中国特发性肺纤维化诊断和治疗指南2025版

中国特发性肺纤维化诊断和治疗指南2025版一、定义与流行病学特发性肺纤维化（IdiopathicPulmonaryFibrosis,IPF）是一种病因不明的慢性进展性间质性肺疾病，病变局限于肺部，组织病理学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎（UsualInterstitialPneumonia,UIP），好发于中老年人群。我国IPF患病率呈逐年上升趋势，基于全国多中心住院患者登记数据，2018-2023年IPF患病率从1.28/10万上升至2.93/10万，男性患病率（3.97/10万）显著高于女性（1.86/10万），发病年龄中位数为66岁，40岁以下发病占比不足5%。IPF预后差，确诊后中位生存期仅为2.5-3.5年，急性加重后中位生存期不足3个月。二、危险因素（一）不可干预危险因素1.年龄：年龄≥60岁是IPF明确危险因素，患病风险随年龄增长显著升高，≥75岁人群患病风险是50-59岁人群的8.2倍。2.性别：男性患病风险约为女性的2.1倍，可能与男性暴露于职业危险因素比例更高相关。3.遗传因素：10%-15%的家族性间质性肺疾病存在端粒酶相关基因（TERT、TERC）、SFTPC、SFTPA2等基因突变，携带突变人群IPF发病风险较普通人群升高10倍以上。（二）可干预危险因素1.吸烟：吸烟是IPF明确的独立危险因素，当前吸烟者IPF患病风险是不吸烟者的2.3倍，吸烟累积量≥20包年者患病风险升高至3.5倍，戒烟后患病风险随戒烟时间延长逐渐下降。2.职业暴露：吸入粉尘、烟雾、化学物质可增加IPF发病风险，我国IPF患者中明确职业暴露占比为28.6%，常见高危职业包括金属加工、木材加工、石材开采、农业生产、建筑爆破等，暴露时间≥10年者患病风险升高4.1倍。3.胃食管反流（GER）：GER所致微量误吸与IPF发生发展相关，IPF患者中GER患病率可达65%-80%，显著高于普通中老年人群的20%-30%。4.其他：糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等共病可升高IPF患病风险，病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒）与IPF的相关性仍待进一步验证。三、临床表现（一）症状1.最常见的首发症状为活动性呼吸困难，表现为进行性加重，活动后明显，早期可仅表现为活动耐量下降，容易被误诊为慢性支气管炎、心功能不全。2.超过80%的患者存在慢性干咳，多为刺激性干咳，合并感染时可出现咳痰，少有咯血。3.晚期患者可出现静息性呼吸困难、发绀、肺动脉高压、右心功能不全表现，部分患者可出现体重下降、乏力、关节痛等全身症状，但发热少见。（二）体征1.超过80%的中晚期IPF患者可闻及双肺中下象限Velcro啰音，是IPF的特征性体征。2.25%-50%的患者可见杵状指（趾），晚期合并肺动脉高压者可出现颈静脉怒张、下肢水肿等右心衰竭体征。3.早期IPF可无明显异常体征。四、辅助检查（一）影像学检查胸部高分辨率CT（HRCT）是诊断IPF的首选检查，典型UIP型HRCT表现为：双下肺、胸膜下分布为主的网格影、蜂窝影，伴牵拉性支气管扩张，无或仅有少量磨玻璃影。根据HRCT表现将UIP分为三型：1.典型UIP：满足网格影+蜂窝影+胸膜下/下肺分布，诊断UIP的特异性可达90%以上。2.很可能UIP：满足网格影+胸膜下/下肺分布，无蜂窝影，存在牵拉性支气管扩张，特异性约80%。3.不确定UIP：不符合上述特征，表现为弥漫磨玻璃影、实变影、以上肺分布为主病变，或不符合UIP分布特征的病变，需要进一步鉴别。对于HRCT诊断不确定的患者，可补充胸部MRI或PET-CT，PET-CT可帮助排除恶性病变，SUV值升高也提示病变活动性。（二）肺功能检查肺功能是评估IPF病情严重程度和随访的核心手段，推荐所有疑似IPF患者完成肺通气功能+弥散功能+静息/运动血氧饱和度检查。IPF典型肺功能表现为限制性通气功能障碍伴弥散功能下降：1.肺活量（FVC）占预计值百分比：FVC＜80%预计值提示通气功能受损，FVC＜50%预计值提示重度受损。2.一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值百分比：DLCO下降出现早于FVC下降，DLCO＜60%预计值提示弥散功能重度受损，＜35%预计值提示预后差。3.6分钟步行试验（6MWD）：可评估患者运动耐量和缺氧程度，6MWD＜300m提示预后不良，运动后血氧饱和度下降＜88%提示存在静息隐匿性缺氧。（三）血清学检查血清学检查主要用于排除结缔组织病相关间质性肺炎，推荐常规检查抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原抗体（ENA）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）。目前尚无特异性IPF血清标志物，研究显示血清KL-6、涎液化糖链抗原（KL-6）＞1000U/ml、SAA＞10mg/L对IPF诊断有辅助价值，且水平高低与疾病活动度相关。（四）支气管镜检查推荐HRCT表现不典型UIP、需要排除其他疾病（如结节病、过敏性肺炎、肺泡癌、粟粒性肺结核）的患者行支气管镜检查，可选择支气管肺泡灌洗（BALF）检查，BALF细胞分类以中性粒细胞升高为主，可辅助排除嗜酸性粒细胞性肺炎、结节病等疾病，不推荐常规行经支气管镜肺活检，诊断阳性率不足30%。（五）外科肺活检/经皮冷冻肺活检对于HRCT表现不典型UIP、诊断不明确、怀疑其他可治疗疾病的患者，建议行外科肺活检（SLB）或经支气管冷冻肺活检（TBCB）获取肺组织进行病理诊断。TBCB为微创检查，诊断UIP的准确率可达85%，并发症发生率约5%（主要为出血、气胸），对于不能耐受SLB的患者可优先选择TBCB。（六）病理学诊断UIP的病理特征为：低倍镜下病变呈时间异质性（正常肺组织、纤维化区、炎症区并存）、空间异质性（胸膜下、肺外周分布病变重），特征性表现为纤维化区域的蜂窝肺和成纤维细胞灶。五、诊断流程与诊断标准（一）诊断流程1.第一步：识别疑似IPF人群：存在慢性进行性呼吸困难、慢性干咳、双肺Velcro啰音、杵状指，HRCT发现双下肺间质病变的中老年患者，列为疑似IPF人群。2.第二步：排除已知原因的间质性肺疾病：包括结缔组织病相关间质性肺炎、药物性肺损伤、职业/环境暴露相关肺纤维化、结节病、过敏性肺炎等，通过病史、血清学、支气管镜等检查完成排除。3.第三步：评估HRCT分型：典型UIP：排除其他原因后可直接诊断IPF；很可能UIP/不确定UIP：进一步行组织病理检查，结合病理结果明确诊断。4.第四步：多学科讨论（MDD）：对于诊断不确定的病例，必须由呼吸科、影像科、病理科共同进行多学科讨论，是提高IPF诊断准确率的关键，MDD可使IPF诊断准确率提高20%-30%。（二）IPF诊断标准符合以下全部条件可诊断IPF：1.排除其他已知原因的间质性肺疾病（如职业暴露、结缔组织病、药物毒性、其他系统性疾病）；2.HRCT表现为典型UIP型，或HRCT为很可能/不确定UIP型，组织病理符合UIP型；3.经多学科讨论确认诊断。六、病情评估与分期确诊IPF后需完成全面病情评估，用于指导治疗和判断预后：1.临床评估：包括症状评分（改良英国医学研究委员会呼吸困难量表[mMRC]、IPF生活质量问卷[IPF-QoL]）、合并症评估（肺动脉高压、GER、肺气肿、冠心病、肺癌、阻塞性睡眠呼吸暂停）。2.功能评估：肺功能（FVC、DLCO）、6MWD、脉搏血氧饱和度。3.影像学评估：胸部HRCT评估纤维化负荷范围。4.风险分层：低危：FVC≥80%预计值，DLCO≥60%预计值，6MWD＞400m，无肺动脉高压、无急性加重史，1年死亡率＜5%；中危：FVC50%-79%预计值，DLCO35%-59%预计值，6MWD250-400m，合并轻度肺动脉高压，1年死亡率10%-15%；高危：FVC＜50%预计值，DLCO＜35%预计值，6MWD＜250m，合并中重度肺动脉高压，近1年发生过急性加重，1年死亡率＞30%。七、治疗（一）患者教育与基础管理1.戒烟：所有吸烟患者必须戒烟，避免二手烟暴露。2.氧疗：静息血氧饱和度≤88%或运动后血氧饱和度≤88%的患者推荐长期家庭氧疗，可改善缺氧症状，提高生活质量，不推荐血氧饱和度＞90%的患者常规氧疗。3.康复治疗：病情稳定的IPF患者推荐进行规律肺康复训练，包括呼吸训练、耐力训练，可以改善运动耐量和生活质量，降低住院率。4.疫苗接种：推荐每年接种流感疫苗，每5年接种肺炎球菌疫苗，降低呼吸道感染风险。5.合并症管理：胃食管反流：所有IPF患者常规筛查GER，合并GER者推荐质子泵抑制剂（PPI）或促胃动力药物治疗，可降低急性加重风险；肺动脉高压：合并肺动脉高压（超声心动图估测肺动脉收缩压＞50mmHg，右心导管确认mPAP≥25mmHg）者，可给予靶向药物治疗，改善症状；肺癌：IPF患者肺癌发生率为13%-20%，每年常规筛查胸部CT，早期诊断肺癌，对于可切除的早期肺癌，评估肺功能后可选择手术或立体定向放疗；阻塞性睡眠呼吸暂停：合并OSA者给予持续气道正压通气（CPAP）治疗，改善缺氧。（二）抗纤维化药物治疗抗纤维化药物可延缓肺功能下降，延长无进展生存期，降低死亡率，推荐所有确诊IPF患者，无论病情轻重，尽早启动抗纤维化治疗：1.吡非尼酮：作用机制：抗炎、抗纤维化、抗氧化，是首个获批治疗IPF的药物。用法用量：初始剂量200mg每日3次口服，每周递增200mg每次，至目标剂量600mg每日3次（1800mg/天），餐后服用可降低胃肠道不良反应。不良反应：常见不良反应为光敏性皮炎（发生率约30%）、胃肠道反应（恶心、消化不良，发生率约25%）、乏力，严重不良反应少见，不良反应多数可通过剂量调整耐受。疗效：可使IPF患者FVC年下降速率降低约50%，全因死亡率降低约30%。2.尼达尼布：作用机制：多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子等促纤维化通路。用法用量：初始剂量150mg每日2次口服，对于不能耐受150mg每日2次的患者可调整为100mg每日2次。不良反应：常见不良反应为腹泻（发生率约50%），多数为轻中度，给予止泻药物可缓解，其他不良反应包括恶心、肝功能异常，用药前3个月每4周监测肝功能，之后每3个月监测一次，转氨酶升高超过3倍正常值上限需要暂停用药，调整剂量后多可恢复。疗效：可使IPF患者FVC年下降速率降低约50%，降低急性加重风险约30%，降低全因死亡率约26%。3.抗纤维化药物选择：两种药物均可作为一线用药，吡非尼酮更适合合并心血管疾病的患者，尼达尼布更适合合并肺动脉高压、GER的患者，根据患者耐受情况调整剂量。（三）急性加重的治疗IPF急性加重是指1个月内发生的急性呼吸困难加重，影像学出现新发肺浸润影，排除心功能不全、感染、肺栓塞等原因，死亡率高，治疗方案：1.糖皮质激素：推荐大剂量糖皮质激素冲击治疗，甲泼尼龙500-1000mg/天静脉滴注，连用3-5天，之后逐渐减量至0.5-1mg/kg/天，维持2-4周后缓慢减量，部分患者可获益，不推荐小剂量激素长期维持治疗。2.抗感染治疗：合并感染证据的患者给予经验性抗感染治疗，覆盖细菌、病毒、非典型病原体，未合并感染不推荐常规预防性使用抗生素。3.抗纤维化药物：已经使用抗纤维化药物的患者继续维持治疗，未启动抗纤维化治疗的患者病情稳定后尽早启动抗纤维化治疗。4.呼吸支持：轻中度缺氧：给予鼻导管或面罩氧疗；重度呼吸衰竭：对于符合肺移植条件的患者，建议体外膜肺氧合（ECMO）作为桥接治疗，无条件者可尝试无创通气，不推荐常规气管插管有创通气，除非作为肺移植桥接。5.免疫抑制剂：不推荐常规使用环磷酰胺、利妥昔单抗等免疫抑制剂治疗IPF急性加重。（四）肺移植肺移植是终末期IPF唯一有效的治疗手段，符合以下条件的患者推荐尽早转诊至肺移植中心评估：1.指征：FVC＜50%预计值，DLCO＜35%预计值，6MWD＜250m，近1年FVC下降超过10%，发生过1次及以上急性加重，合并中重度肺动脉高压；2.禁忌证：绝对禁忌证包括未控制的恶性肿瘤、严重心脑肝肾功能不全、活动性感染、药物依赖；相对禁忌证包括年龄＞75岁、体重指数＞30kg/m²、严重胸廓畸形等；3.预后：IPF患者肺移植后5年生存率约55%-60%，10年生存率约30%，显著高于保守治疗。（五）不推荐常规使用的治疗1.糖皮质激素：不推荐稳定期IPF患者常规使用糖皮质激素长期维持治疗，仅用于急性加重短期冲击治疗。2.免疫抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂不推荐用于稳定期IPF治疗，不能改善预后，反而增加感染风险。3.N-乙酰半胱氨酸：单药N-乙酰半胱氨酸不能改善IPF患者FVC和预后，不推荐常规单药使用，可作为辅助用药。八、随访管理IPF是慢性进展性疾病，需要长期规律随访：1.稳定期：每3-6个月随访1次，进行症状评估、肺功能检查（FVC、DLCO）、脉搏血氧饱和度检查，每年复查1次胸部HRCT，评估病情进展情况。2.随访中