中国性腺功能减退症诊疗指南2025版

中国性腺功能减退症诊疗指南2025版一、定义与分类性腺功能减退症是指由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）任一环节异常，导致性激素（主要为睾酮，女性为雌二醇）生成缺乏、作用障碍，引发的一组临床综合征，以靶器官功能异常及全身代谢紊乱为主要表现。根据病变部位可分为三类：①原发性性腺功能减退症（睾丸/卵巢病变，病变位于性腺本身），占所有病例的60%~65%；②继发性性腺功能减退症（下丘脑/垂体病变，病变位于中枢），占30%~35%；③靶器官抵抗型性腺功能减退症（性激素受体异常），占不足5%。二、流行病学中国人群性腺功能减退症患病率存在显著年龄、性别差异：1.男性：40岁以下男性患病率为2.1%，40~49岁为4.5%，50~59岁为11.8%，60~69岁为23.4%，70岁以上为38.2%；中老年男性部分性雄激素缺乏综合征（LOH）总体患病率为14.3%，其中45岁以上男性患病率达26.1%，较2010年数据升高3.2个百分点，与人口老龄化、肥胖患病率升高直接相关。2.女性：40岁之前原发性卵巢功能不全（POI）总体患病率为1.1%，其中特纳综合征占原发性闭经POI的30%~40%；继发性性腺功能减退症中，希恩综合征患病率为0.02%，多囊卵巢综合征（PCOS）伴发长期无排卵导致的低雌状态患病率约为2.2%。三、病因与发病机制（一）原发性性腺功能减退症1.先天性病因男性：克氏综合征（47,XXY）占先天性原发性性腺功能减退的80%，发病率为1/660活产男婴，染色体异常导致睾丸生精小管玻璃样变性，睾酮合成能力下降；其他包括Y染色体微缺失、先天性睾丸发育不全、5α-还原酶缺乏症、先天性雄激素合成酶缺陷等。女性：特纳综合征（45,XO）占先天性原发性性腺功能减退的60%，发病率为1/2500活产女婴，卵巢发育不全导致雌孕激素合成不足；其他包括先天性卵巢发育不全、17α-羟化酶缺陷症等。2.获得性病因睾丸/卵巢损伤：腮腺炎病毒睾丸炎导致约30%患者出现睾丸不可逆损伤，睾丸扭转、睾丸创伤、放化疗损伤（烷化剂对睾丸生精上皮损伤率达70%以上，盆腔放疗对卵巢卵泡损伤率超过90%）、手术切除均可导致性腺功能减退。自身免疫损伤：自身免疫性卵巢炎/睾丸炎约占获得性原发性性腺功能减退的15%，常合并其他自身免疫病如桥本甲状腺炎、1型糖尿病、艾迪生病。系统性疾病：慢性肾病（CKD）3期以上男性睾酮水平降低比例达45%，肝硬化男性性腺功能减退患病率超过50%，血色病铁沉积可破坏睾丸/卵巢实质细胞引发功能减退。（二）继发性性腺功能减退症1.先天性病因：卡尔曼综合征（Kallmannsyndrome）发病率为1/10000男性，1/50000女性，因KAL1、FGFR1等基因突变导致促性腺激素释放激素（GnRH）分泌障碍，合并嗅觉丧失/减退；其他包括特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）、Prader-Willi综合征、Laurence-Moon-Biedl综合征等。2.获得性病因中枢占位与损伤：垂体腺瘤是最常见病因，泌乳素瘤约占功能性垂体腺瘤的40%，高泌乳素可抑制HPG轴功能，大腺瘤压迫正常垂体组织导致促性腺激素（Gn）分泌减少；颅咽管瘤、垂体手术、颅脑创伤、头颈部放疗均可损伤下丘脑垂体功能，30%~50%垂体大腺瘤术后出现永久性性腺功能减退。高泌乳素血症：除泌乳素瘤外，药物（抗精神病药、甲氧氯普胺、多潘立酮、三环类抗抑郁药）、肾功能不全、甲状腺功能减退均可引发高泌乳素血症，抑制GnRH分泌导致性腺功能减退。体重异常：体重指数（BMI）<18.5kg/m²的神经性厌食患者，90%以上出现继发性性腺功能减退；BMI≥30kg/m²的肥胖男性，总睾酮水平降低比例达40%，游离睾酮降低比例超过60%，肥胖通过抑制促性腺激素分泌、增加雄激素外周转化导致低睾酮。系统性疾病：慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者性腺功能减退患病率达35%，血色病、结节病可浸润下丘脑垂体导致功能受损。药物因素：糖皮质激素长期使用（>3个月，泼尼松日剂量≥5mg）可抑制HPG轴，导致睾酮/雌二醇水平降低；促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、化疗药物、阿片类镇痛药、抗雄激素药物可直接抑制性腺功能。内分泌疾病：未控制的糖尿病、甲状腺功能异常（甲亢/甲减均可干扰HPG轴功能）、库欣综合征均可引发继发性性腺功能减退。（三）靶器官抵抗型性腺功能减退症最常见为雄激素不敏感综合征（AIS），因雄激素受体（AR）基因突变导致雄激素作用障碍，分为完全型和不完全型，完全型AIS患者染色体核型为46,XY，表型为女性，青春期无月经来潮，表现为原发闭经。四、临床表现（一）起病年龄相关表现1.胚胎期（出生前起病）：男性可出现生殖器分化异常，表现为尿道下裂、隐睾、小阴茎，完全性雄激素不敏感综合征表现为女性外生殖器；女性可出现原发性闭经、青春期不发育。2.青春期前起病：第二性征不发育，男性表现为童声、睾丸小（容积<4ml）、阴茎小、无阴毛胡须生长，身高过度增长（骨骺闭合延迟，四肢长骨过度生长，指距大于身高）；女性表现为原发性闭经、乳房不发育、阴毛腋毛稀少。3.青春期后起病：逐渐出现第二性征退化，生殖功能下降，全身代谢异常；男性表现为性欲减退、勃起功能障碍、射精量减少、睾丸变软缩小、阴毛胡须生长减慢、肌肉量减少、体脂增加、潮热、盗汗、情绪低落、乏力；女性表现为闭经、月经稀发、性欲减退、阴道干涩、潮热出汗、情绪波动、骨质疏松。（二）特殊病因相关表现1.卡尔曼综合征：合并嗅觉丧失或减退，部分合并腭裂、肾脏发育异常。2.特纳综合征：表现为身材矮小、颈蹼、肘外翻、主动脉缩窄、肾脏畸形，青春期后第二性征不发育。3.克氏综合征：表现为身材高大、睾丸小而硬、无精子症、男性乳房发育（发生率约40%），不育为首发就诊原因占比超过60%。4.高泌乳素血症：男性表现为性欲减退、勃起功能障碍，女性表现为闭经-溢乳综合征。5.POI：表现为40岁前闭经、潮热、盗汗，不孕，骨质疏松风险升高3倍，心血管疾病风险升高2倍。（三）远期并发症1.代谢异常：男性低睾酮血症患者2型糖尿病风险升高2.1倍，肥胖、高血压、血脂异常患病率升高1.5~2.0倍，全因死亡率升高1.3倍；女性低雌激素血症患者血脂代谢异常、动脉粥样硬化风险升高2.3倍。2.骨质疏松：性腺功能减退患者骨量减少/骨质疏松患病率达45%~60%，男性睾酮水平每降低1nmol/L，腰椎骨密度降低0.03g/cm²，骨折风险升高1.18倍；女性绝经前低雌状态骨折风险升高2.7倍。3.生殖功能异常：几乎所有原发性性腺功能减退患者合并不育，继发性性腺功能减退患者不育率超过70%。4.情绪与认知异常：性腺功能减退患者抑郁焦虑患病率升高2.5倍，中老年男性认知功能下降风险升高1.8倍。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断步骤1.第一步：血清性激素测定检测时机：男性应在清晨7~9点采血（睾酮昼夜节律为清晨最高，傍晚降低可达30%以上），排除应激、剧烈运动、急性疾病后检测；女性无特殊要求，月经规律者可在卵泡期采血。诊断切点：男性总睾酮（TT）<10.4nmol/L（300ng/dl）可诊断为低睾酮血症，TT在10.4~12.1nmol/L（300~350ng/dl）为可疑低睾酮，需进一步检测游离睾酮（FT），FT<210pmol/L（60ng/dl）可确诊；女性雌二醇（E2）<50pmol/L（14pg/ml）合并促性腺激素水平异常可诊断，POI诊断标准为40岁前闭经，FSH>40U/L，E2<30pmol/L。注意：低白蛋白血症、肥胖患者TT可假性降低，需常规检测FT或计算游离睾酮指数（FTI=TT/性激素结合球蛋白SHBG×100），FTI<5可诊断低睾酮。2.第二步：病变定位诊断检测血清促黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）：①LH、FSH升高→原发性性腺功能减退；②LH、FSH正常或降低→继发性性腺功能减退；③LH升高、睾酮正常升高→雄激素不敏感综合征。3.第三步：病因诊断原发性性腺功能减退：常规行染色体核型分析，克氏综合征患者核型为47,XXY，特纳综合征为45,XO；怀疑自身免疫病者检测自身抗体；有放化疗、睾丸损伤史可明确获得性病因。继发性性腺功能减退：常规检测血清泌乳素，泌乳素>200ng/ml高度提示泌乳素瘤，100~200ng/ml需排除药物性因素；行鞍区MRI检查明确有无垂体占位、颅咽管瘤；怀疑先天性IHH/Kallmann综合征行相关基因检测；询问病史明确有无体重异常、药物使用史、慢性系统性疾病史。（二）鉴别诊断1.体质性青春期延迟：多见于男性，有家族史，表现为青春期启动时间晚于同龄人1~2年，骨龄落后，GnRH激发试验提示促性腺激素反应正常，最终可自发完成青春期发育，成年后性激素水平正常，可与IHH鉴别。2.迟发性睾丸功能减退（LOH）：见于中老年男性，多为部分性性腺功能减退，表现为性欲减退、勃起功能障碍、情绪异常，总睾酮可轻度降低，促性腺激素轻度升高或正常，与先天性性腺功能减退鉴别要点为青春期发育正常，成年后起病。3.高泌乳素血症：需鉴别药物性、泌乳素瘤，药物性高泌乳素多有明确用药史，停药后2~4周可恢复正常，泌乳素水平多<100ng/ml。六、治疗（一）治疗原则根据病因、年龄、生育需求制定个体化治疗方案，核心为生理剂量性激素补充治疗，恢复正常性激素水平，改善第二性征、性功能，纠正代谢异常，降低远期并发症风险；有生育需求者采用促生育治疗。（二）原发性性腺功能减退症治疗1.性激素补充治疗男性：起始治疗年龄：先天性患者青春期启动年龄（12~14岁）开始，获得性患者确诊后立即开始。治疗方案：十一酸睾酮胶丸80~160mg/d，分2次口服；或十一酸睾酮注射液250mg，每2~4周肌注1次；或睾酮贴剂5~10mg，每日1次外用；或睾酮凝胶5g，每日1次外用。目标：维持血清睾酮在生理范围（10.4~27.8nmol/L），避免超生理剂量补充。注意事项：禁忌证为前列腺癌、乳腺癌、红细胞增多症（红细胞压积>50%）、严重良性前列腺增生伴排尿困难；治疗起始前常规检测前列腺特异性抗原（PSA），治疗后每6~12个月复查PSA、血常规、血脂；45岁以上患者每年行前列腺超声检查。女性：先天性不发育患者从12~13岁开始，从小剂量雌激素起始逐渐加量，促进乳房及生殖器官发育，方案：结合雌激素0.3mg/d或戊酸雌二醇0.5~1mg/d，治疗3~6个月后，第二性征发育后加用孕激素，建立人工周期：戊酸雌二醇1mg/d×21天，后10天加用地屈孕酮10mg/d，停药7天重复周期；POI患者采用雌孕激素连续联合或周期治疗，雌激素剂量维持生理水平，E2目标范围为100~200pmol/L。禁忌证：乳腺癌、活动性静脉血栓栓塞性疾病、未明确原因的异常子宫出血；治疗中每年复查乳腺超声、盆腔超声、凝血功能。2.生育需求治疗：男性克氏综合征患者，约40%非嵌合型克氏综合征可通过睾丸取精获得精子，结合卵胞浆内单精子注射（ICSI）实现生育，术前可尝试hCG联合hMG促生精治疗，提高取精成功率；特纳综合征患者，自身卵泡储备不足，多需供卵辅助生殖。（三）继发性性腺功能减退症治疗1.病因治疗：高泌乳素血症首选多巴胺激动剂（溴隐亭1.25~7.5mg/d，卡麦角林0.25~2mg/周），治疗后泌乳素恢复正常，大部分患者性腺功能可自行恢复；垂体大腺瘤有压迫症状者首选手术治疗，术后激素替代治疗；药物性性腺功能减退停用相关药物后多可恢复，无法停药者需激素替代治疗。2.无生育需求者性激素补充治疗：方案同原发性性腺功能减退。3.有生育需求者促生育治疗：低促性腺激素性性腺功能减退：方案一：hCG2000IU肌注，每周2次，联合hMG75~150IU肌注，每周3次，治疗3~6个月，约70%患者可实现精子发生，50%可获得自然受孕；方案二：GnRH脉冲治疗，通过便携式泵每90分钟给予GnRH10μg皮下注射，适用于下丘脑病变导致的IHH，约65%患者可实现自然受孕，优于联合促性腺激素治疗；女性患者促排卵方案：CC/hMG/FSH联合hCG，诱导排卵实现生育。（四）特殊人群治疗1.青少年性腺功能减退：起始治疗需控制雌激素/睾酮剂量，避免骨骺过早闭合影响终身高；先天性性腺功能减退患者可从小剂量起始，每6个月逐渐加量，直至生理剂量。2.中老年LOH：确诊后给予睾酮补充治疗，可改善性欲、勃起功能，增加肌肉量，降低体脂，改善糖脂代谢；治疗前需充分筛查前列腺癌禁忌证，治疗中规律监测PSA，个体化调整剂量，维持睾酮在生理低限即可，避免超量补充。3.POI患者：确诊后尽早开始雌孕激素补充治疗，直至自然绝经年龄，可降低骨质疏松、心血管疾病风险，改善生活质量；有生育需求者尽早评估生育力，建议行生育力保存，必要时供卵辅助生殖。（五）并发症防治1.骨质疏松：常规补充钙（1000~1200mg/d）和维生素D（800~1000IU/d），已确诊骨质疏松者加用双膦酸盐治疗。2.代谢综合征：积极控制体重、血压、血糖、血脂，睾酮补充治疗可改善胰岛素抵抗，降低2型糖尿病发生风险。3.男性乳房发育：克氏综合征患者出现明显乳房发育影响生活者，可手术切除增生乳腺组织。七、随访管理1.治疗启动后每3个月随访1次，评估症状改善情况，检测性激素水平，调整药物剂量，维持性激素在生理范围；剂量稳定后每6~12个月随访1次。2.长期随访内容：男性：身高、体重、BMI、前列腺指诊、PSA、血常规、肝功能、血脂、骨密度；女性：身高、体重、乳腺超声、盆腔超声、凝血功能、骨密度。3.生育需求患者每1~2个月随访精