中国登革热重症诊疗指南

中国登革热重症诊疗指南一、重症登革热定义与流行病学（一）定义重症登革热是登革病毒感染后出现严重并发症、危及生命的临床类型，主要特征为严重血浆渗漏、大出血、休克、器官功能损伤，病死率可达5%~10%，未及时规范救治时病死率可超过20%。登革病毒为黄病毒科黄病毒属单股正链RNA病毒，分为血清型1~4型，二次感染不同血清型病毒是重症发生的独立高危因素。（二）流行病学我国登革热流行区主要为广东、广西、海南、福建、云南等南方省份，近年呈现向北扩散趋势，浙江、江西、四川等省已出现本地暴发疫情；流行高峰为夏秋季（5~11月），传播媒介为伊蚊，主要为埃及伊蚊和白纹伊蚊。据中国疾控中心数据，2010-2023年我国年均报告登革热病例超过6000例，其中重症病例占比2.5%~4.8%，输入性病例占总病例数的30%~40%，输入性来源以东南亚、西太平洋地区为主。二、高危人群识别出现以下情况者为重症高风险人群，需重点监测：1.感染相关因素：二次感染异型登革病毒；感染高毒力流行株（如基因型I型DENV-2、基因型III型DENV-3）；发病前7d内接种过黄热病疫苗或存在抗体依赖增强作用（ADE）相关暴露。2.基础疾病因素：合并糖尿病、高血压、冠心病、慢性肾病、慢性肝病、哮喘、免疫缺陷（HIV感染、长期使用免疫抑制剂）、血液系统疾病；妊娠、产后1个月内女性；年龄≥65岁老年人、年龄<1岁婴幼儿。3.临床预警因素：发病24~48h出现持续性高热（体温≥39℃超过3d）；退热后症状加重；明显的消化道症状（频繁呕吐、腹痛、腹泻）；皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻衄等出血倾向；浅静脉穿刺部位持续瘀斑；淋巴结明显肿大；白细胞计数进行性降低、血小板计数进行性下降。三、发病机制重症登革热核心发病机制为抗体依赖增强效应（ADE）、血管内皮屏障损伤及炎症因子风暴：1.ADE效应：二次感染异型登革病毒时，既往感染产生的非中和性抗体与病毒结合形成复合物，通过Fc受体介导进入单核-巨噬细胞，促进病毒复制，病毒载量较原发感染升高10~100倍。2.血管内皮损伤：病毒直接损伤内皮细胞，同时激活炎症反应，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）等炎症因子大量释放，导致内皮细胞间隙增大、血管通透性升高，大量血浆渗漏至胸腔、腹腔、心包腔等组织间隙，引发有效循环血容量不足，导致休克。3.凝血功能紊乱：血管内皮损伤激活内源性凝血途径，血小板消耗性减少、肝功能损伤导致凝血因子合成不足，共同引发弥散性血管内凝血（DIC），导致严重出血。4.病毒直接侵袭及炎症因子损伤可导致心、肝、肾、脑等多器官功能障碍。四、临床表现与分期（一）发热期急性起病，体温迅速升高至39℃以上，伴头痛、眼眶痛、肌肉关节痛、乏力，可出现颜面潮红、结膜充血、浅表淋巴结肿大；部分患者出现皮疹，多为充血性斑丘疹或麻疹样皮疹，伴瘙痒；此期可持续2~7d，重症患者此期即可出现进行性血小板下降、血浆渗漏先兆。（二）极期（重症高发期）多发生于病程第3~8天，部分患者退热后病情反而加重，出现以下重症表现：1.严重血浆渗漏：胸腔积液导致胸闷、呼吸困难；腹水导致腹胀、腹痛；心包积液导致心悸、呼吸困难，严重者出现心包填塞；临床表现为血液浓缩（红细胞比容HCT升高≥20%）、低蛋白血症（白蛋白<30g/L），有效循环血容量不足。2.休克：表现为脉搏细速、脉压<20mmHg、收缩压<90mmHg（基础高血压患者收缩压较基础值下降≥40mmHg）、皮肤湿冷、尿量减少（<0.5ml/kg·h）、意识障碍，若不及时纠正可在24~48h内死亡。3.严重出血：表现为皮下大片瘀斑、消化道出血（呕血、黑便、血便）、呼吸道出血（咯血）、泌尿系出血（肉眼血尿）、阴道大出血，严重者出现颅内出血，颅内出血病死率超过70%。4.器官功能损伤：肝损伤：发生率可达40%~60%，表现为肝区疼痛、黄疸，肝功能指标ALT、AST升高，严重者出现急性肝衰竭、肝性脑病；肾损伤：发生率约5%~15%，表现为少尿、无尿、血肌酐、尿素氮升高，严重者出现急性肾衰竭，需要肾脏替代治疗；心肌损伤：发生率约3%~8%，表现为心悸、胸闷、心律失常，心肌酶（肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶）升高，严重者出现心力衰竭、心源性休克；中枢神经系统损伤：发生率约2%~5%，表现为剧烈头痛、呕吐、意识改变、抽搐、脑水肿、脑疝，可因呼吸骤停死亡；妊娠相关损伤：可导致流产、早产、死胎、产后大出血。五、辅助检查（一）常规检查1.血常规：白细胞计数减少（WBC<4×10^9/L），重症病例多出现白细胞计数<2×10^9/L；血小板计数进行性下降，重症病例多<50×10^9/L，甚至<20×10^9/L；HCT升高提示血浆渗漏，HCT较基线升高≥20%为临床诊断渗漏的核心指标；退热后HCT仍持续升高提示病情进展。2.生化检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，重症病例多超过5倍正常值上限，总胆红素升高；白蛋白降低（<30g/L）提示血浆渗漏；血尿素氮、肌酐升高提示肾损伤；肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶升高提示心肌损伤；血钠、血钾等电解质紊乱，低钠血症常见。3.凝血功能：凝血酶原时间（PT）延长、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原降低，D-二聚体升高，提示凝血功能异常，DIC时纤维蛋白原<1g/L可诊断。（二）病原学与血清学检查1.核酸检测：发病1周内，采用实时荧光定量RT-PCR检测登革病毒核酸，阳性可确诊，可明确血清型，敏感度可达95%以上。2.抗原检测：发病1周内检测登革病毒非结构蛋白1（NS1抗原），敏感度90%以上，特异性98%以上，可快速诊断，适合基层医疗机构开展。3.抗体检测：发病1周后可检出IgM抗体，恢复期血清IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上可确诊。（三）影像学与有创检查1.胸部X线或CT：可发现胸腔积液，阳性率可达60%以上，CT对少量积液敏感度更高。2.腹部超声：可发现腹水、胆囊壁增厚（厚度>3mm为异常，是血浆渗漏的早期征象）、肝脾肿大。3.心脏超声：可发现心包积液、评估心功能。4.头颅CT/MRI：怀疑颅内出血、脑水肿时完善检查，可明确病灶范围。5.腹腔穿刺：大量腹水怀疑合并感染时可行诊断性穿刺；胸腔穿刺：大量胸腔积液出现呼吸困难时可穿刺引流。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.疑似病例：发病前14天内去过登革热流行区，或居住地出现登革热暴发，急性起病伴发热、疼痛、皮疹、出血倾向，伴白细胞/血小板减少，即可诊断疑似病例。2.确诊病例：疑似病例符合以下任一条件即可确诊：①登革病毒核酸阳性；②NS1抗原阳性；③恢复期IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上；④分离出登革病毒。3.重症登革热诊断：确诊登革热病例，符合以下任一条件即可诊断：①休克；②严重出血（需要输血干预的出血，或颅内、胸腔、腹腔等重要脏器出血）；③严重血浆渗漏导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；④重要器官急性功能损伤（急性肝衰竭、急性肾衰竭、急性心力衰竭、急性脑病）。（二）鉴别诊断1.发热伴出血疾病：需与流行性出血热、钩端螺旋体病、麻疹、风疹、流行性脑脊髓膜炎鉴别，流行性出血热有典型的三痛三红、肾损害突出，汉坦病毒核酸阳性可鉴别；钩端螺旋体病有疫水接触史，腓肠肌压痛明显，钩端螺旋体抗体阳性可鉴别。2.发热伴血小板减少：需与新型布尼亚病毒感染、伤寒、白血病、特发性血小板减少性紫癜鉴别，新型布尼亚病毒核酸阳性可鉴别，骨髓穿刺可排除血液系统疾病。3.休克鉴别：需与感染性休克（其他病原体导致）、过敏性休克、心源性休克鉴别，病原学检查可明确。4.急腹症：重症登革热可出现剧烈腹痛、腹腔积液，需与急性阑尾炎、急性胆囊炎、宫外孕破裂鉴别，超声、CT等影像学检查可鉴别。七、治疗重症登革热治疗原则为：早识别、早监测、早干预，以液体复苏、对症支持治疗为核心，防治并发症，降低病死率。（一）一般处理1.立即收入感染科或ICU隔离治疗，防蚊隔离至退热完全（一般不少于发病后5天）；监测生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压、血氧饱和度）、意识、尿量、出血情况；发热期卧床休息，给予清淡、易消化流质/半流质饮食，不能进食者给予静脉营养支持。2.动态监测：每4~12小时复查血常规、HCT、血小板、生化、凝血功能，根据病情调整监测频率；HCT和血小板是评估病情进展的核心指标，血小板进行性下降伴HCT进行性升高提示血浆渗漏加重，需立即启动液体复苏。（二）对症治疗1.退热：体温≥38.5℃给予物理降温（温水擦浴、冰袋降温），避免使用阿司匹林、布洛芬等非甾体类抗炎药，该类药物可增加出血风险、加重血小板损伤；高热持续不退可短期使用小剂量糖皮质激素（泼尼松10mgtid，或甲泼尼龙40~80mg/d静脉滴注），疗程不超过3天。2.止血：血小板<50×10^9/L伴出血倾向者，可给予卡络磺钠、氨甲环酸等止血药物；血小板<20×10^9/L，或存在活动性出血时，输注单采血小板，每次1~2U，根据出血情况和血小板计数调整输注频率；严重凝血功能障碍、纤维蛋白原<1g/L时，输注冷沉淀或新鲜冰冻血浆；消化道出血者禁食，给予质子泵抑制剂静脉滴注，局部可使用去甲肾上腺素冰盐水洗胃。3.止痛：剧烈头痛、全身酸痛难以耐受者，可给予对乙酰氨基酚口服，每日剂量不超过2g，疗程不超过3天。（三）液体复苏治疗（核心治疗）液体复苏的目标：恢复有效循环血容量，纠正休克，维持血流动力学稳定，避免过度补液导致肺水肿、心力衰竭。1.轻度血浆渗漏（无休克，HCT升高<20%，生命体征稳定）：给予口服补液盐，每日2000~3000ml，不能进食者给予静脉补液，首选晶体液（复方氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液），每日补液量控制在2500~3500ml，避免过量输入葡萄糖液。动态监测HCT，若HCT持续升高、生命体征不稳定，改为静脉复苏。2.休克早期（收缩压90~100mmHg，脉压20~30mmHg，HCT升高≥20%）：立即启动静脉液体复苏，首批快速输注晶体液1000~2000ml，30~60分钟内输注完成，初始补液速度为10~20ml/kg·h；若血流动力学不稳定，加用胶体液（羟乙基淀粉130/0.4，每日不超过1000ml；或人血白蛋白，每次10~20g），胶体液比例不超过总补液量的1/3。复苏过程中每30分钟监测血压、脉搏、尿量、HCT，若HCT下降、血压回升、尿量增加（≥0.5ml/kg·h）提示复苏有效，逐渐减慢补液速度；若HCT持续升高提示血浆渗漏持续，继续补液维持循环。3.重度休克（收缩压<90mmHg，意识障碍，尿量<0.5ml/kg·h）：在晶体液复苏基础上，快速补充胶体液，必要时输注红细胞悬液（Hb<70g/L时输注，维持Hb在70~90g/L）；若补液后血压仍不回升，加用血管活性药物，首选去甲肾上腺素，初始剂量0.05~0.1μg/kg·min，根据血压调整剂量，维持收缩压≥90mmHg；合并心功能不全者加用多巴胺联合多巴酚丁胺。4.复苏注意事项：休克纠正后（血压稳定、HCT回落至基线水平），需减慢补液速度，逐渐减少补液量，因为渗漏的血浆会在2~3天内回吸收进入血管，过度补液易引发急性肺水肿、ARDS，若出现水肿、呼吸困难，及时给予利尿剂。（四）抗病毒治疗目前无获批的特异性抗登革病毒药物，对于重症病例，病程早期（发病5天内）可试用利巴韦林，剂量为10~15mg/kg·d，分2次静脉滴注，疗程3~5天；国内研究显示，注射用热毒宁、喜炎平具有一定的抗炎抗病毒作用，可辅助使用，热毒宁剂量为20~40ml/d加入250ml生理盐水静脉滴注，疗程5~7天。（五）并发症治疗1.急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：表现为进行性呼吸困难、低氧血症（PaO2/FiO2<300mmHg），给予氧疗，鼻导管或面罩吸氧维持血氧饱和度≥93%；低氧血症不能纠正者，给予无创正压通气；仍无改善者行气管插管有创机械通气，采用肺保护性通气策略（潮气量6~8ml/kg理想体重，呼气末正压PEEP5~15cmH2O），限制液体入量，必要时给予利尿剂、脱水剂，短期使用糖皮质激素（甲泼尼龙1~2mg/kg·d，疗程3~5天）。2.急性肝衰竭：卧床休息，给予保肝、退黄、支持治疗，使用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸等药物；纠正凝血功能障碍，补充新鲜冰冻血浆、凝血因子、白蛋白；出现肝性脑病给予降血氨治疗，脑水肿给予甘露醇脱水，严重者可行人工肝支持治疗。3.急性肾衰竭：维持水电解质酸碱平衡，控制液体入量，纠正高钾血症；出现少尿无尿、严重氮质血症、高钾血症（血钾>6.5mmol/L）时，及时行连续性肾脏替代治疗（CRRT），待肾功能恢复后逐渐停用。4.颅内出血/脑水肿：绝对卧床，保持呼吸道通畅，给予20%甘露醇125~250ml快速静脉滴注，每6~8小时1次，联合呋塞米脱水降颅压；颅内出血量较大、出现脑疝征象者，神经外科评估紧急手术治疗；抽搐者给予地西泮静脉推注止痉，维持呼吸循环稳定。