结直肠癌术后预后相关因素的研究

结直肠癌术后预后相关因素的研究HidekiUeno,MD,PhDNationalDefenseMedicalCollege,JapanThe19thShanghaiInternationalColorectalWeek(31thOct2009)New无淋巴结的壁外癌细胞沉积Topic2病变额区的组织学特征结直肠癌术后预后相关因素的研究NewTopic1①肿瘤芽殖②纤维化的肿瘤间质①肿瘤沉积状态的最适分类方法②癌结节的形成与预后差有关应该根据细胞分化的最少成分进行分级，不包括主要的侵犯成分，明显低分化的微小病灶在肿瘤进展期较为常见，但仅根据这个特征不能把肿瘤列为低分化。TNM／WHO分级法1级:分化良好

2级:中度分化

3级:低分化

(包括粘液腺癌及印戒细胞癌.)4级:未分化肿瘤分级(PathologyandGeneticsofTumoursoftheDigestiveSystem(2000))肿瘤额区结直肠癌

(CRC)①肿瘤芽殖②纤维变性的肿瘤间质肿瘤芽殖肿瘤额区肿瘤额区“肿瘤侵犯的最重要一步是肿瘤在额区的去分化及解离”

(Gabbert,1985)肿瘤‘出芽’Morodomi,etal(1988)结直肠癌标本连续切片单个孤立的癌细胞株或细胞簇，细胞数目少于5个肿瘤芽殖的定义20倍物镜视野中看到的肿瘤细胞簇“芽殖”最密集UenoH,TalbotiC,etal.Histopathol(2002)肿瘤芽殖的分级脉管侵犯阴性

阳性

肿瘤分级高中低

/粘液腺癌938375176751(1.1)9(10.8)27(30.7)10(5.7)23(30.7)<0.0001<0.0001例数淋巴结转移率危险因素及

淋巴结转移情况肿瘤芽殖

(BD)＜5BD病灶≧5BD病灶2133817(8.0)16(42.1)<0.0001T1期

CRC淋巴结转移的危险因素

251例

T1期

CRC：NDMC(JP)1980-2002(包括

80例局部切除后行开腹手术的患者)UenoH,MochizukiH,etal,Gastroeterology(2004)『早期侵袭性结直肠癌的肿瘤芽殖研究』(2004.July～)N=806(12.0%的淋巴结转移率)T1期

CRC行淋巴腺切除术结果来自6所研究机构课题研究多机构研究结果Chief.ProfKoikeM肿瘤芽殖20倍镜视野芽殖病灶

(癌巢

<5个细胞)非芽殖病灶

(癌巢≧5个癌细胞)<56-1010+G1G2G3芽殖病灶数T1期结直肠癌肿瘤芽殖与淋巴结转移的关系p<0.0001芽殖分级G1G2/3总数5942128064057976.7%26.9%12.0%淋巴结转移病例数淋巴结转移率

(%)病例总数内镜下摘除的T1期结直肠癌的治疗策略HistologicaltypeSMdepthVascularinvasionBudding另行开腹手术的适应症肿瘤芽殖对进展期结直肠癌生存率的影响1114例直肠癌：英国StMarks医院0510050010肿瘤特异性生存率

(%)术后时间

(年)0510050010肿瘤特异性生存率

(%)术后时间（年）89.369.040.7第一组数据：

(1960-69)638例第二组数据：

(1970-80)476例65.242.8BD[0-4]BD[10+]BD[5-9]BD[0-4]BD[10+]BD[5-9]88.0UenoH,TalbotICetal.AnnSurg(2004)BD[1-4](n=506)BD[10-19](n=214)BD[20+](n=114)500生存率

(%)100术后时间（年）0610248BD[5-9](n=241)BD[1-4]BD[5-9]BD[10-19]BD[20+]Survivalrate5-year10-year93.279.371.253.290.773.766.445.7肿瘤特异性生存率P<.0001n.sP=.0003肿瘤芽殖对进展期结直肠癌生存率的影响1075例结直肠癌：NDMC(JP)活检标本中的固体癌巢

()活检标本适合潜在转移的评估：有足够的肿瘤侵犯区域发生纤维变性反应(≧20倍镜视野)活检标本20倍镜下视野浅表的肠粘膜标本含有血块/坏死组织的标本活检标本中的固体癌巢活检标本不适合潜在转移的评估：没有足够的肿瘤侵犯区域发生间质反应(<20倍镜视野)中分化低分化粘液腺癌①间质侵犯的病灶的组织学类型高分化需要评估的组织学特征②固体癌巢

()需要评估的组织学特征适合转移评估的标本

404例

(57.0%)不适合转移评估的标本

305例①有间质反应的受侵犯病变的组织学类型②固体癌巢

()低分化

/粘液腺癌59例(15％)高

/中分化345例+101例

(25％)-303例活检标本资料709例进展期结直肠癌：NDMC(JP)阴性

阳性(％)高分化中分化低分化粘液腺癌1179916966(36)63(39)26(62)8(47)0.003淋巴结转移情况活检标本中发生间质反应的受侵犯的病变的肿瘤形态学129(37)34(58)P-值固体癌巢阴性

阳性

2043799(33)64(63)<0.0001组织学类型7%(19)16%(21)P=0.004淋巴结转移数目≧4阴性

(274)阳性

(130)5%(15)19%(25)P<0.0001淋巴结发生上行转移阴性

(274)阳性

(130)淋巴结转移情况危险因素:①低分化

/粘液腺癌②固体癌巢(+)危险率危险率总结-1肿瘤芽殖

(或固体癌巢)可能是很好的评价结直肠癌侵袭性的指标，因为它对预后有着重要作用以及它的简单和可重复性特点。结直肠癌SMMP纤维变性区域纤维变性肿瘤基质多种分化好/成熟的纤维出现分层纤维变性肿瘤基质的分类UenoH,TalbotIC,etal.Histopathology(2002)A(成熟型)“瘢痕样”胶原

(宽谱嗜酸性透明样胶原)掺杂其中myxoid间质B(中间型)C(未成熟型)X50X100成熟型X50X100中间型“瘢痕样”胶原成纤维细胞

活动力

[分散因子](Nature,1987)

进展

[MMPs](Nature,1990)形态发生

[HGF](Cell,1991)

生长

[bFGF](CancerRes,1991)分化

[肺表面活性物质](BJC,1991)发育

[TGF-b](CancerRes,1994)“瘢痕样”胶原X50X100未成熟型Myxoid基质肌纤维母细胞的分布成熟型

中间型

未成熟型总数15(75.0%)9(52.9%)024(48.0%)5(25.0%)8(47.1%)13(100%)26(52.0%)纤维变性肿瘤基质的成熟度限制型蔓延型U=118.5;z=-3.76;p<0.0001(Mann-WhitneyU检验)肌纤维母细胞的分布形式A:限制型B:蔓延型老鼠单克隆抗平滑肌肌动蛋白

(Dako)肌纤维母细胞细胞外基质

血小板反应素-1

蛋白聚糖

层粘连蛋白-beta1,-gamma1MMPs/TIMPs

→粘附,活动力,生长LieubeauB,etal肿瘤活化的肌纤维母细胞阻止T淋巴细胞和巨噬细胞的穿透进入肿瘤结节

(IJC,1999)Myxoidstroma淋巴细胞浸润老鼠单克隆抗人

CD3(Dako)成熟组

v中间组,p=0.0002;中间组

v未成熟组,p=0.0003;成熟组

v未成熟组,P<0.0001(不成对

t检验)对纤维变性基质成熟度的评估主要基于大多数未成熟基质的区域异质性纤维变性基质成熟型未成熟型纤维变性区域成熟型中间型未成熟型

671(62%)291(27%)125(11%)进展期直肠癌间质类型对生存率的影响1087例进展期直肠癌：英国StMarks医院成熟型

(671)中间型.(291)未成熟型

(125)0510500生存率

(%)100术后年数83.754.627.2UenoH,TalbotIC,etal.Gut(2004)进展期直肠癌间质类型对生存率的影响1087例进展期直肠癌：英国StMarks医院成熟型

(581)中间型.(291)未成熟型

(203)0510500生存率

(%)100术后年数91.478.756.9进展期结直肠癌间质类型对生存率的影响1075例结直肠癌：NDMC(JP)1980-99结肠癌直肠癌0510术后年数成熟型

(273)中间型.(109)未成熟型

(138)成熟型中间型未成熟型90.879.153.55年生存率

0510500生存率

(%)100术后年数成熟型

(308)中间型.(164)未成熟型

(65)成熟型中间型未成熟型

91.978.563.95年生存率

进展期结直肠癌间质类型对生存率的影响1075例结直肠癌：NDMC(JP)1980-99成熟型(38)中间型.(31)未成熟型(63)0510500100生存率

(%)肝切除术后年数转移性结直肠癌原发病变中间质类型对生存率的影响132例结直肠癌肝转移切除术后患者：NDMC(JP)1985-02总结-2间质反应对纤维变性肿瘤间质的形态学分类起着重要作用，它与直肠腺癌的行为和宿主免疫反应有关，是预测患者预后的有用工具。无淋巴结结构的壁外肿瘤沉积Topic2肿瘤侵犯额区的组织学特征结直肠癌术后预后相关因素的

研究NewTopic1

肠系膜种植

(Paty1994)

非结节性转移病灶

(Singh2000)

肿瘤沉积

(Goldstein2000)

直肠系膜微转移灶

(Ratto2002)

非连续性肿瘤播散

(Ono2002)

肠系膜肿瘤结节

(Dorothy2007)累及淋巴结病理科医生用于检测淋巴结转移的标本无淋巴结结构的壁外肿瘤沉积病灶

(EX)相应病变所使用的专业术语结直肠及肛门部恶性肿瘤的临床和病理研究的总体规则日本结直肠肿瘤协会

(JSCCR)第5版

(1997)

大于

3mm=N分型

小于等于

3mm=T分型

(T3)第6版

(2002)

光滑型

=N分型

不规则型

=T分型

(T3,V)TNM分期肿瘤结节没有残留淋巴结的组织学证据肿瘤结节没有残留淋巴结的组织学证据的TMN分期的缺点国际上对于“光滑型”和“不规则型”分类意见的不一致理论缺陷缺乏足够的预后分析来证实TMN分期的定义的有效性

(“光滑型

=N,不规则型

=T因素”)FromLancetOncol(2007)QuirkePetal.ThefutureoftheTNMstagingsystemincolorectalcancer:timeforadebate?淋巴结转移EX3.6[2.6-4.8]4.5[3.4-6.0]壁外不连续的肿瘤播散HR[95%可信区间]-单变量分析（Cox’s回归分析）-EX的发生率205/1027例

=20.0%1027例进展期结直肠癌

(NDMC,1980-99)对预后的影响肿瘤结节的外形98312检测到的肿瘤沉积的数目HR[95%可信区间]相关的肿瘤沉积3.5[2.4-5.1]3.0[2.1-4.1]不规则型光滑型ns肿瘤结节外形的临床重要性仅有淋巴结转移112.7c2N-因素项目淋巴结转移+所有EX142.0淋巴结转移+EX(光滑型)116.6144.3淋巴结转移+EX,脉管浸润.结直肠癌患者生存率符号2575-2loglikelihood254825712547用不同N因素项目的N分期区分生存率大小的比较分析①②③④UenoH,MochizukiH,etal.AmJClinPathol(2007)肿瘤结节累及静脉“侵袭型”EX(肿瘤结节

累及静脉血管

/神经)肿瘤结节累及神经“侵袭型”EX(肿瘤结节

累及静脉血管

/神经)阴性

(597)阴性

(288)阴性

(73)阳性

(10)阳性

(34)阳性

(25)051000.51.0生存年数肿瘤相关性生存率0510生存年数0510生存年数P<0.0001P<0.0001P<0.000101-34个或以上

“侵袭型”EX的预后影响因素91.537.080.336.363.618.2淋巴结累及数目『结直肠癌无淋巴结结构的肿瘤沉积的研究』为确定无淋巴结结构的壁外肿瘤沉积（EX）的最佳分类方法，用于肿瘤分期研究目的2007.01～『结直肠癌无淋巴结结构的肿瘤沉积的研究』(2007.01～)1st

cohort2ndcohortN=1682肿瘤分期

I-III1994-9811所研究机构N=2258肿瘤分期

I-III1999-039所研究机构课题研究检测EX的存在区域＝(A)+(B)(A)用于检测淋巴结转移的标本无淋巴结的脂肪组织附带淋巴结的脂肪组织MP(B)连于主体瘤的壁外脂肪组织大于等于5mmEXEX的分类

用于数据收集VAS/NIS-NDI-NDI-ND☆脉管

/神经侵犯光滑的肿瘤结节不规则肿瘤结节不规则肿瘤结节≧5mm，所在区域累及静脉及神经光滑结节脉管/神经侵犯不规则结节不规则肿瘤结节

–星号淋巴管侵犯静脉侵犯神经侵犯VAS/NI脉管

/神经侵犯肿瘤主要集中在脉管（淋巴管/静脉）或神经间隙S-ND被相对增厚，胶囊样结缔组织包绕的光滑型肿瘤结节光滑的肿瘤结节I-ND不含“胶囊样”胶原的不规则型肿瘤结节不规则肿瘤结节I-ND☆主要区域中≧5mm的不规则肿瘤结节，累及静脉及神经0.7880.6860.5350.5750.6470.6510.6420.4830.5670.6660.7860.7260.5320.4990.6910.7290.4670.4520.3930.4360.7250.4760.4970.3350.5130.8190.7120.5850.5520.6920.8020.6980.5850.5620.6720.7170.5750.4830.3830.6280.7330.5810.4640.3910.6280.6970.6400.4550.5830.6500.7610.7610.5520.4710.3020.7460.6330.5110.4830.593脉管/神经侵犯光滑型不规则型不规则型☆UenoKushimaOkuraIkegamiOchiaiHaseFunadaOgawaTanakaShirozuAjiokaKappa淋巴结转移109例壁外不连续肿瘤播散病变患者数据大体一致中等一致研究者世界上11位研究专家的一致意见

EX的发生率数据组总数第一组7.2%13.6%18.5%（311）第二组7.0%12.0%17.0%（384）检测存在

EX的视野情况(B)用于检测淋巴结转移的组织(A)连于主体瘤的壁外脂肪组织淋巴侵犯静脉侵犯神经侵犯脉管/神经侵犯

数据组总数第一组3.0%2.2%4.9%(82)

第二组3.3%1.4%4.5%(101)(B)(A)光滑型肿瘤结节

数据组总数

第一组2.5%6.5%8.3%(140)

第二组2.2%5.6%7.4%(168)(B)(A)不规则型肿瘤结节数据组总数第一组2.5%7.6%9.5%(159)第二组3.6%6.9%9.7%(218)(B)(A)不规则型肿瘤结节☆

数据组总数

第一组0.9%1.9%2.7%(45)

第二组0.9%2.5%3.3%(74)(B)(A)N0:无淋巴结转移N1:1-3个淋巴结转移N2:4个或以上淋巴结转移N3:转移到

N-分期

(日文版)外科干淋巴结

肠系膜下动脉淋巴结

盆腔淋巴结94.495.395.083.385.585.159.965.764.148.748.248.7N0N1N2N3c2-value-2Loglikelihood227.43032.7214.03035.9231.33020.8N因素项目①淋巴结转移＋光滑型肿瘤结