中国生长激素缺乏症诊疗指南2025版

中国生长激素缺乏症诊疗指南2025版一、概述生长激素缺乏症（GrowthHormoneDeficiency,GHD）是指由于垂体前叶合成和分泌生长激素（GrowthHormone,GH）部分或完全缺乏，或由于GH结构异常、受体缺陷等导致的生长发育障碍性疾病，按病因可分为先天性GHD、获得性GHD和特发性GHD三类。我国儿童GHD发病率约为1/8000~1/5000，成人GHD患病率约为2~3/10万，其中约一半为儿童期起病延续，另一半为成人期获得性病因所致。GHD可导致儿童期生长落后、身高低于同龄人、骨龄延迟，成人期体成分异常、骨密度降低、心血管风险升高、生活质量下降，规范诊疗可显著改善患者预后。本指南基于近年国内外循证医学证据、国内临床实践数据制定，用于规范我国GHD的诊断与治疗。二、诊断（一）临床表现1.儿童GHD生长落后是核心临床表现：①出生体重多正常，身长可略低于同胎龄均值，1岁后生长速度减慢逐渐明显，身高增长速度<5cm/年（3岁~青春期前）、<6cm/年（青春期），身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数或低于-2SD；②体态匀称，头略大、面容幼稚，皮下脂肪较丰满，智力发育正常；③骨龄落后于实际年龄1~2岁及以上；④青春期GHD患者可伴性腺发育延迟，第二性征不发育或发育不全。先天性GHD可伴其他垂体激素缺乏：伴促甲状腺激素（TSH）缺乏者出现甲状腺功能减退，伴促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏者出现肾上腺皮质功能不全，伴促性腺激素（LH/FSH）缺乏者出现性不发育，伴后叶加压素缺乏者出现中枢性尿崩症。2.成人GHD儿童期起病延续而来的GHD多有明确生长落后病史，成人期获得性GHD临床表现隐匿：①常见症状：乏力、记忆力减退、体力活动能力下降、生活质量降低；②体成分异常：体脂含量增加、内脏脂肪堆积，瘦体重减少，腰围增大；③代谢异常：胰岛素敏感性降低、血脂异常，心血管疾病风险升高；④骨密度降低：骨质疏松、骨折风险升高；⑤若为鞍区肿瘤所致，可伴头痛、视野缺损等颅内占位症状。（二）辅助检查1.生长激素激发试验是诊断GHD的核心依据，GH呈脉冲式分泌，随机GH检测无诊断价值，需行药物激发试验。推荐采用两种不同作用机制的药物联合激发，避免假阳性。常用激发药物：①胰岛素：0.05~0.1U/kg静脉推注，监测血糖，当血糖下降至<2.8mmol/L（或基础血糖的50%）为有效激发，分别于0、30、60、90、120min采血测GH；②精氨酸：0.5g/kg（最大量30g）静脉滴注，30min内滴完，分别于0、30、60、90、120min采血测GH；③左旋多巴：10mg/kg（最大量500mg）口服，分别于0、30、60、90、120min采血测GH；④可乐定：4μg/kg（最大量200μg）口服，分别于0、30、60、90、120min采血测GH。诊断切点：两种激发试验后GH峰值均<5μg/L，诊断完全性GHD；GH峰值5~10μg/L，诊断部分性GHD；GH峰值>10μg/L排除GHD。对于高龄、肥胖患者，诊断切点可适当下调：体质指数（BMI）>25kg/m²者，GH峰值<8μg/L可诊断GHD。2.胰岛素样生长因子-1（IGF-1）检测IGF-1半衰期长，血浓度稳定，是GHD筛查的首选指标，需采用年龄、性别校正的正常值：①IGF-1水平低于年龄性别正常参考值-2SD，提示GHD可能，需进一步行激发试验；②IGF-1水平正常不能完全排除GHD，约10%~15%GHD患者IGF-1可在正常范围；③治疗期间需定期监测IGF-1，维持其水平在年龄性别校正的0~+2SD范围。3.影像学检查①颅脑磁共振成像（MRI）：所有GHD患者均需行垂体MRI检查，明确是否存在垂体发育异常、颅内肿瘤、下丘脑-垂体区损伤等；特发性GHD患者MRI常可见垂体柄阻断、垂体前叶发育不良、空泡蝶鞍等表现；②骨龄检测：儿童患者需常规行左手腕掌指骨正位X线片，采用G-P图谱法或TW法评分，GHD患者多存在骨龄落后于实际年龄≥1岁；③骨密度检测：成人GHD及青春期后患者推荐行双能X线骨密度检测，评估骨密度情况。4.其他垂体激素检测所有GHD患者均需评估全垂体功能：①肾上腺轴：检测8点血清皮质醇、ACTH，若结果异常需行促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验或胰岛素耐量试验；②甲状腺轴：检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）、游离甲状腺素（FT₄）、TSH；③性腺轴：青春期及以上患者检测LH、FSH、睾酮（男）、雌二醇（女）；④抗利尿激素：记录24小时尿量，检测血钠、尿渗透压，怀疑尿崩症行禁水加压试验。（三）诊断标准1.儿童GHD诊断标准①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数，或低于均值减2标准差；②生长速度减慢：3岁~青春期前生长速度<5cm/年，青春期生长速度<6cm/年；③骨龄落后于实际年龄≥1岁；④两种药物GH激发试验提示GH峰值均<10μg/L；⑤IGF-1水平低于年龄性别正常参考值-2SD；⑥排除其他导致生长落后的疾病。符合①~④可诊断GHD。2.成人GHD诊断标准①儿童期确诊GHD，成人期需经激发试验确诊；②成人期起病者：有下丘脑-垂体疾病史、手术/放疗史，伴至少一种其他垂体激素缺乏，GH激发试验提示GH峰值<3μg/L（胰岛素耐量试验）可诊断；③对于合并多种垂体激素缺乏、明确鞍区器质性疾病者，GH激发试验可简化，仅单次IGF-1<-2SD即可确诊。（四）鉴别诊断1.体质性青春期延迟：常见男孩，出生身高正常，生长速度缓慢，骨龄落后，青春期启动延迟，最终身高可达到正常，父母多有青春期延迟病史，GH激发试验GH峰值正常，可鉴别。2.家族性矮小症：身高低于第3百分位数，生长速度基本正常，骨龄与实际年龄相符，父母身高偏矮，GH激发试验正常，可鉴别。3.小于胎龄儿矮小症：出生体重/身长低于同胎龄第10百分位数，出生后无充分生长追赶，2岁后仍矮小，GH激发试验多正常，可鉴别。4.甲状腺功能减退症：先天性甲状腺功能减退可导致生长落后、智力低下，获得性甲减可伴骨龄延迟，甲状腺功能检测可明确鉴别。5.Turner综合征：女性患者，表现为生长落后、性发育异常，伴颈短、蹼颈、肘外翻等躯体畸形，染色体核型分析可鉴别。6.软骨发育不全：体态不匀称，四肢短、躯干正常，头颅大，影像学检查可明确，GH正常。三、治疗（一）治疗目标儿童GHD：①尽早获得追赶生长，改善成年终身高；②维持正常体成分和代谢；③促进神经系统发育，保证正常青春期发育。成人GHD：①改善体成分，减少内脏脂肪，增加瘦体重；②改善血脂代谢，降低心血管疾病风险；③提高骨密度，降低骨折风险；④改善体力和认知功能，提高生活质量。（二）重组人生长激素（rhGH）治疗rhGH是GHD的首选替代治疗药物，目前临床应用的rhGH生物活性与天然GH一致，安全性良好。1.治疗剂量儿童GHD：推荐起始剂量0.15~0.2IU/(kg·d)（0.05~0.067mg/(kg·d)），青春期可适当增加剂量至0.2~0.3IU/(kg·d)（0.067~0.1mg/(kg·d)）；对于身材极度矮小、IGF-1水平较低的患者可从较低起始剂量逐步滴定，避免不良反应。成人GHD：推荐起始剂量0.1~0.2IU/(kg·d)（0.033~0.067mg/(kg·d)），年龄大于60岁或合并糖尿病者起始剂量减半，根据IGF-1水平、耐受性调整，维持IGF-1在年龄校正正常范围，平均维持剂量约0.2~0.5IU/(kg·d)，不超过0.6IU/(kg·d)。给药方式：每日睡前皮下注射，注射部位可选择腹部、上臂外侧、大腿前侧，轮换注射部位避免脂肪萎缩。长效rhGH每周注射1次，剂量为每周总剂量等于每日注射的周剂量，适合注射依从性差的患者，疗效与每日制剂相当。2.治疗疗程儿童GHD：推荐治疗至骨骺闭合，骨骺闭合后评估是否需要续贯成人GHD治疗；对于身高达到家庭遗传靶身高、生长速度<2cm/年可考虑停药。特发性孤立性GHD，骨骺闭合后若无其他垂体激素缺乏、体成分正常、IGF-1正常，可停药随访；器质性GHD、合并多垂体激素缺乏、儿童期起病的先天性GHD，骨骺闭合后需行激发试验确诊成人GHD，终身替代治疗。成人GHD：无禁忌证者推荐终身治疗，需每年评估治疗获益与风险，调整治疗方案。3.疗效监测治疗第一年每3个月随访一次，之后每3~6个月随访一次，监测内容包括：①身高、体重、BMI，计算生长速度，第一年生长速度>10cm为疗效良好，<5cm提示疗效不佳，需分析原因；②骨龄：每年检测一次，评估骨骼成熟速度，判断治疗时机；③IGF-1：每3~6个月检测一次，维持IGF-1在年龄性别校正0~+2SD，若IGF-1超过+2.5SD需减量或暂停治疗；④甲状腺功能：每6个月检测一次，部分患者治疗后会出现中枢性甲状腺功能减退，需及时补充左甲状腺素；④空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白：每年检测一次，评估糖代谢情况；⑤不良反应监测：询问有无头痛、水肿、关节痛等症状。（三）其他激素替代治疗合并其他垂体激素缺乏者，需同时行替代治疗：1.肾上腺皮质功能减退：补充氢化可的松，推荐剂量15~25mg/d，分2~3次口服，上午剂量占全天2/3，下午占1/3，应激状态下剂量加倍，避免过量补充影响生长。2.甲状腺功能减退：补充左甲状腺素钠，剂量根据年龄、体重调整，维持FT₄在正常范围中上水平。3.性腺发育不全：青春期年龄后，根据性别给予性激素替代治疗，促进第二性征发育，维持正常性功能，女性患者需建立人工周期，同时保护骨密度。4.中枢性尿崩症：给予去氨加压素口服或鼻喷治疗，维持尿量正常，血钠稳定。（四）特殊人群治疗1.GH激发试验峰值5~10μg/L的部分性GHD：若存在明确生长落后、身高低于-2SD、IGF-1降低，推荐rhGH治疗，监测疗效调整剂量。2.合并糖尿病的GHD：严格控制血糖在目标范围，小剂量起始rhGH治疗，密切监测血糖变化，调整降糖药物剂量，rhGH本身不导致1型糖尿病，可改善胰岛素敏感性，仅少数患者需要增加胰岛素剂量。3.恶性肿瘤幸存者合并GHD：原发肿瘤完全缓解5年以上，无复发证据，可给予rhGH治疗，每6个月监测肿瘤复发情况，目前循证证据未提示rhGH会增加原发肿瘤复发风险。4.围绝经期及老年GHD患者：治疗获益大于风险者可继续治疗，起始剂量减半，根据IGF-1和耐受性调整，不推荐盲目停药。四、不良反应与风险防控rhGH治疗整体安全性良好，多数不良反应轻微，可逆，规范监测可有效防控。1.良性颅内压升高：发生率约0.3%~1%，多见于治疗初始3个月，表现为头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿，处理：暂停rhGH，待症状消失后从小剂量重新开始，多数患者可继续治疗，严重者需永久停药，需排除颅内肿瘤复发。2.糖代谢异常：rhGH可降低胰岛素敏感性，少数患者可出现空腹血糖升高，肥胖患者风险略高，多数为一过性，调整剂量后恢复正常，不会增加糖尿病发病风险，本身存在糖尿病高危因素者需密切监测血糖。3.脊柱侧凸：GHD患者本身脊柱侧凸发生率高于正常人群，快速追赶生长可能加重原有侧凸，治疗前需常规筛查脊柱，治疗中每半年评估脊柱侧弯进展，严重者需骨科干预。4.股骨头骨骺滑脱：发生率约1/1000，表现为髋部疼痛、跛行，儿童治疗中出现髋部疼痛需及时影像学检查，确诊后骨科处理。5.脂肪萎缩/肥大：多因长期同一部位注射导致，规范轮换注射部位可避免，多数可自行恢复。6.肿瘤风险：目前大样本长期随访数据显示，rhGH治疗不会增加新发肿瘤的发生风险，也不会增加静止性颅内肿瘤的复发风险；对于有肿瘤家族史、既往肿瘤病史患者，治疗前需充分评估，治疗期间密切监测。7.过敏反应：极罕见，多为制剂辅料过敏，更换不同剂型后可缓解。五、长期管理与随访1.儿童期随访：治疗初始第一年每3个月随访1次，记录身高、体重、生长速度，测量BMI，检测IGF-1、甲状腺功能、血糖，询问不良反应；每年检测1次骨龄，评估骨骺闭合情况；每年行1次体成分分析、脊柱检查，及时发现脊柱侧凸等并发症。2.成人期随访：每6个月随访1次，检测IGF-1、血糖、血脂、肝肾功能、甲状腺功能，每1~2年检测1次骨密度、体成分，评估心血管危险因素，每年评估生活质量，调整治疗剂量。3.生育管理：GHD患者经规范替代治疗后可正常生育，妊娠期间需调整rhGH剂量，目前研究显示妊娠期间维持生理剂