中国肝癌诊疗指南

中国肝癌诊疗指南一、流行病学与危险因素（一）流行病学数据原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，据2023年国家癌症中心发布数据，我国肝癌年新发约41万例，年死亡约39万例，发病率居恶性肿瘤第4位，死亡率居第2位；发病男性高于女性，比例约为2.8:1，城市发病率略低于农村，但大城市肝癌5年生存率高于农村地区；高发年龄段为40~65岁，近年发病呈现年轻化趋势，50岁以下人群发病率占比从2010年的29.6%上升至2020年的35.2%。我国肝癌患者5年总体生存率约为12.1%，早期肝癌术后5年生存率可达40%~70%，晚期肝癌5年生存率不足5%，早诊早治是改善预后的核心关键。（二）明确危险因素1.病毒性肝炎：我国肝癌患者中约84%存在乙型肝炎病毒（HBV）感染，约10%合并丙型肝炎病毒（HCV）感染；慢性HBV感染发生肝癌风险是未感染者的15~20倍，肝硬化患者年肝癌发生率约为3%~6%；HCV慢性感染者肝癌发生风险升高20倍，合并HBV感染、糖尿病、酒精摄入会进一步升高风险。2.肝硬化：任何病因导致的肝硬化均为肝癌癌前病变，我国70%~80%肝癌发生在肝硬化基础上，酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化年肝癌发生率分别为2.1%、1.0%~2.9%。3.黄曲霉毒素暴露：长期摄入被黄曲霉毒素B1污染的粮油、食品是我国南方肝癌高发区重要危险因素，可使HBV感染者肝癌风险升高3.5倍，WHO列为I类致癌物。4.酒精与代谢相关因素：日均酒精摄入≥40g者肝癌风险升高1.8倍，合并HBV/HCV感染风险升高超过5倍；非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝癌发病率近年上升2倍以上，我国NAFLD患病率约29.2%，相关肝硬化患者年肝癌发生率为0.5%~3.0%；糖尿病患者肝癌发生风险升高2~3倍，肥胖（BMI≥28kg/m²）可使肝癌风险升高1.5倍。5.其他因素：先天性代谢异常（如血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、长期服用肝毒性药物、吸烟等均会升高肝癌发病风险。二、筛查与早期诊断（一）高危人群分层1.极高危人群：慢性HBV/HCV感染相关肝硬化、重度酒精性肝病相关肝硬化、NAFLD相关肝硬化患者，年肝癌发生风险≥1%，需每半年筛查1次。2.高危人群：①年龄≥40岁的慢性HBV感染者，年龄≥50岁的慢性HCV感染者；②慢性HBV/HCV感染合并糖尿病、肥胖者；③一级亲属有肝癌家族史的慢性肝病患者；④各类肝硬化病因未明者，年肝癌发生风险0.2%~1%，需每6~12个月筛查1次。3.中危人群：年龄<40岁无肝硬化的慢性HBV感染者，无肝硬化的NAFLD患者，年风险<0.2%，需每1~2年筛查1次。（二）筛查方案1.基础筛查：血清甲胎蛋白（AFP）联合肝脏超声检查是首选筛查方案，灵敏度为84%，特异度为90%，适合各级医疗机构开展。AFP≥20ng/ml为异常升高，若持续1个月≥400ng/ml需高度怀疑肝癌。2.增强筛查：对于高危人群、AFP升高但超声未发现占位、或超声发现可疑病灶者，推荐行多期增强CT或多参数MRI检查，多期增强MRI对≤2cm肝癌的诊断灵敏度可达90%以上，高于增强CT的82%。3.液体活检补充：对于AFP阴性肝癌，可补充检测异常凝血酶原（PIVKA-II）、AFP-L3，三者联合诊断灵敏度可达94%以上，不推荐常规循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA用于人群筛查。（三）诊断标准1.病理学诊断肝占位穿刺活检或手术切除标本经组织病理学检查，证实为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（iICC）或混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA），是肝癌诊断金标准；免疫组化需常规检测GPC-3、CD34、Arg-1、CK19、p53、Ki-67辅助分型与预后判断。2.临床诊断对于有慢性肝病背景的高危人群，符合以下任一标准即可临床诊断HCC：①占位直径≥1cm，多期增强CT/MRI显示“动脉期强化、门静脉/延迟期廓清”典型征象，即可诊断；②占位直径<1cm，2项影像学检查均显示典型肝癌征象，即可诊断；仅1项影像学显示典型征象者，每3个月随访复查，若病灶增大或征象典型，可明确诊断。iICC无典型影像学特征，需排除转移性肿瘤后，结合CA19-9升高、影像学环形强化特点，必要时穿刺活检明确诊断。三、分期分型肝癌分期是制定治疗方案的核心依据，目前推荐采用中国肝癌分期（CNLC）方案：1.CNLCIa期：单个肿瘤，直径≤5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，体力状态评分（PS）0~1分；2.CNLCIb期：单个肿瘤直径5~10cm，或2~3个肿瘤最大直径≤5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，PS0~1分；3.CNLCIIa期：2~3个肿瘤，至少1个直径>5cm，或≥4个任意直径肿瘤，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，PS0~1分；4.CNLCIIb期：≥4个任意直径肿瘤，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，PS0~1分；5.CNLCIIIa期：肿瘤合并血管侵犯（门静脉主干/分支、肝静脉、下腔静脉癌栓），无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，PS0~1分；6.CNLCIIIb期：任意肿瘤，合并肝外转移（淋巴结、肺、骨、脑等远处转移），肝功能Child-PughA/B级，PS0~1分；7.CNLCIV期：肝功能Child-PughC级，或PS≥2分，任意肿瘤、任意转移状态。分子分型方面，基于全基因组表达谱可将HCC分为增殖型（TP53突变、高甲胎蛋白、预后差）和非增殖型（HBV整合、CTNNB1突变、预后较好），目前不推荐常规分子分型指导一线治疗选择，仅用于临床试验人群分层。四、治疗原则与方案选择（一）治疗总则根据患者肿瘤分期、肝功能状态、体力状态、合并症情况，结合患者意愿与医疗资源可及性，采用多学科协作（MDT）模式制定个体化方案，以根治性治疗为核心目标，不可根治者以延长生存、改善生活质量为目标，强调全程管理与综合治疗。（二）不同分期治疗方案1.CNLCIa~IIa期（可切除肝癌）根治性切除是首选治疗方案，手术指征：肝功能Child-PughA/B级，剩余肝体积满足要求：无肝硬化者剩余肝体积≥25%标准肝体积，肝硬化者剩余肝体积≥40%标准肝体积，无血管侵犯、无远处转移。术前评估：合并门静脉高压症（血小板<100×10^9/L、脾大、食管胃底静脉曲张）者需谨慎评估肝功能，不建议盲目扩大切除；对于肿瘤靠近大血管、剩余肝体积不足者，可术前行经导管动脉化疗栓塞（TACE）缩肿或门静脉栓塞诱导剩余肝增生，再行手术切除。局部消融治疗：对于Ia期单个肿瘤直径≤3cm，或高龄、基础疾病多不能耐受手术者，局部消融（微波消融、射频消融）可获得与手术切除相当的根治效果，5年生存率47%~58%，消融范围需覆盖肿瘤边缘≥0.5cm，对于邻近重要脏器的肿瘤可采用人工腹水、人工胸水辅助技术提升安全性；无水乙醇注射仅适用于特殊位置的小肿瘤。肝移植：对于符合米兰标准（单个肿瘤≤5cm，或≤3个肿瘤最大直径≤3cm，无大血管侵犯）的肝癌患者，肝移植术后5年生存率可达70%~80%，符合中国肝癌肝移植标准（杭州标准：肿瘤累计直径≤8cm，或肿瘤累计直径>8cm且AFP≤100ng/ml、组织学分级高/中分化）的患者，术后5年生存率也可达60%以上，优于米兰标准外患者。术后辅助治疗：对于存在高危复发因素（肿瘤直径>5cm、多发肿瘤、脉管侵犯、切缘阳性、高AFP）的患者，术后辅助TACE可降低复发风险20%~30%；HBV感染者术后需终身服用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，持续抑制病毒复制可降低术后复发率，推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦等高效低耐药药物；对于合并微血管侵犯的患者，术后辅助靶向免疫治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物）可延长无复发生存期，目前已纳入临床指南推荐。2.CNLCIIb~IIIa期（不可切除肝癌）转化治疗是核心策略，通过系统治疗联合局部治疗缩小肿瘤，降低分期后争取根治性切除或消融，转化成功患者术后5年生存率可达40%以上，接近可切除肝癌预后。一线转化方案：推荐靶免联合方案联合局部治疗，系统治疗首选阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ORR25%~30%）、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（ORR29.2%），或仑伐替尼+帕博利珠单抗，对于肿瘤负荷大、存在大血管癌栓者，联合TACE或放疗，可将转化成功率提升至30%~50%；对于门静脉主干癌栓，可联合门静脉支架植入+放疗，开通血管，控制癌栓进展。转化后评估：每2~3个治疗周期评估疗效，符合可切除标准者，休息4~6周后行手术切除，术中需完整切除原肿瘤区域与癌栓，术后按辅助治疗方案维持治疗。不可转化患者：采用姑息性综合治疗，肝功能Child-PughA级者，首选TACE联合靶免治疗，中位生存期可达18~22个月，显著优于单纯TACE的11个月；对于合并癌栓、局限于肝内的肿瘤，可联合立体定向放疗（SBRT），局部控制率可达70%以上，延长总生存。3.CNLCIIIb期（晚期肝癌合并肝外转移）系统治疗是核心基础，根据患者肝功能状态与体力状态选择方案：一线治疗推荐方案：①阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）：对于Child-PughA级患者，中位总生存期（OS）19.2个月，客观缓解率（ORR）30%，是首选一线方案，用药前需评估出血风险，合并中度以上食管胃底静脉曲张者谨慎使用；②信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达伯舒+达攸同方案）：ORR30.2%，中位OS未达到，3年生存率31.2%，适合中国患者，医保可及性更好；③仑伐替尼单药：对于不适合免疫联合治疗者，中位OS13.6个月，优于索拉非尼的10.7个月；④索拉非尼：对于经济条件受限、肝功能Child-PughB级的患者，仍可作为选择，中位OS10.7个月；⑤度伐利尤单抗联合替西木单抗：ORR20.1%，中位OS16.4个月，3年生存率30.5%，可作为一线替代方案。二线治疗推荐方案：一线靶免治疗进展后，可选择瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼，或更换免疫联合靶向方案，也可选用FOLFOX4全身化疗，中位OS6.4~10.1个月；对于仅存在寡转移（单个肺转移、单个淋巴结转移）的患者，系统治疗控制后可对原发灶与转移灶行局部消融或放疗，延长无进展生存。4.CNLCIV期（终末期肝癌）以支持对症治疗为主，改善生活质量，缓解痛苦：包括抗病毒治疗维持肝功能、保肝利胆、纠正腹水与低蛋白血症、止痛治疗、营养支持，对于肝功能Child-PughC级经保肝治疗恢复至A级、PS评分改善至0~1分者，可谨慎选用低剂量系统治疗。（三）特殊类型肝癌处理1.肝内胆管细胞癌（iICC）：可切除者首选手术切除，术后辅助卡培他滨化疗可延长生存；不可切除者，一线采用GC方案（吉西他滨联合顺铂）化疗，联合帕博利珠单抗免疫治疗可延长OS，对于局部进展者可联合放疗，ORR可达30%以上。2.混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA）：可切除者首选手术切除，预后差于单纯HCC，术后根据分型辅助靶免治疗或化疗；不可切除者参照HCC系统治疗方案。3.肝癌破裂出血：急诊首选TACE栓塞止血，血流动力学不稳定者可同时行介入栓塞，出血控制后2~4周评估肿瘤分期，再行根治性治疗或姑息治疗，不能耐受介入者可行急诊手术止血。五、随访与复发管理治疗后需进行全程规律随访，早期发现复发并及时处理，改善远期预后：1.随访频率：根治性治疗后2年内每3个月随访1次，2~5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次；不可根治性治疗每2~3个月随访1次，评估治疗疗效与不良反应。2.随访内容：血常规、肝肾功能、凝血功能、AFP/PIVKA-II、HBV-DNA（HBV感染者）、肝脏超声，异常者进一步行增强CT/MRI检查，怀疑转移者加行胸部CT、骨扫描、头颅MRI检查。3.复发的处理：局限性复发，符合可切除条件者首选再次切除或消融，也可选择肝移植，术后辅助系统治疗；多发复发或不可切除复发，按照不可切除肝癌方案行转化治疗或姑息综合治疗，寡复发患者局部治疗联合