男性乳腺癌基因组突变特征及治疗研究进展总结2026

男性乳腺癌基因组突变特征及治疗研究进展总结2026男性乳腺癌（malebreastcancer，MBC）的发病率较低，在所有乳腺癌患者中不足1%［1-2］。虽然MBC发病率及死亡率均远低于女性，但近年来有所上升。鉴于MBC的罕见性及特殊性，其特异性研究较为稀缺，肿瘤特征及治疗策略多沿用女性患者的经验。近年来，研究者逐渐关注MBC的临床及分子特征，为认识MBC提供了更多线索。但目前MBC领域研究仍有局限性，例如治疗靶点较少、治疗方法受限等。本综述侧重阐明MBC基因组特征，总结目前的最新治疗方法及临床证据，并对MBC的精准治疗前景予以展望。1、MBC流行病学、临床特征及患者预后的研究进展1.1流行病学特征乳腺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤，通常累及女性。男性患者发病率远低于女性，在所有乳腺癌患者中约占不到1%，但2017年—2021年发病率每年增幅近1%，整体上略有上升。从美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute，NCI）“监测、流行病学与最终结果”数据库（Surveillance，Epidemiology，andEndResults，SEER）的最新数据来看，2018—2022年MBC按年龄调整的5年发病率为1.2/10万，2019—2023年美国按年龄调整的MBC5年死亡率为0.3/10万［1］。MBC的发病率及死亡率因地理区域和种族的不同而存在较大差异。据调查，亚洲国家的MBC发病率比北美和欧洲更低，中国约为0.4/10万。非西班牙裔黑人男性比白人更易罹患乳腺癌（发病率为2.0/10万vs1.3/10万），犹太男性发病率较高，为2.3/10万。美国癌症协会（AmericanCancerSociety，ACS）预计2025年美国有2800例MBC新发病例，其中510例患者死于本病［2］。1.2临床特征MBC的临床表现与女性乳腺癌相似，但也有明显差异。由于生理结构的差异，男性乳房通常较小，肿块更易被发现，患者可发现单侧乳房出现无痛性的隆起或增厚。体格检查常发现乳晕下无痛性偏心性肿块、乳头回缩或内陷、乳头溢液以及乳房皮肤发红或脱屑。初诊时MBC鲜见双侧患病，左侧乳房更易累及。目前MBC筛查指南的缺陷导致了明显的诊断滞后性。与女性相比，男性患者初诊时往往晚5～10年，中位诊断年龄为68岁，而女性为62岁；MBC的中位死亡年龄为74岁，也比女性（69岁）稍高［3］。MBC的临床分期方案同样使用TNM分期方法。在诊断时，与女性相比男性患者往往处于更晚期，肿瘤直径较大，且更可能存在阳性腋窝淋巴结［4］。欧洲肿瘤研究与治疗组织（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC）与转化性乳腺癌研究联盟（TranslationalBreastCancerResearchConsortium，TBCRC）等国际组织发起了国际男性乳腺癌计划（InternationalMaleBreastCancerProgram，IMBCP），旨在通过全球性合作网络进行大规模的MBC研究，描绘其生物学特征并开展临床试验。1.3预后特征研究进展与女性的乳腺癌类似，MBC患者的预后取决于具体的肿瘤分期、淋巴结状态和肿瘤分子亚型等。在近5年发表的研究结果中，根据不同地区的不同研究人群，MBC患者的5年总生存（overallsurvival，OS）率在65.1%～95.2%，10年OS率为54%～80.0%，中位OS为6.5～11.4年［5-9］。与女性相比，MBC患者的预后优劣存在争议，研究结果并不一致。几项研究对比了男性与女性患者的预后，发现MBC患者的总生存期低于女性，并指出诊断的滞后性不能完全解释MBC的不良预后。一些研究提出，区域淋巴结和远处转移的发生率在MBC中较高，使用21基因乳腺癌复发评分（recurrencescore，RS）对激素受体阳性（hormonereceptorpositive，HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（humanepidermalgrowthfactorreceptor2negative，HER2-）乳腺癌患者进行评估时发现，男性RS≥31的比例明显高于女性（12.4%vs7.4%）。但也有一些研究有不同看法。对肿瘤大小和淋巴结状态进行倾向评分匹配分析（propensityscorematching，PSM）后发现，男性与女性患者的5年OS率相似（72.9%vs72.3%，P=0.70），而MBC患者的无病生存（disease-freesurvival，DFS）率更低（72.2%vs91.4%，P=0.03）［9］。在男性患者队列内部，大多数研究都认同预后状态与患者年龄、淋巴结状态、雌激素受体（estrogenreceptor，ER）水平、肿瘤分子亚型以及内分泌治疗情况等相关［5，10］。低年龄、ER+、LuminalA型以及淋巴结阴性可能提示较好的疾病转归［6］。大多数研究也都报道，组织学高级别的MBC患者乳腺癌特异性生存期（breastcancerspecificsurvival，BCSS）更差［11］。1.4蛋白质组学与微环境特征研究进展大量回顾性研究评估了MBC中的ER、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）、HER2和Ki-67增殖指数。75.0%～96.9%的MBC样本表达ER，58.8%～96.0%的MBC患者表达PR。HER2阳性MBC和三阴性MBC则较为罕见，分别占研究人群的10.0%～15.0%和3.0%～5.0%［12-13］。按照女性乳腺癌的分子分型系统，有65.7%～83.0%的MBC患者被划分为LuminalA型［8］。显而易见，这种分类并不能有效地表征MBC的个体差异。此外，雄激素受体在大多数MBC中表达（81%～95%），提示了MBC的抗雄激素治疗潜力。此外，已有研究发现结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）在MBC中高比例表达，并且与高增殖指数和高肿瘤分级相关，暗示其在乳腺癌发展中起关键作用。许多研究显示MBC中c-Myc阳性百分比较高（78.9%～94.0%），说明MBC中存在抗凋亡机制。在所研究的MBC患者中，约20.8%检测到c-MYC表达［14］；与女性乳腺癌相比，MBC中的p21阳性肿瘤也明显更常见；在42.6%的MBC患者中发现Ki-67增殖指数高于15%，并且与无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）的降低相关；FoxP1在MBC中也高度表达。在MBC内部，一些分子表达也表现出了亚型特异性。在对42例男性患者进行的回顾性分析中发现，LuminalB型MBC表达EGFR（42%）和NF-κB（57%）的比例高于LuminalA亚型（37%vs17%）。其他研究［15］也表明，GCDFP15阳性和TP53阴性多集中出现于LuminalA型MBC，而ATF3、FATP1、p21阳性和c-Myc阴性与LuminalB型MBC相关。肿瘤微环境由免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外成分等各种组分组成，其复杂性给MBC分子机制研究带来了极大挑战。激素是决定乳腺癌亚型的关键因素，同时也可以直接调节免疫细胞群体的成熟和功能，因此不少学者对免疫反应的性别差异机制产生兴趣。目前而言，MBC的肿瘤微环境尚未被深入解读，只有少量研究对此进行了初步探索。雄激素对免疫细胞的抑制作用在其他恶性肿瘤中已经被证明［16］。在乳腺癌中，雄激素受体的表达可以影响肿瘤生长并抑制免疫浸润［17］。在体内模型中发现，雄性小鼠CD45+细胞（包括CD3+T淋巴细胞、B220+B细胞、自然杀伤细胞NK1.1、树突状细胞CD11c+等）免疫浸润显著减少，抑制性M1样巨噬细胞（CD11b+，CD206-）的瘤内百分比升高［18］。但与此同时，研究者也观察到与干性及增殖相关的信号有所增加，如p21、Notch、Bax和Bcl-2等蛋白表达上调，这可能也解释了为何肿瘤体积在性别之间并无明显差别。因此，虽然MBC缺乏明显的免疫细胞浸润，但是免疫激活能力可能更强，并呈现表型良好的先天免疫特征。但此结论尚需在人类组织中进行验证，一项研究［19］对113例MBC术后患者进行了组织学和测序分析，结果发现，96.4%的肿瘤样本中间质肿瘤浸润淋巴细胞（stromaltumor-infiltratinglymphocyte，sTIL）密度低于50%，3.6%的肿瘤高于50%，在7.1%的患者（所有均为Luminal型）中检测到PD-L1免疫细胞评分大于1%。表明一部分MBC患者具有以PD-L1表达增加的sTIL为特征的免疫环境，或许可以受益于免疫检查点抑制剂疗法。男性乳房发育症指男性腺体组织的良性增生和脂肪组织肥大，已被证实与MBC发生相关。一项研究调查了从男性乳房发育症到MBC的进化过程，观察到在预后不良的MBC中CD13表达显著增加。并且，与“T淋巴细胞趋化作用正调节”相关的FGFR1-FGF7、FGFR2-CD83等配受体在CD13+恶性上皮细胞中上调［20］。这些结果说明CD13可能促进了MBC进展，并可以预测患者的不良临床结局。单细胞转录组数据揭示，MBC微环境中T淋巴细胞浸润明显较低。进一步分析发现，MBC中的脂肪酸合酶FASN水平高于女性乳腺癌患者，共表达KRT8和CD3的特定T淋巴细胞亚群在MBC样品中特异性富集，与脂肪酸合成和氧化相关的基因也显著上调［21］。因此推测，MBC所表现的免疫功能障碍可能与p38MAPK和脂质氧化途径激活相关的代谢失调状态相关。FASN抑制剂可以产生较好的抗肿瘤效果。总体而言，或许由于男性患者诊断延迟、诊断年龄更高、治疗开始时间更晚，以及基础疾病发生率更高等，MBC患者预后相比于女性乳腺癌患者更差。但在对年龄、肿瘤分期等混杂因素进行调整后，疾病特异性预后情况在性别间的差异性尚未达成统一结论。因此，简单地说MBC患者预后较差也许是不准确的。年龄、淋巴结状态、ER表达水平、肿瘤分子亚型以及内分泌治疗等对MBC患者预后的影响已被大多数学者证实。这种情况一方面强调了要采取更积极的方式尽早发现男性患病，另一方面，在诊断滞后性短时间内难以获得改善的情况下，也应探索和尝试更高效、对男性更有针对性的治疗方案。MBC微环境仍存在许多未解之谜，需要更大规模队列进行探索和验证。MBC内部肿瘤异质性较大，部分呈免疫抑制状态，但在小鼠模型中也发现了免疫相关信号的激活。进行深入探索可能会发现更多分子表达差异，FASN、CD13等新靶点的挖掘也为促进免疫抑制剂的更合理应用带来可能。2、MBC基因组突变特征的研究进展研究［22］表明，一定比例的乳腺癌可归因于遗传突变。致病性变异（pathogenicvariant，PV）是指可以直接导致疾病或障碍发生的基因突变，包括单核苷酸变异（singlenucleotidevariant，SNV）、插入/缺失（insertionsanddeletion，Indel）、拷贝数变异（copynumbervariation，CNV）、结构变异等。PV可以通过改变基因的正常功能，破坏生物学过程，最终引发病理性改变。胚系BRCA2突变是MBC中最常报道的致病性基因变异［23］，而BRCA1突变较少见。中等外显率基因PALB2和CHEK2中的PV也被确定为MBC的遗传危险因素。虽然HER2基因扩增在MBC中不常见［13］，但其存在也与总生存期降低、肿瘤体积大、肿瘤晚期以及区域和远处转移等相关。与女性相比，TP53基因突变频率在MBC中显著较低（9.1%vs61.7%）［24］。另外，包括PIK3CA、GATA结合蛋白3（GATA3）和胸腺细胞抗原1（THY1）在内的体细胞突变，以及小鼠双微体2同源物（MDM2）、p21活化激酶1（PAK1）、转化生长因子β2（TGFβ2）、SCY1样蛋白3（SCYL3）、细胞周期蛋白D1（CCND1）和乳腺癌扩增基因EMSY等在内的多个遗传变异也可以预测总生存期的降低［14，24］。与女性相比，LuminalA型MBC中DNA修复基因的突变更为丰富，并与生存率降低相关。2.1BRCA基因胚系突变的研究进展BRCA1和BRCA2是主要的肿瘤抑制基因，分别位于17q21和13q12.3，通过同源重组修复（homologousrecombinationrepair，HRR）参与DNA双链断裂的损伤修复。BRCA1/2变异在携带者中以常染色体显性遗传方式传递，导致乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等恶性肿瘤患病风险显著升高。从突变频率来看，与女性患者不同，BRCA2在MBC中占据绝对主导地位，突变远比BRCA1更加频繁［25］。在确诊MBC的家族中，胚系BRCA2PV发生率约为25%，比BRCA1高10倍［26］。在其他乳腺癌高危家庭中，胚系BRCA2PV占MBC患者的60%～70%［27-28］。即使在其他普通MBC队列研究中，其胚系PV频率也维持在3.7%～40.0%［29-30］。而BRCA1在不同MBC研究人群中PV频率则较低（0～5%）。在风险强度上，BRCA2展现出极高的外显率。BRCA2与MBC发生之间的联系已被多项研究［26，31-32］证实。针对高加索人群的研究表明，携带BRCA2PV的男性患癌风险是普通人群的28.59倍（95%CI:10.39～64.06）［26］。其他研究也证明，男性BRCA2PV携带者的乳腺癌终生患病风险估计为5%～10%，远高于一般人群的0.1%［31］。此外，此类携带者还面临更高的第二原发癌风险，特别是前列腺癌（HR=5.61）［32］。通过对病理学表型进行分类调查，也发现MBC呈现出独特的性别偏倚。女性患者中BRCA1突变常与三阴性乳腺癌相关，而与BRCA1突变相关的MBC通常表现为HR+和HER2-。这样的亚型偏倚或许提示了MBC极高的激素依赖背景，即便是在通常导致三阴性表型的BRCA1突变驱动下，男性患者仍多表现为HR+。此外，BRCA1和BRCA2相关女性患者的诊断年龄通常比一般人群年轻，而男性患者无此特点。这提示在男性患者中，发病年龄早晚似乎并不能作为筛查BRCA突变的有效临床预测指标［26］。2.2PALB2基因胚系突变的研究进展PALB2位于16p12.2，是一种肿瘤抑制基因。作为BRCA2的“伴侣”和“定位器”，其编码产物可以与BRCA2合作进行同源重组来参与DNA双链断裂修复过程。有研究［33］提出关于PALB2易感性MBC的初步见解，后来又在48例高危MBC患者（具有乳腺癌或卵巢癌的一级家族史、60岁及以下或者双侧MBC患者）的胚系全外显子组测序和靶向基因测序结果中发现，这些患者均为BRCA1/2阴性，而其中1例患者具有PALB2胚系致病性突变。这提示对于BRCA1/2阴性且具有显著家族史的男性患者，进一步检测PALB2状态可能具有重要的临床意义。一项针对524例家族数据的研究［34］发现，PALB2PV携带者患MBC的风险是普通人群的7.34倍（95%CI:1.28～42.18），终生患病风险为1%（95%CI:0.2%～5.0%）。目前的研究［27，35］显示，PALB2PV在MBC患者中发生率约为0.8%~6.4%，但尚未观察到PALB2突变与特定的侵袭性特征（如HR缺失、晚期肿瘤或Ki-67增殖指数高）之间存在明确的统计学关联。2.3CHEK2基因胚系突变的研究进展细胞周期检查点激酶2（CHEK2）在DNA损伤反应中起核心调节作用，负责通过磷酸化信号级联诱导细胞周期阻滞或促进细胞凋亡。c.1100delC（位于第10外显子的蛋白截短突变）是其经典的致病变异，可导致激酶功能丧失，进而增加MBC的患病风险［36］，但具有明显的种族分布差异，在北欧和西欧人群中较为常见，而亚洲人群中少见。目前关于胚系CHEK2相关MBC临床病理学特征的研究相对有限。2.4其他HRR基因胚系突变的研究进展共济失调-毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia）致病基因为ATM基因，位于11q22.3，可编码ATM蛋白，负责对染色体DNA损伤做出反应，通过磷酸化激活BRCA1、p53等分子，启动细胞内的DNA双链断裂修复过程。到目前为止，一些研究已经证明胚系常染色体显性ATMPV与乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌易感性有关［37］。研究［38］显示，携带ATMPV的男性患乳腺癌风险显著升高，其风险约为普通人群的1.72倍（95%CI:1.08～2.75）。尽管SKAT-O分析从基因突变负荷的整体水平进一步证实了其关联的显著性［26］，但在不同研究中，由于样本量规模或人群遗传背景的差异，基于OR值对此关联的评估仍缺乏统计学意义。这提示ATM可能属于中等外显率基因，且致病效应在不同群体中存在显著异质性。除上述核心基因外，其他抑癌基因或DNA损伤修复基因与MBC易感性的关系亦受到关注。但受到研究人种、样本量、基因外显率等方面的影响，目前的临床研究结论尚不统一。不同研究描述了一些基因PV可能与MBC易感性相关，包括错配修复基因（如MLH1、PMS2）、抑癌基因（如PTEN、NF1）以及涉及DNA损伤修复通路基因（如BRIP1、FANCM、MUTYH）等。此外亦有证据表明雄激素受体基因（AR）的遗传多态性可能影响MBC的发生风险［39］。这些突变基因产物有着内在的机制联系。当细胞发生DNA双链断裂（double-strandbreaks，DSB）时，依靠HRR进行修复。MRN复合体（Mre11、Rad50、Nbs1）首先识别并处理断裂末端，招募并激活ATM激酶，磷酸化CHK2、BRCA1和p53，启动DNA损伤应答。在复制压力或单链DNA存在的情况下，ATRIP招募的ATR磷酸化激活CHK1和BRCA1。CHK1/CHK2被磷酸化后，激活p53，通过抑制CDC25A或激活p21来磷酸化抑制CDK1/2的活性，在WEE1的帮助下，阻止细胞进入有丝分裂，为DNA修复争取时间。在DNA末端处理过程中，MRN复合体进一步处理DNA断裂末端，产生3'单链DNA突出，随后RPA覆盖并保护单链DNA，防止其降解或形成二级结构。随后BRCA1与BRCA2、PALB2形成复合物，帮助Rad51替换RPA，形成Rad51核蛋白丝，合成新的DNA链，填补断裂区域，完成DNA修复。Mut复合物主要在DNA错配修复中发挥作用。MSH2-MSH6（MutSα）或MSH2-MSH3（MutSβ）识别并结合错配位点。MLH1-PMS2（MutLα）被招募后，激活核酸外切酶（如EXO1）切除错误DNA片段，再由DNA聚合酶重新合成正确序列。2.5其他体细胞突变的研究进展MBC肿瘤突变负荷显著低于女性乳腺癌。在体细胞水平，PIK3CA（20%~36%）和GATA3（15%）是MBC中最常见的突变基因，PIK3CA突变与更高级别肿瘤显著相关［40］。其他研究则显示，MBC最常见的突变基因为KMT2C和GATA3，而女性患者则以TP53、PIK3CA突变为主。PIK3CA在MBC患者中突变率显著高于女性患者（P<0.05）。就CNV而言，MYC在两性中共有且扩增频率较高，但CDK12和ERBB2高频扩增仅见于女性患者，在MBC中完全缺失［41］。在59例MBC患者（其中97%是ER+/HER2-肿瘤，71%为LuminalB型）中进行的研究发现，PIK3CA、GATA3、TP53和MAP3K1存在显著突变。另一项对135例MBC患者（96%为Luminal型）的研究［40］也证实了PIK3CA和GATA3突变的高发生率，同时也证明了该研究人群中PBRM1和KMT2C的高频突变。不同研究也都发现MBC患者TP53基因突变率较低，在0～9.1%。即使在MBC中，不同亚型中的基因突变频率也存在不同：LuminalA型MBC最常见PIK3CA、HER2C2及MAP3K1基因突变，而PIK3CA（24%）和GATA3（21%）则在LuminalB型MBC中最常见。3、基于基因组特征的MBC治疗前景MBC诊疗主要参照女性乳腺癌，采用相似的外科手术治疗、内分泌治疗、化疗及放疗等。目前，治疗MBC的综合指南很少。美国国家综合癌症网络指南建议临床医师为男性患者提供与绝经后女性类似的治疗方案。美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）提出了MBC管理建议，并重点关注了内分泌治疗、胚系基因检测和生活保健等内容。通过MBC的基因组分析，研究已经确定了不同的基因改变，锁定了潜在的治疗靶点［42］。但针对男性人群的临床研究非常有限，仅有1项多中心Ⅱ期随机临床试验（MALE）［54］探索了男性患者的内分泌治疗策略。针对CDK4/6抑制剂的CompLEEment-1研究进行了男性患者的亚组分析［55］，并得到了积极结果。DESTINY-Breast04研究纳入了HER2低表达男性患者，对抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）在MBC中的应用进行了探索［56］。部分靶向药的临床试验纳入了少量男性患者，但因患者数的限制并未进行亚组分析。因此，MBC的靶向治疗效果主要借鉴女性患者队列，仍需要继续开展针对男性患者的研究。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］通过聚ADP核糖化（PARylation）机制，在碱基切除修复（baseexcisionrepair，BER）、单链断裂修复（single-strandbreakrepair，SSBR）中发挥核心作用。在HRR缺陷的细胞中，通常的修复途径受阻，PARP可以招募DNAPKcs、XRCC4、LigaseⅣ等DNA修复蛋白，通过促进微同源介导的末端连接（microhomology-mediatedendjoining，MMEJ）或非同源末端连接（non-homologousendjoining，NHEJ）进行DNA修复。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂［poly（ADP-ribose）polymeraseinhibitor，PARPi］主要通过“合成致死”的机制发挥作用，不仅抑制PARP酶活性，还能通过“PARP捕获”效应将PARP蛋白锁定在DNA损伤位点，导致DNA单链断裂累积并转化为不可修复的双链断裂。美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）已经批准PARPi用于治疗与胚系BRCA1/2致病突变相关的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。一些临床试验对PARPi在乳腺癌患者中的疗效进行了积极的探索。在具有胚系BRCA1/2突变的HER2-乳腺癌女性患者中，奥拉帕尼（olaparib）可显著延长转移性乳腺癌患者的PFS（7.0个月vs4.2个月）［43］，并明显提高早期高危患者的无病生存率（82.7%vs75.4%）［44］。相比于标准单药治疗，他拉唑帕尼（talazoparib）也可显著提高BRCA1/2突变的晚期乳腺癌女性患者的中位PFS（8.6个月vs5.6个月）。虽然以上PARPi研究并未涉及男性患者，但乳腺癌女性患者以及前列腺癌等领域中的数据提示了针对BRCA1/2突变MBC患者的靶向治疗可能，或许PARPi的存在也可以提高MBC患者对于抗雄激素治疗的敏感性，期待相关临床试验的开展来进行深入探索。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号转导通路中，PI3Kα抑制剂阿培利司（alpelisib）可以选择性地抑制磷脂酰肌醇3-激酶复合物的p110α催化亚基（PI3Kα），阻断PI3K/AKT/mTOR信号转导通路，抑制肿瘤生长。Ⅲ期随机临床试验SOLAR-1纳入了HR+/HER2-乳腺癌且PIK3CA突变的男性和绝经后女性患者。结果显示，阿培利司联合氟维司群治疗组的中位OS较安慰剂组展现出明显的改善趋势（39.3个月vs31.4个月），风险比为0.86［45］。Capivasertib可以抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT的3种亚型（AKT1、AKT2和AKT3）。Capivasertib在内分泌治疗中的辅助效果也在临床试验中得到证实。在CAPItello-291研究中，capivasertib联合氟维司群显著延长了包括MBC患者在内的芳香化酶抑制剂耐药人群的PFS（7.2个月vs3.6个月）［46］。INAVO120研究纳入了具有PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性和男性患者，结果显示inavolisib联用palbociclib-fulvestrant显著延长了中位PFS（15.0个月vs7.3个月）［47］。鉴于PI3K/AKT通路改变在MBC患者中具有一定的发生率，这些靶向药物的应用有望为MBC的精准治疗提供新的选择。含铂化合物的核心作用机制是产生DNA链间交联，通过干扰DNA复制和转录，诱导肿瘤细胞产生强烈的DNA损伤反应并导致细胞凋亡。铂类药物造成DNA损伤后，基因组完整性的恢复高度依赖由BRCA1/2等基因介导的HRR过程。研究［48］证实，BRCA1/2相关乳腺癌对铂类药物化疗具有敏感性。一项针对晚期三阴性乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验（TNT研究）显示，BRCA1/2突变患者对卡铂的客观缓解率显著优于多西他赛（68%vs33%）。尽管目前在MBC患者中尚缺乏直接的临床数据，但基于相同的分子病理学基础，铂类药物化疗仍被认为是携带HRR缺陷的MBC患者的潜在有效方案。此外，针对其他基因突变的靶向药物也在乳腺癌领域积极开发中。共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关（ataxia-telangiectasiaandRad3-related，ATR）抑制剂（如ceralasertib）通过阻断DNA复制压力的关键响应通路，展现出与PARPi联合使用的协同潜力。其Ⅰ期临床研究已初步证实了该方案在晚期实体瘤中的抗肿瘤活性及安全性［49］。同时，Wee1抑制剂（如adavosertib）可通过解除G2/M期细胞周期阻滞，迫