细胞衰老与肝脏疾病研究进展总结2026

细胞衰老与肝脏疾病研究进展总结2026细胞衰老及其衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）在慢性肝病连续谱中普遍存在

［1,2］

：在代谢相关脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD）

［3］

、病毒性肝炎、肝纤维化/肝硬化直至肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的进展过程中，肝细胞、肝星状细胞（hepaticstellatecell，HSC）及免疫细胞等多类细胞均可出现衰老并释放SASP

［1,2］

。衰老在一定程度上可通过增殖停滞与免疫监视限制异常克隆扩张与组织损伤

［1，4］

；但当衰老细胞持续积聚时，SASP可放大炎症、促进纤维化并重塑免疫微环境，从而推动肝硬化及HCC的发生和发展，呈现典型“双刃剑”效应

［1］

。当前不同细胞类型与疾病阶段中“保护性衰老”向“致病性衰老”转折的边界与触发因素仍未完全厘清

［1，4］

。既往综述多聚焦单一疾病或单一通路，缺乏沿“慢性肝病—纤维化—肝硬化—肝癌”自然演变链条、整合多细胞类型衰老及其相互作用的系统梳理

［1］

。基于此，本文按“疾病阶段与细胞类型”两条主线，综述衰老与SASP在肝病连续谱中的关键作用，并重点讨论以清除衰老细胞策略与重塑/抑制SASP策略为代表的衰老细胞治疗在肝病中的分层应用、时机选择与安全窗等转化问题，以期为构建靶向细胞衰老的个体化干预策略提供参考

［1，4,5］

。一、细胞衰老与MAFLD越来越多证据表明，细胞衰老是驱动MAFLD向代谢相关脂肪性肝炎（metabolicassociatedsteatohepatitis，MASH）/纤维化演变的重要环节：在MAFLD/MASH患者及多种动物模型中均可见肝细胞衰老标志物表达显著增加；衰老肝细胞伴随脂质代谢紊乱与线粒体功能受损，并通过SASP形成持续促炎微环境，进而激活HSC并促进纤维化

［1，6,7］

。此外，靶向清除衰老细胞可减轻实验性MAFLD中的脂肪变性、炎症及纤维化，提示衰老细胞累积在疾病进展中具有因果作用

［6,7］

。基于此，本节将围绕“衰老负荷—SASP—纤维化/再生受限”主线，概述细胞衰老参与MAFLD发生与进展的关键机制

［1］

。1.DNA甲基化：在MAFLD等慢性肝损伤背景下，肝细胞DNA甲基化谱可发生系统性重编程，并与疾病易感性、组织修复/纤维化表型及分层指标相关

［8,9］

。MAFLD动物模型提示，脂质代谢相关基因的DNA甲基化重编程参与疾病易感性和进展：在不同遗传背景小鼠中，易感品系更易出现严重脂肪变性，并伴随相关甲基化模式改变及脂质堆积相关基因异常表达，提示肝细胞表观遗传背景影响MAFLD的发生及病情严重程度

［8］

。临床肝活组织检查亦证实，轻度与重度MAFLD患者具有不同甲基化谱：重度MAFLD中，组织修复/纤维化相关基因多呈低甲基化并上调，而部分代谢相关基因高甲基化并下调；SLC7A11等位点以及MAFLD相关基因CpG岛和组蛋白H3K4甲基化水平与脂肪变性和纤维化分级密切相关

［8,9］

。总体而言，肝细胞表观遗传特征的改变既反映组织衰老负荷，也为MAFLD疾病分层和干预提供了候选分子标志

［9,10］

。2.HSC的衰老：HSC衰老被认为是缓解肝纤维化和MASH的关键环节之一

［11］

。HSC激活过程中，TP53信号在纤维化进展中发挥重要调控作用；当HSC进入衰老状态时，其由促纤维化转为抗纤维化表型，表现为细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）生成减少、基质金属蛋白酶分泌增加，并上调自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞受体NKG2D的配体表达，增强NK细胞介导的活化HSC免疫清除，从而有利于纤维化消退

［11,12,13,14］

。在MASH动物模型中，重组人胰岛素样生长因子-1可通过p53依赖性衰老程序诱导HSC衰老，改善肝脏氧化应激和线粒体功能，减轻脂肪变性、炎症及纤维化

［12］

；单核细胞来源的CD11b高、F4/80中、Ly-6C低巨噬细胞亚群分泌基质金属蛋白酶和重组人胰岛素样生长因子-1，以旁分泌方式促进活化HSC衰老或凋亡，加速ECM降解和纤维化逆转

［13］

。上述证据共同支持“诱导HSC适度衰老”作为MAFLD相关纤维化的潜在治疗策略

［11,12,13,14］

。3.肝脏再生：肝细胞衰老/脂毒性负荷与肝脏再生能力下降密切相关

［15］

。端粒功能障碍在慢性肝病中与再生受限及纤维化进展相关，是“慢性损伤—再生衰竭”链条的重要机制基础

［16］

。此外，SASP具有时间窗效应：短期可诱导细胞可塑性与组织修复，长期持续则维持衰老并抑制再生信号响应

［17,18］

。因此，面向MAFLD/MASH的衰老靶向干预需强调分层、短程与安全窗评估，避免损害肝再生

［16,17,18］

。4.核因子（nuclearfactor，NF）-κB信号通路：在MAFLD中，更值得关注的是衰老相关炎症放大机制：衰老细胞通过SASP持续分泌促炎介质，促进活性氧积聚并维持NF-κB激活，形成“ROS-NF-κB-SASP”正反馈环路，是炎症放大的重要机制之一

［19］

。高脂饮食可诱导肝细胞微小RNA-22上调，通过抑制去乙酰化酶SIRT1增强SASP并促进衰老

［20,21］

。同时，脂毒性条件下非实质细胞（如肝窦内皮细胞）的炎性激活可进一步放大NF-κB相关炎症反应并促进纤维化

［22］

。5.端粒、线粒体与表观遗传相关衰老机制：端粒缩短是细胞衰老的经典特征之一，与MAFLD的发生和发展密切相关

［23,24］

。胰岛素抵抗诱导的肝脂肪变性可导致活性氧过度积累、加速端粒耗竭并促使肝细胞进入衰老程序，肝活组织检查亦证实MAFLD患者肝细胞端粒明显缩短，支持“氧化应激-端粒损伤”是MAFLD中肝细胞衰老的关键诱因

［23,24］

。遗传学研究进一步发现，CDKN1A（p21）启动子区变异可改变其转录活性并调节肝细胞衰老程度，与MAFLD进展风险相关（表1）

［25］

。功能研究从因果层面证实肝细胞衰老具有促病作用。Ogrodnik等

［7］

报道，肝细胞衰老程度与肝内脂质堆积密切相关：在INK-ATTAC小鼠中，下调

CDKN2A或应用清除衰老细胞药物可显著减轻肝脂肪变性，而CDKN2A过表达或DNA损伤诱导的肝细胞衰老则加重脂质沉积；SMP-30敲除小鼠更易出现脂肪变性、炎症浸润和应激损伤

［26］

。系统性衰老（如卵巢衰老）通过加重代谢紊乱和肝脂肪变性间接推动肝硬化发生

［27］

，而在脂肪肝模型中，成熟肝细胞衰老导致的功能障碍可部分被卵圆形细胞及肝前体细胞动员所抵消，提示有针对性地诱导受损肝细胞衰老并激活肝前体细胞，可能构成MAFLD的潜在修复策略

［28］

。表观遗传及线粒体相关研究进一步丰富了上述认识。MAFLD患者与健康对照之间存在特征性微小RNA表达谱差异，多种与细胞衰老相关的微小RNA异常表达并参与调控肝细胞衰老和脂质代谢（表1）

［29,30］

。线粒体功能障碍与氧化应激相互促进，可加重肝内脂质沉积，尤其在高脂饮食老年小鼠中，衰老相关线粒体损伤显著恶化脂肪肝病理改变

［31,32］

。线粒体源性肽及重组成纤维细胞生长因子21类似物可改善线粒体功能、减轻脂肪沉积和炎症

［33,34,35］

；随年龄增长，细胞周期蛋白依赖性激酶4激活促进C/EBPα磷酸化并形成C/EBPα-p300复合物，驱动肝细胞脂肪变性，而抑制细胞周期蛋白依赖性激酶可显著减少肝脏脂质堆积

［36］

。综上所述，细胞衰老通过端粒缩短、氧化应激、线粒体功能障碍及表观遗传重编程以及NF-κB等炎症信号通路，在MAFLD的脂肪变性、炎症反应和纤维化进展中发挥重要作用

［7］

。针对衰老细胞或其SASP的干预在动物实验中已显示出缓解脂肪肝及相关纤维化的潜力，但衰老在限制异常增殖、维持组织稳态和抑制肿瘤方面亦具有保护功能，过度抑制或清除衰老细胞可能带来风险

［7］

。如何在保留衰老有益效应的同时，精准调控其在MAFLD中的有害成分，并与肝脏再生和纤维化逆转策略相结合，是未来抗衰老治疗需重点关注的问题，也为后续讨论病毒性肝炎、肝纤维化及肝癌的衰老机制奠定基础。二、细胞衰老与肝炎肝炎病毒相关慢性肝病仍是全球重要公共卫生负担，可进展为肝纤维化、肝硬化乃至HCC。乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）是最主要的病原体，每年导致大量与肝病相关的死亡，其中我国以慢性乙型肝炎为主。现有研究表明，病毒性肝炎的长期存在与肝细胞衰老、免疫细胞衰老及肝癌发生密切相关

［37］

。1.肝细胞衰老与HBV/HCV相关致癌：随着HBV/HCV感染迁延，肝组织内可见干细胞/前体细胞增殖及肝细胞衰老标志增加，外周淋巴细胞端粒长度亦明显缩短

［38,39］

。HBV可使肝细胞周期停滞于G1期

［40］

，HBV和HCV均通过调控p53-p21-p16-Rb等衰老通路重塑感染细胞命运

［38，41,42,43］

：HBVX蛋白（hepatitisBXprotein，HBx）抑制p53，下调p16、p21表达

［41,42］

；HCV核心蛋白干预p16-Rb轴，延缓衰老并维持受感染肝细胞增殖，为异常克隆扩张和HCC发生奠定基础

［38，43］

。HBx是连接HBV感染与衰老失衡及肿瘤转化的关键枢纽

［38］

。一方面，HBx通过表观遗传途径下调

CDKN2A/CDKN1A，导致视网膜母细胞瘤蛋白失活，使肝细胞绕开衰老屏障

［42］

；另一方面诱导多种SASP成分及白细胞介素（interleukin，IL）-6、血管生成素-2等促炎和促血管生成因子上调，重塑炎症与血管微环境

［38，44,45］

。HCV感染中，核心蛋白可致

CDKN2A启动子异常甲基化和视网膜母细胞瘤蛋白过度磷酸化，阻断衰老程序

［43］

；恢复

CDKN2A表达可部分逆转这一表型

［43］

。总体来看，HBV/HCV通过病毒蛋白协同重编程衰老及SASP通路，使肝细胞处于“抗衰老但易转化”状态，从而推动病毒相关HCC的发生

［38，41,42,43］

。2.免疫细胞衰老与慢性病毒感染的持续存在：慢性HBV/HCV感染不仅累及肝细胞，还广泛重塑机体免疫系统。慢性HCV患者外周白细胞端粒显著缩短并伴端粒酶逆转录酶下调，提示长期病毒暴露可诱导全身加速衰老表型

［46］

。进一步研究表明，HCV可通过激活ΔNp63-微小（micro，mi）R-181a-SIRT1轴诱导CD4

＋

T细胞出现典型衰老特征，干预ΔNp63、SIRT1或miR-181a可部分逆转这一过程

［47］

。在表型层面，慢性HCV感染常伴CD38、人类白细胞抗原-DR等持续激活标记与CD57等终末分化/衰老标记的重塑，提示衰老T细胞积累与免疫功能衰减并存

［48,49］

；慢性HBV患者中Tim-3

＋

CD8

＋及CD57

＋

CD8

＋

T细胞比例升高，同样反映病毒特异性T细胞DNA损伤、端粒缩短及耗竭样表型

［50,51］

。相应地，阻断KLRG1信号或通过miR-181a影响双特异性磷酸酶6表达，可在实验模型中部分恢复T细胞的增殖和应答能力。综上所述，慢性病毒性肝炎通过诱导免疫细胞衰老与耗竭削弱抗病毒免疫，有利于慢性感染的维持

［48,49,50,51］

。3.病毒性肝炎中衰老的“利弊”与治疗启示：在慢性病毒性肝炎中，细胞衰老在“抗肿瘤屏障”和“促癌助推器”之间动态平衡

［37］

。HBV相关肝组织可见p21

+、衰老相关β-半乳糖苷酶阳性（SA-β-Gal

+）衰老肝细胞及端粒缩短，有助于限制受损细胞过度增殖

［52］

；但HBx可通过表观遗传途径下调p16

INK4a/p21、部分绕开衰老屏障，从而为HCC发生创造条件

［42，53］

。相较之下，HCV更倾向于诱导“过度衰老”，既促进肝细胞衰老及其SASP在肝内积聚，又驱动大量功能低下的衰老T细胞出现

［37，47］

。丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）合并感染则伴HDV特异性CD8

+

T细胞耗竭样激活和TNF-α

+单核细胞增多，呈现明显免疫衰老，在此背景下简单抑制衰老可能削弱必要的细胞周期阻滞和抗病毒细胞因子

［54］

。抗病毒方面，核苷（酸）类似物和直接抗病毒药物长期抑制病毒复制可降低炎症和HCC风险，并部分改善免疫衰老和纤维化，但对既存肝细胞衰老及晚期纤维化的逆转有限。总体而言，HBV更偏向通过病毒蛋白逃避衰老屏障，而HCV/HDV多伴肝细胞及免疫细胞衰老/耗竭积累；在核苷（酸）类似物/直接抗病毒药物治疗时代，如何在抑制有害衰老的同时保留必要的增殖停滞和抗病毒防御，是设计“抗病毒+调控衰老”联合策略时需重点考量的问题

［37，55］

。综上所述，诱导受感染肝细胞适度衰老、阻断其恶性转化以及延缓或逆转免疫细胞衰老，均可能为控制病毒性肝炎及其相关肝癌提供新的思路。一方面，靶向激活肝细胞衰老通路，有望阻断病毒复制和肿瘤进展；另一方面，减轻T细胞衰老与耗竭，则有利于恢复抗病毒免疫应答

［37，47，55］

。然而，关键挑战在于如何区分不同细胞类型、不同疾病阶段中衰老的“有益”与“有害”成分，避免简单地“一刀切”清除衰老细胞

［37］

。未来实现病毒感染的功能性治愈乃至清除，可能需要结合宿主免疫状态的个体化策略，精确调控肝细胞与免疫细胞的衰老平衡

［37，55］

。三、细胞衰老与肝纤维化/肝硬化肝纤维化是多种致病因子长期作用于肝脏后形成的慢性修复反应，其基本特征是HSC激活并产生过多ECM，导致肝脏结构重塑，进一步发展可形成肝硬化并增加HCC风险

［56,57,58］

。ECM生成与降解失衡、HSC持续激活与扩增是纤维化-肝硬化连续谱中的关键环节

［56,57,58］

。近年来研究表明，仅仅抑制ECM合成难以获得持久疗效，诱导或维持HSC适度衰老、限制其增殖和分泌功能，并促进其被免疫系统清除，逐渐成为抗肝纤维化/肝硬化的重要策略

［1，11，57］

。1.HSC衰老与纤维化逆转：HSC在正常肝脏中处于静止状态，肝损伤时被激活为肌成纤维样细胞，表达α-平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子等并大量分泌胶原蛋白，是肝纤维化的主要效应细胞

［57］

。在已激活HSC中诱导细胞衰老，可限制其增殖和ECM合成，并上调基质金属蛋白酶和NK受体NKG2D的配体表达，促进ECM降解及衰老HSC的免疫清除，从而有利于纤维隔吸收和肝组织结构部分恢复

［11］

。多种细胞因子和基质蛋白参与诱导HSC衰老并发挥抗CCN1纤维化作用。基质细胞蛋白CCN1（CYR61）与整合素α

6β

1结合，可触发活性氧依赖性衰老，下调α-平滑肌肌动蛋白和胶原表达，减轻四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化；肝细胞特异性敲除

CYR61加重纤维化，而过表达则明显改善病变

［59］

。IL-22和重组人胰岛素样生长因子-1分别经STAT3-p53/p21和p53/p21轴诱导激活HSC衰老，使其丧失增殖能力但保留一定代谢活性，从而减轻肝纤维化/肝硬化

［60,61］

。在药物和信号通路层面，双氢青蒿素、姜黄素及环氧合酶-2抑制剂衍生物OSU-03012可上调p16、p21、p53等衰老相关蛋白，使活化HSC向类似静止状态转变并抑制其增殖

［62,63,64］

。血清反应因子及其共激活因子是驱动HSC激活和ECM重塑的关键转录因子，共激活因子/血清反应因子抑制剂（如CCG-222740、CCG-203971）可下调α-平滑肌肌动蛋白、结缔组织生长因子和胶原蛋白表达并抑制HSC激活，为“抑制致纤维化转录程序+诱导HSC衰老”的联合抗纤维化策略提供了实验依据

［65,66］

。2.肝细胞衰老与纤维化/肝硬化进展：肝硬化是多种慢性肝病进展的终末阶段，以进行性肝纤维化和门静脉高压为主要特征

［67,68］

。人类肝硬化标本中，肝细胞端粒明显缩短而HSC和淋巴细胞相对较少受累，SA-β-Gal

+肝细胞比例与肝硬化程度密切相关，提示慢性炎症-氧化应激-端粒耗竭-肝细胞衰老构成重要致病轴

［69］

。致癌基因RAS过表达及DNA损伤可诱导肝细胞衰老，通过G1期阻滞限制异常增殖，并募集NK细胞及其他免疫细胞清除衰老细胞，反映出肝细胞衰老兼具抑制肿瘤及依赖免疫清除的双重属性

［69,70］

。然而，当衰老肝细胞持续积累且清除不足时，其代谢功能衰退和长期SASP释放会加重慢性炎症和纤维化，促进肝硬化进展

［37，69］

。临床与实验研究均提示，肝细胞过度衰老与肝功能失代偿、门静脉高压及HCC风险增加相关

［37，69，71］

。因此，在纤维化/肝硬化连续谱中，针对肝细胞衰老的干预需在抑制异常增殖与避免功能衰竭之间取得平衡

［37］

。3.免疫细胞与内皮细胞衰老：免疫细胞和肝窦内皮细胞的衰老同样深刻影响肝纤维化/肝硬化的形成与逆转。NK细胞通过

NKG2D受体识别衰老HSC上调的

NKG2D。配体（如MICA、ULBP2），介导细胞毒性清除。DNA损伤反应和细胞外信号调节激酶信号参与其诱导，有助于纤维隔吸收和组织重塑

［11，72］

。SASP驱动下，库普弗细胞及单核-巨噬细胞系统向促纤维化表型偏移，衰老肝窦内皮细胞丧失滤过和抗纤维化功能，促进HSC激活和门静脉高压形成

［1，73,74］

。随着疾病进展，系统性免疫衰老和免疫耗竭降低机体对衰老细胞的清除能力，进一步加速ECM积聚和结构重塑

［75］

。4.SASP在纤维化-肝硬化连续谱中的作用：SASP是连接细胞衰老与纤维化/肝硬化的重要枢纽

［75］

。p53状态可重塑HSC的SASP并改变病程：

TP53缺陷HSC保留增殖潜能，分泌IL-5、IL-4、IL-3等因子，驱动M2型巨噬细胞极化并增强促纤维化效应；而p53完整的HSC虽然发生细胞周期阻滞，却分泌细胞间黏附分子-1、干扰素-γ、IL-6等，有利于纤维隔吸收和肝功能恢复

［76,77］

。神经肽物质P/神经激肽-1受体通路、TWEAK-SIRT1-p53轴等在不同微环境下可双向调控HSC衰老和SASP，提示简单“全局诱导或抑制衰老”可能适得其反

［78,79］

。总体而言，在激活HSC中诱导并维持适度衰老，有助于限制其增殖、降低ECM合成并增强免疫清除，而肝细胞和免疫细胞的过度衰老则因代谢功能受损和持续炎症加速肝硬化进展；未来针对肝纤维化/肝硬化的衰老靶向策略需在二者之间精确寻求平衡

［1］

。四、细胞衰老与HCC在漫长的“慢性损伤-再生”过程中，缺乏端粒酶活性的肝细胞逐渐发生端粒缩短和DNA损伤，激活p16、p21等细胞周期抑制因子并进入衰老

［16］

；衰老细胞虽失去增殖能力，却保留代谢活性并分泌多种SASP相关细胞因子、趋化因子和蛋白酶

［2］

，使细胞衰老在HCC的发生发展中呈现典型的“保护与致病并行”效应

［69,70］

。1.抑癌性衰老：阻断癌前病变进展：在肝癌发生早期，DNA损伤、端粒耗竭或癌基因激活可诱导癌前肝细胞衰老，导致持续性增殖停滞，并通过分泌趋化因子募集CD4

+

T细胞及单核/巨噬细胞形成“衰老-免疫监视”轴，从而限制恶性克隆扩张

［69,70］

。涉及SWI/SNF复合物、核苷酸代谢、氧化还原及miR-34a等miRNA的多条通路，可经p53-p21、端粒酶或氧化应激轴诱导HCC细胞呈现衰老样表型并抑制其生长和克隆形成

［80,81］

。此外，HSC衰老可减少ECM沉积并增强NK细胞介导的清除，有助于阻断“纤维化-肝硬化-肝癌”连续谱的进展

［11］

。总体来看，激活肝细胞及HSC的衰老程序，是机体阻止肝癌发生的重要防线

［11，70］

。2.促癌性衰老：SASP与肿瘤微环境重塑：随着肿瘤微环境的演变，衰老细胞及其SASP可由“抑癌”转为“促癌”

［2］

。SASP中的IL-6、IL-8等因子可促进上皮-间质转化、肿瘤细胞增殖与迁移，并抑制凋亡

［2］

。肥胖相关肠道菌群紊乱可使肠肝循环中脱氧胆酸升高，诱导HSC衰老及SASP，分泌炎症和促肿瘤因子，在化学致癌背景下显著增加HCC发生，构成“肥胖-肠道菌群-脱氧胆酸-HSC衰老/SASP”轴

［82］

。趋化因子CCL2是SASP的重要枢纽：一方面，衰老肝细胞分泌CCL2招募髓系细胞，营造免疫抑制性微环境并推动肿瘤生长

［69］

；另一方面，在p53完整时，CCL2亦可招募NK细胞清除高表达NKG2D配体的衰老肿瘤细胞

［83］

。随着疾病进展，富含SASP的微环境通过自/旁分泌持续放大炎症、血管生成和免疫逃逸，最终成为HCC进展的重要推力

［2，69］

。3.治疗启示：诱导衰老与重编程SASP：大量实验研究表明，适度诱导HCC细胞进入衰老状态可显著抑制肿瘤生长

［84］

。转化生长因子-β1、奥沙利铂等可通过激活p53-p21轴诱导肝癌细胞衰老

［85,86］

，而叉头盒转录因子FOXM1的过表达可部分抵消这一效应，提示

TP53/

CDKN1A/

FOXM1轴在HCC中的促衰老与抗衰老平衡具有关键作用

［86］

。NDRG1、miR-34a等分子通过上调

TP53/

CDKN1A/

CDKN2A或抑制FoxM1/c-Myc-端粒酶逆转录酶通路，同样可诱导HCC细胞发生端粒缩短和衰老样改变，从而抑制肿瘤增殖和克隆形成

［81，87］

。另一方面，调控SIRT1/AMP活化蛋白激酶、硫氧还蛋白等应激通路或长链非编码RNAPANDA、miR-138等非编码RNA，也被证实可在不同模型中影响HCC细胞的衰老与炎症表型

［88,89,90,91］

。综上所述，细胞衰老在HCC发生和发展过程中具有典型的“双刃剑”作用：一方面，癌前肝细胞和部分HCC细胞的衰老通过长期增殖停滞及免疫清除，发挥抑癌和限制肿瘤进展的功能；另一方面，难以被清除的衰老细胞及其SASP可重塑免疫和炎症微环境，促进肿瘤的侵袭、转移和免疫逃逸

［84］

。因此，更合理的思路不是简单“诱导/阻断”衰老，而是在促进肝癌细胞与HSC衰老的同时，重编程或抑制促肿瘤SASP，避免免疫抑制与炎症放大；联合清除衰老细胞策略、重塑/抑制SASP策略及免疫治疗，或可为HCC精准防治提供新切入点

［84］

。五、衰老靶向干预与综合治疗策略1.清除衰老细胞策略（senolytics）：清除衰老细胞策略的核心理念在于选择性清除组织内长期滞留的衰老细胞，从源头降低其持续释放的SASP对肝脏微环境的慢性扰动，理论上可减轻炎症放大与促纤维化信号输入

［4，92］

。然而需要强调的是，肝脏再生与稳态维持依赖多环节精细调控；此外，细胞衰老在特定情境下可作为增殖抑制屏障限制异常克隆扩张，具有一定保护意义

［37，93］

。因此，清除衰老细胞策略更适宜在衰老细胞负荷较高且内源性免疫清除不足的人群中进行分层探索；策略上宜优先考虑短疗程、可逆、可监测的干预路径，并围绕肝功能储备、再生能力与免疫稳态设置安全窗，动态评估潜在风险，避免再生受抑或免疫失衡

［4，37］

。目前清除衰老细胞策略多处于前临床与早期转化探索阶段，常见研究靶点集中于衰老细胞抗凋亡网络（SCAPs）相关通路

［4，92，94］

；肝病人群的关键挑战在于疾病分期、靶细胞谱系差异与安全窗界定，未来需结合组织/血液标志物与功能学指标开展精准分层与疗程优化

［4，37］

。2.重塑/抑制SASP策略（senomorphics）：重塑/抑制SASP策略的主要目标并非清除衰老细胞本身，而是重塑或抑制SASP分泌谱及其上游炎症信号通路，从而降低促炎、促纤维化及促肿瘤相关信号对肝脏微环境的驱动作用

［2，4，95］

。相较于直接清除细胞，该策略在理论上具有更高的可控性与更明确的剂量—效应评估框架，因而更适用于以慢性炎症与微环境失衡为主导的阶段，例如MAFLD、慢性病毒性肝炎或纤维化逐步进展过程中

［4］

。实际应用上，建议结合不同细胞类型（肝细胞、HSC、免疫细胞等）与病程分期选择靶点，并以炎症水平、纤维化负荷与免疫表型等指标进行动态随访，以评估疗效与潜在免疫相关风险

［2，4］

。重塑/抑制SASP策略的优势在于可将干预重点聚焦于“有害SASP”，但也需关注SASP的阶段性与细胞特异性：部分修复/再生相关因子在特定阶段可能具有代偿意义，因此更需要分层、分期与联合方案的精细设计

［2，4］

。3.免疫治疗/免疫增强：促进衰老细胞清除：在稳态条件下，衰老细胞可通过免疫监视被识别并清除

［75］

；但慢性肝病常伴随免疫衰老与功能耗竭，并形成免疫抑制性微环境，使衰老细胞出现清除不足与组织内滞留，进而持续释放SASP，推动“炎症—免疫抑制—衰老积聚”的正反馈

［37，96］

。免疫相关干预的关键在于恢复识别与效应清除能力，以打断上述恶性循环

［37，75］

。鉴