中国骨髓增生异常综合征诊疗指南

中国骨髓增生异常综合征诊疗指南一、概述骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。我国MDS发病率约为0.23/10万~0.75/10万，发病率随年龄增长显著升高，中位发病年龄65岁，近年来年轻发病者占比逐渐升高。二、诊断与分型（一）诊断流程MDS诊断需遵循病史采集→体格检查→实验室检查→排除其他疾病→确定分型与预后分层的流程：1.病史采集：重点询问有毒化学物质（苯、烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂等）接触史、放疗史、肿瘤治疗史、家族血液病史；记录出血、乏力、感染等症状持续时间与严重程度。2.体格检查：关注贫血面容、出血点、肝脾淋巴结肿大情况，明确是否存在感染灶。3.必备实验室检查：（1）外周血细胞计数与形态学检查：MDS患者约80%存在两系或三系血细胞减少，仅10%~15%为单一红系减少；需人工镜检观察发育异常形态：红细胞大小不均、大红细胞增多、卵圆形红细胞、点彩红细胞；中性粒细胞核分叶过多（Pelger-Hüet畸形）、核颗粒减少、核浆发育不平衡；血小板巨大血小板、颗粒减少。（2）骨髓穿刺涂片细胞学检查：要求涂片染色良好，计数≥500个骨髓有核细胞，评估各系发育异常比例：红系发育异常表现为核出芽、核间桥、多核、核碎裂、巨幼样变；粒系发育异常表现为核分叶减少/不分叶、胞浆颗粒减少或缺失；巨核系发育异常表现为小巨核细胞、单圆核巨核、多圆核巨核。任一系发育异常比例≥10%可判定为发育异常。（3）骨髓活检病理学检查：必要指标，用于评估骨髓增生程度、有无纤维化（约15%~30%MDS合并骨髓纤维化）、异常定位（ALIP）、幼稚前体细胞异常聚积，有助于排除骨髓转移癌、淋巴瘤骨髓浸润等其他疾病。（4）细胞遗传学检测：常规G显带核型分析必须进行，要求分析至少20个中期分裂相；必要时联合荧光原位杂交（FISH）检测MDS常见异常位点：5q-、-7/7q-、+8、20q-、-Y/17p-，可提高10%~15%的异常检出率。MDS患者核型异常发生率约40%~60%，其中单独5q-综合征约占MDS的10%~15%。（5）基因突变检测：推荐对所有疑似MDS患者进行二代测序（NGS）检测，覆盖MDS常见基因突变：SF3B1、TET2、ASXL1、SRSF2、DNMT3A、RUNX1、TP53等。基因突变可辅助明确克隆性造血证据，辅助分型与预后判断，约90%MDS患者可检出至少1种驱动基因突变，其中SF3B1突变多见于环形铁粒幼红细胞增多型MDS，阳性率可达80%以上；TP53突变多见于复杂核型MDS，提示预后极差。（二）诊断标准符合以下两项必要条件加一项确定条件即可诊断MDS：1.必要条件：①持续一系或多系血细胞减少（血红蛋白<110g/L、中性粒细胞绝对计数<1.8×10⁹/L、血小板<100×10⁹/L）；②排除其他可以导致血细胞减少或发育异常的造血及非造血系统疾病。2.确定条件：①髓系细胞一系或多系发育异常，比例≥10%；②原始细胞比例增高（骨髓5%~19%，外周血2%~19%）；③典型MDS相关细胞遗传学异常。满足任意一项确定条件即可确诊；无确定条件但符合必要条件，且临床高度疑似MDS，可诊断为“意义未明的特发性血细胞减少”，需每3~6个月随访复查。（三）WHO2016分型本指南采用WHO（2016）MDS分型标准，具体如下：分型名称核心特征骨髓增生异常综合征伴单系发育异常（MDS-SLD）一系发育异常≥10%，原始细胞<5%，一系或两系血细胞减少，无5q-骨髓增生异常综合征伴多系发育异常（MDS-MLD）两系或三系发育异常≥10%，原始细胞<5%，两系或三系血细胞减少，无5q-骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼红细胞（MDS-RS）环形铁粒幼红细胞≥15%（或≥5%伴SF3B1突变），仅红系发育异常为MDS-RS-SLD，多系发育异常为MDS-RS-MLD，原始细胞<5%骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（MDS-EB）MDS-EB1：骨髓原始细胞5%~9%，外周血2%~4%；MDS-EB2：骨髓原始细胞10%~19%，外周血5%~19%，可见Auer小体骨髓增生异常综合征伴孤立5q缺失（MDS-5q）仅存在5q染色体缺失，或伴一种其他异常（除外-7或7q-），原始细胞<5%，常伴血小板正常或升高，贫血显著骨髓增生异常综合征，不能分类（MDS-U）符合MDS必要条件，但不符合上述各型，包括：原始细胞<5%但外周血原始细胞2%~4%；单系发育异常伴全血细胞减少；不明原因发育异常伴典型MDS核型异常三、预后分层预后分层用于指导治疗方案选择，目前推荐采用修订版国际预后积分系统（IPSS-R），具体积分与危险分层如下：（一）IPSS-R评分参数预后参数分值原始细胞比例（骨髓）0分：<5%；1分：5%~10%；2分：11%~20%；3分：21%~30%核型0分：极好（-Y，单独5q-）；1分：好（正常核型，单独11q-）；2分：中等（单独+8，单独7q-，单独20q-，单独12p-，其他单独异常）；3分：差（两个独立异常，-7/7q-，17p-，17q-异常）；4分：极差（≥3种异常，复杂核型伴TP53突变）血红蛋白（Hb）0分：≥100g/L；1分：80~99g/L；2分：<80g/L中性粒细胞绝对计数（ANC）0分：≥0.8×10⁹/L；1分：<0.8×10⁹/L血小板计数（PLT）0分：≥100×10⁹/L；1分：50~99×10⁹/L；2分：<50×10⁹/L危险分层积分范围中位OS（年）25年AML转化风险极低危≤1.5分16.23%低危1.5~3分10.811%中危3~4.5分5.333%高危4.5~6分2.263%极高危>6分0.982%四、治疗MDS治疗遵循基于预后分层、年龄、体能状态、合并症，结合患者治疗意愿选择个体化方案的原则，整体分为支持治疗、去甲基化治疗、免疫调节治疗、化学治疗、造血干细胞移植五大类。（一）支持治疗支持治疗是所有MDS患者的基础治疗，目的是改善生存质量，减少并发症：1.红细胞输注：Hb<60g/L或合并明显贫血症状（乏力、头晕、心肌缺血）时输注红细胞，建议维持Hb>70~80g/L；合并心肺疾病老年患者可适当提高目标值。长期反复输注红细胞可导致铁过载，血清铁蛋白>1000μg/L时需去铁治疗，首选去铁胺（静脉输注）或地拉罗司（口服），去铁治疗可降低器官损伤，延长生存期。2.血小板输注：PLT<10×10⁹/L（合并感染、出血时可放宽至<20×10⁹/L）或活动性出血时输注单采血小板，预防致命性出血。3.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：仅用于中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×10⁹/L）合并感染的患者，不推荐长期预防性使用。4.促红细胞生成素（EPO）：用于IPSS-R极低危/低危、血清EPO<500U/L、依赖输血的贫血患者，推荐剂量150~300U/kg每周1次皮下注射，有效率约40%~60%，中位起效时间4~8周，无效患者可联合粒细胞集落刺激因子治疗，可提高15%~20%的有效率。（二）低危/极低危MDS的治疗低危/极低危MDS指IPSS-R极低危、低危，治疗目标是改善血细胞减少、提高生存质量、延长生存期：1.无症状、血细胞减少程度较轻者：仅予观察随访，每3~6个月复查血常规、骨髓相关指标。2.贫血为主的患者：首选EPO治疗，EPO无效、伴SF3B1突变的MDS-RS患者推荐使用luspatercept（红细胞成熟剂），可显著改善贫血，减少输血依赖，有效率可达60%以上；无SF3B1突变EPO无效患者可选择来那度胺治疗。3.孤立5q-综合征伴贫血患者：首选来那度胺，剂量10mg/d连用21天，28天1疗程，约70%患者可脱离输血，中位缓解持续时间超过2年，约40%患者可获得细胞遗传学缓解。肾功能不全患者需减量。4.上述治疗无效、年轻、体能状态好的低危MDS，可考虑异基因造血干细胞移植。（三）中危/高危/极高危MDS的治疗中危、高危、极高危MDS治疗目标是延长生存期、治愈疾病，需根据年龄与体能状态选择方案：1.年龄<75岁、体能状态良好（ECOG评分≤2分）、无严重合并症：（1）首选异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），是目前唯一可能治愈MDS的手段：IPSS-R中高危MDS患者Allo-HSCT后5年总生存率约35%~50%，低危患者约50%~70%，TP53突变患者移植后长期生存率约15%~20%，优于非移植治疗。推荐诱导缓解获得缓解后尽早行Allo-HSCT，对于年轻、高危患者可直接一线行Allo-HSCT。（2）不能或不愿接受移植者，首选去甲基化药物（HMAs）治疗，常用药物：阿扎胞苷：75mg/m²/d皮下注射，连用7天，28天1疗程；地西他滨：20mg/m²/d静脉输注，连用5天，28天1疗程。去甲基化治疗总体有效率约40%~50%，中位总生存约10~14个月，优于传统化疗，不良反应主要为骨髓抑制，多数患者可耐受，需要治疗4~6疗程后评估疗效，有效者维持治疗。阿扎胞苷被证实可延长高危MDS总生存。（3）对于年轻、原始细胞比例较高（>10%）的患者，也可选择AML样联合化疗：蒽环类药物联合阿糖胞苷（IA/DA方案），获得缓解后桥接Allo-HSCT，完全缓解率约50%~60%，但老年患者耐受性差，不推荐作为一线方案。（4）新药进展：去甲基化治疗失败后，可选择BCL-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物，联合治疗的有效率约40%~50%，中位总生存约10个月，优于单药治疗；针对IDH1/2突变患者，可选择IDH1抑制剂艾伏尼布、IDH2抑制剂恩西地平，单药有效率约30%~40%，耐受性良好。2.年龄≥75岁、或年龄<75岁但体能状态差（ECOG≥3分）、合并严重脏器功能不全：首选支持治疗联合低强度去甲基化治疗，可适当减低去甲基化药物剂量：如阿扎胞苷50~75mg/m²连用5天，地西他滨20mg/m²连用3天，降低骨髓抑制风险，多数患者可耐受，可延长生存期，改善生存质量；不能耐受去甲基化治疗者，仅予最佳支持治疗，必要时小剂量化疗（如阿糖胞苷10~20mg/m²连用7~14天）控制原始细胞增殖。3.极高危MDS，尤其是TP53突变复杂核型MDS：预后差，常规去甲基化治疗有效率不足20%，中位生存不足1年，推荐参加临床试验，条件允许可尝试异基因造血干细胞移植，可联合靶向治疗（如维奈克拉）预处理提高疗效。（四）特殊类型MDS处理1.治疗相关MDS（t-MDS）：多为高危，预后差，年轻体能状态好患者首选异基因造血干细胞移植，不能移植者予去甲基化联合靶向治疗，总体中位生存约1~2年。2.MDS合并骨髓纤维化：轻中度纤维化不影响治疗方案选择，重度纤维化合并严重血细胞减少，年轻患者首选异基因造血干细胞移植，老年患者予支持治疗联合去甲基化。3.妊娠合并MDS：低危MDS予支持治疗，尽量避免细胞毒性药物，维持血红蛋白>80g/L，血小板>20×10⁹/L，密切监测，分娩后再考虑针对性治疗；高危MDS建议终止妊娠，接受规范治疗。五、疗效评估采用国际MDS工作组（IWG）2006修订疗效标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（mCR）、血液学改善（HI）、稳定、失败，具体如下：1.完全缓解：骨髓原始细胞≤5%，各系发育异常消失，外周血血细胞计数恢复正常（Hb≥110g/L，ANC≥1.5×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L），无原始细胞，持续至少4周。2.部分缓解：骨髓原始细胞比例下降≥50%，降至5%~10%，外周血象改善，持续至少4周。3.骨髓完全缓解：骨髓原始细胞≤5%，外周血象未恢复正常，持续至少4周。4.血液学改善：红系改善：治疗前Hb<110g/L，治疗后Hb升高≥15g/L，或输血依赖者脱离输血维持8周以上；中性粒细胞改善：治疗前ANC<1.5×10⁹/L，治疗后ANC升高≥100%或绝对值升高≥0.5×10⁹/L；血小板改善：治疗前PLT<100×10⁹/L，治疗后PLT升高≥100%或绝对值升高≥30×10⁹/