中国淋巴瘤诊疗指南2025版

中国淋巴瘤诊疗指南2025版一、概述淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。据国家癌症中心2023年发布的数据，我国淋巴瘤每年新发约10.2万例，死亡约4.6万例，发病率年增长率达3.5%，是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，发病高峰呈双峰分布，第一高峰为20~30岁青年人群，第二高峰为60岁以上老年人群。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等新药的不断上市，淋巴瘤的诊疗模式发生了根本性改变，本指南基于循证医学证据、结合我国诊疗实际，对淋巴瘤的诊断、分期、治疗原则及随访进行更新，为临床医师提供规范诊疗参考。二、诊断与分类（一）病理诊断病理诊断是淋巴瘤诊断的金标准，需结合形态学、免疫组化、流式细胞术、细胞遗传学和分子生物学检测结果综合判断，推荐按WHO2022版淋巴造血系统肿瘤分类标准进行分型。1.活检要求：优先推荐完整淋巴结切除活检，若病灶位置深、无法完整切除，可选择核心针穿刺活检（需至少获取3条长度≥1cm的组织标本）；怀疑原发胃肠道淋巴瘤应首选内镜下活检，疑诊中枢神经系统淋巴瘤需立体定向活检或手术活检。避免细针穿刺细胞学检查作为初始诊断依据。2.必备检测项目：①形态学观察明确肿瘤细胞形态及组织结构；②免疫组化检测：常规检测CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD21、CD30、CD34、CD38、CD45、CyclinD1、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、MUM1，根据分型加做PAX5、SOX11、ALK、EBV-EBER等；③对于B细胞淋巴瘤，建议行MYC、BCL-2/BCL-6FISH检测明确是否为双打击/三打击淋巴瘤；④对于T细胞淋巴瘤，建议行TCR基因重排检测克隆性；⑤骨髓活检+流式细胞学检测明确骨髓受累情况；⑥NGS检测推荐对复发难治性淋巴瘤、高危弥漫大B细胞淋巴瘤进行，可检测基因突变（如TP53、MYD88、CD79B、NOTCH1等）、拷贝数变异，指导预后分层及靶向治疗选择。（二）临床分期及预后评估1.分期标准：推荐采用AnnArbor-Cotswolds分期系统，PET-CT为分期首选影像学检查：分期病变范围I期单个淋巴结区域（I）或单个结外器官局限受累（IE）II期横膈一侧≥2个淋巴结区域受累（II），或单个淋巴结区域+局限性结外器官受累（IIE）III期横膈两侧淋巴结区域受累（III），可伴脾受累（IIIS）、局限性结外器官受累（IIIE），或两者均受累（IIISE）IV期≥1个结外器官弥漫性/播散性受累，伴或不伴淋巴结受累；骨髓、肝、肺任何一处受累均为IV期2.预后评估体系霍奇金淋巴瘤：早期采用IPS评分，晚期采用IPS评分：IPS评分项目包括：年龄＞45岁、男性、IV期、白蛋白＜40g/L、血红蛋白＜105g/L、白细胞计数＞15×10^9/L、淋巴细胞计数＜0.6×10^9/L或占白细胞比例＜8%，每项1分，0~1分5年总生存率（OS）约90%，≥4分5年OS约55%。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：采用国际预后指数（IPI）：年龄＞60岁、LDH升高、III~IV期、ECOG体能评分≥2分、结外受累部位＞1处，每项1分，低危（0~1分）5年OS约75%，低中危（2分）约55%，中高危（3分）约40%，高危（≥4分）约25%；校正IPI（NCCN-IPI）更适用于老年人群预后分层。滤泡性淋巴瘤（FL）：采用FLIPI评分：年龄＞60岁、III~IV期、血红蛋白＜120g/L、LDH升高、淋巴结受累部位＞4处，每项1分，低危（0~1分）10年OS约71%，中危（2分）约51%，高危（≥3分）约36%。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）：采用PIT评分：年龄＞60岁、LDH升高、ECOG≥2分、骨髓受累，每项1分，0分5年OS约53%，1分约33%，≥2分约10%。三、常见类型淋巴瘤的诊疗原则（一）霍奇金淋巴瘤（HL）HL分为经典型HL（cHL，占95%）和结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL，占5%），治疗分层如下：1.早期预后良好型cHL（I~II期，无不良预后因素：巨大肿块、B症状、红细胞沉降率≥50mm/h、受累淋巴结区域≥3个）：推荐2周期ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）化疗后序贯受累部位放疗（ISRT20~30Gy）；对于不适合放疗的年轻患者，可采用4周期ABVD方案化疗，PET-CT阴性可免于放疗，2年无进展生存率（PFS）约92%，总生存率约98%。2.早期预后不良型cHL（I~II期，伴任意1项不良预后因素，无巨大肿块）：推荐4周期ABVD方案化疗序贯ISRT30Gy；若PET-CT中期评估（2周期化疗后）阴性，可缩减为2周期化疗序贯放疗，不降低OS的前提下降低化疗毒副反应。3.伴巨大肿块早期cHL、晚期cHL：推荐6周期ABVD方案化疗，巨大肿块部位序贯放疗30~36Gy；对于ABVD方案治疗后PET-CT阳性、中期PET-CT评分为Deauville4~5分的患者，可更换为AVD+维布妥昔单抗（BV）方案，或BEACOPP方案（博来霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴肼+泼尼松），合并BV可进一步提高PFS。对于复发难治性cHL，二线化疗达完全缓解（CR）后推荐自体造血干细胞移植（ASCT）巩固，ASCT后复发推荐BV联合PD-1抑制剂，或CAR-T细胞治疗，或异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），二线挽救方案可选择DHAP、ICE、GDP等。4.结节性淋巴细胞为主型HL：早期无不良预后因素推荐单纯受累部位放疗（30Gy），晚期或复发患者推荐R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）方案化疗。（二）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL是我国最常见的非霍奇金淋巴瘤，占NHL的35%~40%，治疗基于IPI分层及细胞起源：1.初治低危/低中危DLBCL：①年轻低危（年龄≤60岁，IPI0~1分）：推荐6周期R-CHOP方案化疗，R-CHOP方案为金标准，CR率约75%~80%，5年OS约70%~75%；若合并MYD88L265P、CD79B突变（双突变），可在R-CHOP基础上联合BTK抑制剂（泽布替尼/奥布替尼），提高缓解率。②双表达DLBCL（MYC和Bcl-2蛋白表达均≥40%）：推荐R-CHOP联合来那度胺（R2-CHOP）方案，或强化方案R-DA-EPOCH，II期临床研究显示可将3年PFS从65%提高至78%。③双打击/三打击DLBCL（MYC基因易位合并Bcl-2/Bcl-6易位）：优先推荐R-DA-EPOCH联合中枢神经系统预防（鞘内注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷，或大剂量甲氨蝶呤静脉滴注），年轻高危患者CR后推荐ASCT巩固。2.初治中高危/高危DLBCL：对于年龄≤65岁体能状态好的患者，推荐6周期R-CHOP方案联合靶向治疗（根据突变类型选择），或R-DA-EPOCH方案，CR后可选择ASCT巩固；对于年龄65~80岁体能状态好的患者，推荐剂量调整的R-CHOP方案联合靶向治疗，不推荐强烈化疗；对于年龄＞80岁或体能状态差（ECOG≥2分）的患者，推荐R-miniCHOP方案，或R联合来那得胺方案。3.原发特殊部位DLBCL：①原发中枢神经系统DLBCL：诱导治疗推荐大剂量甲氨蝶呤（3~3.5g/m²）联合阿糖胞苷+利妥昔单抗方案，年龄≤65岁CR后推荐自体造血干细胞移植巩固，或全脑放疗；不能耐受高强度治疗者推荐甲氨蝶呤联合替莫唑胺治疗。②原发纵隔大B细胞淋巴瘤：推荐R-DA-EPOCH方案化疗，不常规推荐放疗，PET-CT残留SUV＞13可补充局部放疗30~36Gy，5年PFS约75%。③原发胃肠道DLBCL：I~II期手术切除病灶后行6周期R-CHOP化疗，联合中枢预防。4.复发难治性DLBCL：①首次复发：若适合移植，优先推荐二线挽救化疗（GDP、ICE、DHAP均可）达CR或部分缓解（PR）后行ASCT巩固，二线方案可联合靶向治疗；②不适合移植的复发难治患者、ASCT后复发患者：推荐CAR-T细胞治疗（阿基仑赛、瑞基奥仑赛），目前数据显示二线CAR-T治疗较ASCT可显著延长PFS（2年PFS：74%vs61%），对于CD19阴性CAR-T治疗后复发，可选择双特异性抗体（贝林妥欧单抗）、ADC药物（维泊妥珠单抗），或进入临床试验。（三）滤泡性淋巴瘤（FL）FL是我国最常见的惰性淋巴瘤，占NHL的8%~10%，1~2级为惰性，3a级可按惰性处理，3b级按DLBCL治疗：1.无治疗指征患者：I~II期FL，或III~IV期无治疗指征（无B症状、无器官压迫、无肿瘤快速进展、无血细胞减少），推荐观察等待，每3~6个月复查，10年OS约80%，不推荐提前化疗改善生存。2.有治疗指征初治患者：①I~II期：推荐受累部位放疗（24~30Gy），10年PFS约60%，可治愈；②III~IV期：年轻患者推荐R-CHOP方案化疗6周期，序贯利妥昔单抗维持治疗2年（每2个月1次），CR率约80%，中位PFS可达10年以上；老年体弱患者推荐利妥昔单抗单药治疗，或R联合来那度胺（R2方案），无需化疗，耐受性良好。③FL3b级：按DLBCL方案治疗，推荐6周期R-CHOP方案。3.复发难治性FL：一线治疗后复发间隔超过24个月者可重复原方案；复发间隔小于24个月（POD24）患者预后差，推荐靶向联合方案（奥妥珠单抗联合来那度胺，或PI3K抑制剂度维利塞），适合移植者推荐ASCT，复发难治CD20阳性患者也可选择CAR-T细胞治疗，CAR-T治疗POD24患者的2年PFS约60%，优于传统化疗。（四）套细胞淋巴瘤（MCL）MCL占NHL的3%~6%，兼具侵袭性和惰性特征，中位发病年龄65岁：1.初治年轻患者（年龄≤65岁）：推荐诱导治疗采用R-HyperCVAD/MA方案（交替环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松+利妥昔单抗与大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷），CR后行ASCT巩固，序贯BTK抑制剂维持治疗，中位OS超过10年；对于低危（套细胞淋巴瘤国际预后指数MIPI评分低危、Ki-67＜30%、无TP53突变）年轻患者也可选择6周期R-CHOP方案序贯ASCT。2.初治老年/不适合移植患者（年龄＞65岁）：推荐BTK抑制剂（泽布替尼/伊布替尼/奥布替尼）联合利妥昔单抗方案（IR方案），ORR约90%，CR率约70%，中位PFS超过6年，耐受性优于传统化疗；不适合BTK抑制剂治疗者可选择VR-CAP方案（硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）。3.复发难治性MCL：一线BTK治疗失败后，推荐CAR-T细胞治疗（BrexucabtageneAutoleucel已获批，国产CAR-T临床数据显示ORR约80%，CR率约65%），也可选择Bcl-2抑制剂（维奈克拉）联合BTK抑制剂，或Allo-HSCT。（五）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）PTCL占NHL的15%~20%，我国最常见为结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），其次为PTCL-非特指型、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）：1.结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），早期（I~II期）无不良因素：推荐放化疗联合，诱导化疗采用培门冬酶为基础的方案（P-GEMOX：培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）2~3周期，序贯放疗50~56Gy，CR率约80%~85%，5年OS约70%~75%；不推荐单纯放疗，单纯放疗复发率约40%。2.结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），伴不良因素（LDH升高、局部侵犯、B症状）、晚期复发：推荐培门冬酶联合方案化疗（P-GEMOX、DDGP等）6周期，序贯PD-1抑制剂维持，达CR后年轻患者推荐ASCT巩固；复发难治患者推荐PD-1抑制剂联合培门冬酶，或PD-1抑制剂联合靶向治疗（西达本胺），ORR约70%~80%，CR率约40%~50%。3.其他初治PTCL（PTCL-NOS、AITL、ALK阴性ALCL）：年轻体能好患者推荐6周期CHOP或CHOP联合方案（如CHOEP），序贯ASCT巩固，可提高PFS；ALK阳性ALCL，年轻患者推荐CHOP方案化疗6周期，5年OS约70%~80%；老年不适合移植患者推荐CHOP联合西达本胺方案，较单纯CHOP可提高CR率（41%vs24%），延长中位PFS（18个月vs10个月）。4.复发难治性PTCL：推荐西达本胺联合PD-1抑制剂，或ADC药物（维布妥昔单抗治疗CD30阳性PTCL），或CAR-T细胞治疗，适合移植者推荐Allo-HSCT，可获得长期生存。四、支持治疗1.肿瘤溶解综合征（TLS）预防：对于高肿瘤负荷、LDH显著升高、高度侵袭性淋巴瘤，化疗前12~24小时开始水化碱化，预防性使用拉布立酶或别嘌醇，监测电解质、肾功能。2.感染预防：B细胞淋巴瘤化疗后持续低丙种球蛋白血症（IgG＜4g/L）伴反复感染者，可静脉输注丙种球蛋白；中性粒细胞缺乏者推荐G-CSF预防，高危患者推荐一级预防；对于HBV表面抗原阳性患者，化疗全程及停药后6个月需预防性使用核苷类似物（恩替卡韦/替诺福韦），避免HBV再激活。3.中枢神经系统预防：对于DLBCL合并睾丸受累、硬膜外受累、鼻窦受累、骨髓受累、双打击淋巴瘤，以及原发中枢淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，推荐鞘内注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷预防，或全身大剂量甲氨蝶呤预防。4.心脏保护：使用蒽环类药物前需评估左室射血分数（LVEF），对于LVEF＞50%方可用药，高危患者（