肝硬化心肌病发病机制及临床治疗的研究进展总结2026

肝硬化心肌病发病机制及临床治疗的研究进展总结2026肝硬化心肌病（cirrhoticcardiomyopathy，CCM）是继发于肝硬化而无原发性心脏病，以心脏收缩和/或舒张功能障碍和电生理异常为表现的一种心肌病［1］。CCM的诊断标准首次于2005年在加拿大蒙特利尔举行的世界胃肠病学会议上被提出［2］。随着检查技术的进步，2019年制定了新的诊断标准［3］。据估计此种疾病在约半数的肝硬化患者中存在［4,5］。CCM患者静息状态下通常无症状，而在经历出血、运动、药物、经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）和肝移植后表现出心功能障碍［6,7］。CCM显著增加了患者的死亡率及肝肾综合征等并发症的风险［8］。肝移植是目前有效治疗CCM的唯一方式［7］，而CCM会影响移植期间及术后的临床进程且具有更高的死亡风险、急性细胞排斥反应、移植失败的风险等［9］。因此，了解其发病机制并寻得有效治疗方案显得尤为重要。一、发病机制1.凋亡信号调节激酶（apoptosissignal-regulatingkinase，ASK）1-p38/JNK信号通路：人类细胞通过细胞传感器感知应激信号。细胞应激传感器根据所处的环境作出适当的细胞反应，如存活、死亡、凋亡和分化。应激反应的中断可能引发多种疾病的基础性失衡。因此，应激信号必须通过多种生物介体进行适当调控，其中包括来自ASK家族［10］。ASK家族包含3个成员，分别是ASK1、ASK2和ASK3。ASK1，又被称为激酶丝裂原活化蛋白激酶5，在应激和细胞因子诱导凋亡机制中起关键作用，是MAPK激酶家族的核心成员，由1374个氨基酸组成，包括N端抑制域、中央激酶域和C端调控域。ASK1在多种组织中广泛表达，包括肾脏、肝脏、大脑、心脏和肺。通过激活p38/JNK通路调控细胞凋亡、炎症和纤维化［11,12］。短暂激活p38/JNK可起到细胞修复作用，但持续性应激会导致细胞凋亡。ASK1主要被氧化应激激活［13］，其他激活因素包括钙离子超载、内质网应激、内源性大麻素系统［14,15］以及炎症等［16］。在CCM中，门静脉高压和肝损伤可导致全身性炎症反应和氧化应激，ASK1被持续激活，可导致心肌细胞凋亡、炎症反应和纤维化最终损害心脏功能，成为肝-心轴损伤的核心媒介。ASK1的激活受到氧化还原信号的严格调控。在非应激条件下，硫氧还蛋白通过半胱氨酸32和半胱氨酸35活性半胱氨酸残基与ASK1的N端结构域结合，可阻止ASK1形成有活性的寡聚体，并维持失活状态［17］。在氧化状态下，氧化硫氧还蛋白的活性位点形成分子内二硫键，导致与ASK1的亲和力下降，从而导致其从ASK1上解离。未结合的ASK1随后通过自磷酸化被激活，启动下游的p38和JNK信号通路的持续激活，导致炎症反应、细胞凋亡和纤维化［18,19,20,21］。研究表明抑制p38和JNK可以抑制细胞凋亡［22］。然而，越来越多的研究指出使用p38或JNK的小分子抑制剂会产生严重的不良反应：如可能加重早期糖尿病、肾病的蛋白尿水平［23］，肝毒性，中枢神经系统损伤［24］等。因此，此种方法逐渐被研究者弃用。目前调节p38和JNK途径的上游分子ASK1成为替代治疗的研究热点，期望能提供毒性较小的药物。ASK1抑制剂已在多种疾病中作为治疗手段进行测试，范围涵盖体外细胞研究、体内动物模型以及大型临床试验［25］，在肾脏［26,27］、肝脏［28］、中枢神经系统、关节和心血管疾病［29,30,31］、癌症［32,33］中显示出治疗潜力。Peng等［34］在硫代乙酰胺诱导的肝硬化和肝细胞癌小鼠模型中，通过小分子GS-444217进行了短期（4～6周）和长期（24～44周）ASK1抑制测试，得出结论：短期使用GS-444217将磷酸化p38，肝细胞死亡和纤维化程度降低50%，并阻断了肝细胞中线粒体损伤相关分子模式的促纤维化释放；长期（24周）治疗使桥接纤维化程度降低25%；在老年小鼠中延长ASK1抑制剂至44周，肿瘤数量和大小较对照组均显著减少约（50%）。在研究过程中，接受GS-444217治疗的小鼠均未观察到不良事件或毒性反应。Tag等［35］指出ASK1缺陷能减轻梗阻性胆汁淤积损伤小鼠模型中的炎症反应和肝细胞死亡。Loomba等［36］针对代谢相关脂肪性肝炎合并2期或3期肝纤维化的患者开展了一项多中心Ⅱ期试验，指出ASK1抑制剂selonsertib可降低患者肝脏纤维化。然而对于其治疗代谢相关脂肪性肝炎的Ⅲ期临床试验未能达到主要终点，其原因不详。2.一氧化氮-环磷酸鸟苷信号通路：肝硬化由于内毒素血症产生大量炎症因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β，这些炎症因子会上调诱导型一氧化氮合成酶，由此产生大量的一氧化氮［37］。一氧化氮通过其第二信使环磷酸鸟苷发挥细胞内作用。环磷酸鸟苷有以下作用：（1）抑制L型钙通道，从而减少钙内流；（2）抑制肌浆网的兰尼碱受体，减少钙介导的钙释放；（3）促进环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）的降解，从而损害β肾上腺素能信号传导［38］。环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶通过磷酸化以上多种靶点，对心肌细胞产生负性效应和凋亡效应，促使心肌收缩力下降，对内脏血管产生扩张作用，使外周血管阻力下降。vanObbergh等［39］研究了胆管结扎大鼠的心脏功能，指出一氧化氮损害了心脏的收缩力，而添加一氧化氮合酶抑制剂可显著改善心脏收缩功能。Liu等［37］也通过研究指出一种非选择性一氧化氮合酶抑制剂——NG-单甲基-L-精氨酸乙酸盐，在胆汁淤积性肝硬化大鼠模型中显著改善了心脏收缩功能。3.血红素氧合酶（hemeoxygenase，HO）-一氧化碳-环磷酸鸟苷信号通路：内源性一氧化碳主要是由HO在分解血红素时产生的。HO有两种亚型：HO-1（诱导型）和HO-2（结构型）［40］。HO-1高度存在于参与血红素蛋白分解代谢的组织中。它作为限速酶催化促氧化血红素分解代谢，生成一氧化碳和胆绿素、胆红素，并释放游离铁［41］。它作为一种应激性蛋白，在肝硬化时，内毒素血症、氧化应激和炎症反应会强烈诱导表达HO-1，导致内源性一氧化碳产量显著增加。与一氧化氮一样，一氧化碳也是通过激活鸟苷酸环化酶增加环磷酸鸟苷水平，环磷酸鸟苷通过抑制细胞内钙离子流动等来降低心室收缩力。Liu等［42］研究发现胆管结扎肝硬化大鼠心室中HO-1表达增加，且与心室环磷酸鸟苷水平升高相关，可抑制心肌收缩力，通过使用HO抑制剂锌原卟啉Ⅸ，可降低环磷酸鸟苷水平，使心肌收缩功能得到改善。此研究结果表明HO-一氧化碳-环磷酸鸟苷信号通路参与了CCM的发病机制。4.肿瘤坏死因子-α信号通路：肝硬化因为门静脉高压和肠系膜充血导致细菌易位和内毒素血症，致使血浆脂多糖水平显著升高［43］。脂多糖显著降低心肌收缩力、肌浆网钙储存量及钙瞬变波幅［44］。此外，脂多糖通过结合心脏细胞表面的Toll样受体，启动炎症信号，促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6等促炎因子的释放，抑制心肌收缩力［45,46］。其中，肿瘤坏死因子-α是一种关键的促炎性细胞因子，是肝硬化患者心脏抑制的关键介质，它激活许多细胞内信号通路。其中核因子-κB通路是通过核因子-κB诱导型一氧化氮合成酶的转录，产生一氧化氮并随后产生环磷酸鸟苷而发挥作用的。Liu等［37］指出肝硬化大鼠心脏中肿瘤坏死因子-α含量显著增加并抑制心肌收缩力。Jude等［47］研究发现肿瘤坏死因子-α会降低心肌细胞的肌节缩短程度和回缩速度，直接将肿瘤坏死因子-α灌注至心脏会导致收缩功能障碍，表现为心率下降以及心肌舒张力和舒张速度降低。Yang等［48］研究指出抗肿瘤坏死因子-α抗体治疗或敲除肿瘤坏死因子-α基因可恢复肝硬化小鼠心脏的心肌收缩功能。5.氧化应激与线粒体功能障碍：肝硬化门静脉高压会导致肠黏膜屏障功能受损、肠道细菌易位及产物至血液循环，会触发还原型辅酶Ⅱ氧化酶和线粒体产生大量活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）［49］。ROS与肠道黏膜损伤、肠道通透性增加、肠道细菌过度生长及易位密切相关，可最终导致内毒素水平升高和炎症反应加剧。内毒素血症也可加剧氧化应激，从而形成肠道屏障功能障碍→内毒素血症→器官损伤的恶性循环。氧化应激是指ROS的产生与抗氧化系统之间失去平衡，导致后者清除ROS或修复其造成损伤的能力下降。氧化应激是造成慢性肝损伤的关键致病因素，可最终导致肝硬化［50］。Mousavi等［51］研究发现经胆管结扎诱导的肝硬化大鼠心脏中的ROS水平显著增加，谷胱甘肽显著减少，氧化型谷胱甘肽显著增加，且谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值显著降低，总抗氧化能力也显著下降。还原型辅酶Ⅰ主要定位于线粒体，因此线粒体成为ROS生成的主要场所。线粒体会生成多种类型的活性氧，包括超氧阴离子（O2－）、过氧化氢和羟基自由基（HO）［52］。心脏是一个耗能器官，心肌细胞获取的能量有95%来自线粒体。尽管每种活性氧的反应性不同，但都会导致心肌细胞功能障碍。Liu等［53］研究发现，在肝硬化大鼠心脏中，氧化应激标志物2，4-二硝基苯肼显著升高，而抗氧化蛋白核因子E2相关因子2则明显降低。作为抗氧化剂的促红细胞生成素能有效缓解氧化应激并增强抗氧化蛋白水平，显著改善了心脏功能。Lee等［54］研究指出，胆管结扎大鼠的硫代巴比妥反应物和丙二醛氧化应激标志物显著升高。ROS清除剂N-乙酰-L-半胱氨酸能显著降低氧化应激和炎症标志物。这些数据表明氧化应激在CCM的发病机制中扮演着重要角色。6.内源性大麻素系统（endocannabinoidsystem，ECS）：ECS是由科学家AllynHowlett和DevaneWA于1988年发现的一个复杂的分子生物系统［55］。ECS的成分包括：（1）大麻素与3种主要受体相互作用；①G蛋白偶联受体，例如cannabinoid-1（CB1）受体和cannabinoid-2（CB2）受体；②配体敏感离子通道（例如瞬时受体电位香草素亚1-TRPV1）；③核受体（如过氧化物酶体增殖物激活受体）；（2）内源性配体花生四烯乙醇胺和2-花生四烯酸甘油酯；（3）负责内源性大麻素合成和降解的内源性大麻素代谢酶，如二酰基甘油脂肪酶同工酶α和β、脂肪酸酰胺水解酶、单酰基甘油脂肪酶和N-酰基磷脂酰乙醇胺选择性磷脂酶D［56,57,58,59］。ECS主要通过激活CB1受体和CB2受体刺激信号通路产生作用。大麻素受体广泛分布于心脏、肝脏、内皮细胞、大脑等部位，生理条件下，CB1受体在肝脏中的表达较低，在肝病患者中，因为细菌易位和内毒素释放等可刺激ECS的释放，与CB1受体结合并和抑制性G蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶和钙通道的活性，同时激活内向整流钾通道［14,15］，降低心肌收缩力。还有人认为，此系统对心肌细胞的抑制作用是通过干扰β肾上腺素能信号传导，减少细胞内cAMP和抑制钙内流来实现的［60］。Yang等［48］通过对胆管结扎小鼠探究CB受体引发心脏抑制的分子机制。研究发现，内源性大麻素的合成是由炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α的核因子-κB诱导型一氧化氮合成酶信号通路诱导的，给予CB1受体拮抗剂和内源性大麻素摄取抑制剂可改善心肌收缩力。Gaskari等［61］研究表明，CB1受体拮抗剂能够逆转内源性大麻素对心脏收缩力的抑制作用。7.交感神经和β-肾上腺素能受体：β-肾上腺素能受体在心脏收缩中起主要作用。在生理状态下，儿茶酚胺与β-肾上腺素受体结合后，可刺激腺苷酸环化酶，促使三磷酸腺苷转化生成第二信使cAMP，刺激蛋白激酶A磷酸化心肌收缩相关蛋白和钙离子调控相关物质如L型钙通道、受磷蛋白、肌钙蛋白I、兰尼碱受体以及肌球蛋白结合蛋白-C，从而增强心肌收缩力［15，62］。在肝硬化患者中，血管舒张物质如一氧化氮、一氧化碳、内皮素-3从肝脏中逃脱降解或通过门静脉侧支循环直接进入体循环，产生舒张血管作用［63,64］。持续性血管舒张会激活交感神经系统，长期的高儿茶酚胺血症会使β-肾上腺素受体脱敏和功能障碍，表现为心肌收缩储备不足，进而抑制心肌收缩力。Lee等［62］通过对胆汁性肝硬化大鼠模型进行的CCM早期机制研究发现，与假手术对照组大鼠相比，CCM大鼠的β-肾上腺素能受体密度显著降低，降低心肌收缩力。说明CCM可导致β-肾上腺素受体的减少从而降低心肌收缩力。8.毒蕈碱受体：毒蕈碱受体是乙酰胆碱受体，属于G蛋白偶联受体家族，共有5种亚型：M1、M2、M3、M4和M5，其中M2是心肌细胞中的主要亚型［65］。毒蕈碱受体负责介导迷走神经的负性变时和负性变力效应，在CCM中，β肾上腺素能受体功能受损，毒蕈碱受体的作用增加，抑制心肌收缩力。Duan等［66］发现在肥厚型心肌病中抗M2毒蕈碱受体自身抗体（抗M2）升高。Ryu等［67］指出在左心房直径≥50mm或中度至重度二尖瓣反流的患者中，抗M2抗体也会升高。Yu等［68］使用四氯化碳在大鼠中建立了肝硬化模型，并与对照组相比，心肌组织中的M2受体增加，降低了心肌收缩力。9.离子通道：在CCM中心脏收缩和舒张异常部分由离子通道异常所致。（1）钾离子通道：钾离子通道几乎分布在所有生物体内，控制着多种细胞功能，在动作电位中起着至关重要的作用。钾离子电流都是通过Ca2+非依赖性瞬态外向钾离子电流［I（t）］、延迟整流钾离子电流（Isus）和内向整流钾离子电流［I（K1）］产生的。Cordeiro等［69］指出心肌肥厚和心力衰竭时，I（t）会降低。在CCM中I（t）减少会导致心肌细胞肥大［70,71］。Ward等［72］研究发现，肝硬化大鼠与假手术对照组相比，心室肌细胞中功能性K+通道I（t）和Isus显著减少。因此解释了约30%～70%的肝硬化患者会出现QT间期延长［73］。I（t）的减少会延长动作电位的持续时间，而动作电位的持续时间会显著影响Ca2+瞬变过程，进而影响心肌收缩力。（2）钙离子通道：电压门控Ca2+通道是膜电位变化的关键转换器，在心脏动作电位中起着关键作用。在心脏中，钙离子内流主要通过L型Ca2+通道进行。L型Ca2+通道负责将细胞外的Ca2+转运至细胞质。心肌细胞胞质Ca2+浓度是决定心肌细胞收缩功能的唯一因素。钙离子通过两大主要系统从胞质中排出：肌浆网钙离子-三磷酸腺苷酶和钠钙交换器。肌浆网钙离子-三磷酸腺苷酶系统将Ca2+从细胞质泵回肌浆网，而钠钙交换器将Ca2+从细胞质挤出到细胞外。在肝硬化心肌细胞中，SR从纤维化的心肌细胞中泄漏的Ca2+增多，从而减少其在L型Ca2+通道进入胞质时的释放，导致心肌收缩力降低。Ward等［70］和Patel等［74］均指出肝硬化心肌细胞中的L型Ca2+通道减少。L型Ca2+通道的减少在CCM心肌细胞收缩力下降中起重要作用。（3）钠转运体：在正常心肌细胞中，钠稳态是维持离子梯度、兴奋-收缩耦联和能量代谢的基础，主要钠转运体包括：①Na+/K+-三磷酸腺苷酶（钠泵）；②Na+/Ca2+交换体（钠钙交换器）；③Na+/H+交换体［75］。哺乳动物中Na+/K+-三磷酸腺苷酶广泛存在。在CCM中，胆汁酸、内毒素、炎症因子和氧化应激共同作用，会抑制心肌细胞膜上Na+/K+-三磷酸腺苷酶的活性和表达量，减少Ca2排出细胞，降低心肌舒张功能，持续的钙超载会使β-肾上腺素能脱敏，使心肌收缩力下降。Schwinger等［76］通过对心功能不全患者的心肌内膜活组织检查显示，总Na+/K+-三磷酸腺苷酶浓度会下降约40%，且这种下降程度与心脏功能下降密切相关。研究表明，Na+/K+-三磷酸腺苷酶水平降低会导致尿毒症心肌病小鼠模型出现组织纤维化和细胞凋亡现象，导致心脏收缩功能障碍［77,78］。Gao等［79］研究发现，在扩张型心肌病患者中，Na+/K+-三磷酸腺苷酶减少与左心室射血分数下降存在显著关联，从而导致心脏收缩功能下降。CCM患者的Na+/K+-三磷酸腺苷酶会下降，可能是CCM的发病机制。10.胶原蛋白沉积：心脏胶原蛋白由成纤维细胞产生。在肝硬化患者中，促炎性细胞因子的增加会刺激心脏中的成纤维细胞产生胶原蛋白，从而导致心脏纤维化［80］。Glenn等［81］研究发现，在肝硬化大鼠心脏中，胶原蛋白从柔顺的Ⅲ型转变为较硬的Ⅰ型，这对心脏舒张功能造成影响。11.胆汁酸：肝硬化患者胆汁酸水平升高，而胆汁酸在CCM中表现为抑制心脏收缩［82］。此作用的机制可能为促进α-肌球蛋白重链向β-肌球蛋白重链转换、破坏钙稳态、刺激M2-毒蕈碱受体以及能量底物从脂肪酸向葡萄糖的转变［83,84］。Desai等［83］研究指出在胆汁淤积模型的小鼠中，降低血清胆汁酸水平显著改善了心脏功能。二、临床治疗方案1.肝移植：虽然CCM已得到广泛研究，但仍无标准化治疗方案。肝移植是目前唯一有效的治疗CCM的方式。但肝移植面临着供体器官短缺、高昂的费用、长期使用免疫抑制剂的需求以及感染、排斥反应等并发症，且部分地区无肝移植技术，限制了其临床应用的普及。2.白蛋白治疗：值得一提的是白蛋白应用于肝硬化患者是非常有希望的，Heybe等［85］指出白蛋白输注不仅作为血浆扩容剂恢复有效循环血容量，还可能通过改善循环功能间接缓解心肌功能障碍。Bortulozzi等［86］应用四氯化碳诱导大鼠肝硬化和腹水，通过输注白蛋白可使肿瘤坏死因子-α、诱导型一氧化氮合成酶和还原型辅酶Ⅱ氧化酶的蛋白表达恢复至正常水平，同时受抑制的心肌收缩功能也得以逆转。Fernández等［87］通过对肝硬化患者进行研究表明，接受高剂量白蛋白治疗（每周1.5g/kg）的患者收缩功能得到改善，心脏指