随访1次。随访内容包括：体格检查、胸部增强CT、血常规、生化、肿瘤标志物（间皮素、CEA），怀疑远处转移时加行全身PET-CT或对应部位影像学检查，及时发现复发，早期干预。五、预防石棉暴露是MPM明确致病因素，石棉纤维吸入后长期存留于胸膜组织，诱导慢性炎症和基因突变，最终导致癌变。我国已经于2011年禁止温石棉以外石棉的开采和使用，但是既往已经广泛使用于建筑、化工、造船等领域，存量石棉仍然存在长期暴露风险。预防策略包括：1.职业防护：对于