重组抗破伤风毒素单克隆抗体临床应用专家共识（2026年版）

重组抗破伤风毒素单克隆抗体临床应用专家共识（2026年版）【摘要】破伤风是一种由破伤风梭菌引起的严重感染性疾病，病死率高，我国发病率显著高于发达国家。传统破伤风被动免疫制剂存在安全性、批间差异及供应稳定性等问题。重组抗破伤风毒素单克隆抗体具有起效快、中和效价高、保护时间长及安全性良好等显著优势。为规范其临床应用，本共识基于现有证据，明确在条件允许的情况下，重组抗破伤风毒素单克隆抗体作为破伤风被动免疫预防的首选制剂，并针对高危人群、特殊场景及治疗探索等关键临床问题形成具体推荐意见。本共识旨在为临床医师提供科学、可操作的用药指导，以提升我国破伤风防治的规范化水平。【关键词】破伤风；免疫法，被动；重组抗破伤风毒素单克隆抗体；暴露后预防；破伤风治疗；专家共识破伤风是因破伤风梭状芽孢杆菌（Clostridiumtetani）通过皮肤或黏膜破口侵入人体，在厌氧环境下繁殖并产生外毒素引起的以全身骨骼肌持续强直性收缩和阵发性痉挛为特征的急性、特异性、中毒性疾病。重症患者在无医疗干预的情况下病死率接近100%，即使经过积极的综合治疗，全球范围病死率仍为30%~50%，是一种极为严重的潜在致命性疾病［1］。我国非新生儿破伤风发病率显著高于发达国家，约为欧美发达国家的100倍［2-3］，防控形势仍严峻。创伤是该菌侵入人体的主要途径，我国每年发生各类创伤约2亿人次［4］，被动免疫制剂是暴露后紧急预防的关键措施。重组抗破伤风毒素单克隆抗体（recombinantanti-tetanustoxinmonoclonalantibody，TeNT-mAb）作为第三代被动免疫制剂，具有起效快、中和效价高、保护时间长等核心优势［5］，且安全性良好，固定剂量无需调整，可显著简化临床处置流程［6］，提升防治效率。鉴于TeNT-mAb上市时间短，临床医师对其应用经验有限，认知尚不统一。特制定本共识，旨在为急诊科、创伤中心、外科、感染科等相关科室医师提供规范化用药指导，以期提升我国破伤风防治水平，降低创伤患者破伤风发病风险。一、共识制定方法（一）共识撰写组本共识编写组由中国医学救援协会动物伤害救治分会、中华医学会创伤学分会、广东省疾病预防控制中心组织我国急诊医学科、创伤外科、公共卫生等学科的专家组成。（二）制定原则本共识的制定遵循“循证为主，结合临床实践与专家经验”的核心原则。通过系统参考国内外破伤风诊疗指南、单克隆抗体相关研究，并融合专家的临床实践经验，确保共识兼具科学性、权威性与临床可操作性。（三）制定流程共识编写组首先通过系统检索临床问题，依据共识撰写计划，在牵头专家指导下，系统检索国内外已发布的破伤风暴露后预防相关规范、指南及共识文献，并结合国内临床实践现况及部分资深医师的意见征询，初步拟定了12个核心临床问题。随后，编写组依据PICO框架对问题进行结构性分析，系统检索PubMed、Embase、WebofScience、Springer、中国知网及万方数据知识服务平台。检索词包括“tetanus”、“prophylaxis”、“immunoglobulin”、“monoclonalantibody”、“破伤风”、“预防”、“免疫球蛋白”、“单克隆抗体”等相关中英文词汇，检索时限为各数据库建库至2026年2月28日。纳入文献类型包括中英文系统评价、Meta分析及原始临床研究。完成证据提取与汇总后，采用GRADE方法对证据体进行质量分级（表1）。本共识于2026年1月17日在广州召开线下专家论证会。专家组在执笔专家拟定的推荐意见初稿基础上，综合考虑我国患者偏好与价值观、干预措施的利弊权衡、医疗资源可及性、公平性及临床适用性等因素，经充分讨论，初步形成12条核心推荐意见。为进一步凝聚广泛共识，于2026年3月采用改良德尔菲法（Delphi法），组织全国（含港澳地区）131位审议专家开展两轮问卷调查。推荐意见的强度依据专家支持率确定：支持率≥80%为强推荐，70%~80%为一般推荐。二、TeNT-mAb的作用机制及药代动力学特征目前，全球首款TeNT-mAb为天然全人源的斯泰度塔单抗［7］，已于2025年2月获批上市，同年年底被纳入国家医保目录，具有高亲和力、高特异性及低免疫原性的显著优势。根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示信息，斯泰度塔单抗与另一款在研GR2001注射液（人源化TeNT-mAb），均纳入突破性治疗药物程序。其中，GR2001注射液的新药上市申请（NDA）已获CDE受理，Ⅲ期临床数据显示其安全性良好，在起效速度、保护时长等关键疗效指标上较HTIG具有显著优势。另有SNA02-48注射液、A82/B86注射液、CTR20253081注射液等多款TeNT-mAb，目前仍处于临床试验阶段。破伤风神经毒素（tetanusneurotoxin，TeNT）包含1315个氨基酸，可分为三个功能片段：A片段（轻链）、B片段（重链N端片段）和C片段（重链C端片段）［8］。A片段是毒素活性部分，具有锌依赖性金属蛋白酶活性，其主要功能是进入神经元胞浆后，特异性切割囊泡相关膜蛋白（VAMP/synaptobrevin），从而阻断抑制性神经递质的释放，最终导致肌肉强直性痉挛［9-10］。B片段主要负责介导毒素跨膜转运［11］，C片段能特异性识别并结合神经元表面的受体，负责靶向识别与结合神经元［12-14］。TeNT-mAb核心作用机制为特异性结合TeNT，进而高效中和游离毒素。斯泰度塔单抗通过结合TeNT的AB片段，一方面阻断TeNT的跨膜转运，另一方面抑制其对囊泡相关膜蛋白（VAMP-2）的酶切活性，从而中和游离TeNT，起到被动免疫作用［15］。GR2001注射液则通过结合TeNT的C片段，阻断其进入神经元细胞，起到被动免疫作用［6］。TeNT-mAb经肌内注射后，通过与TeNT特异性结合发挥药理作用，代谢清除有赖于溶酶体蛋白酶降解，产物为氨基酸等小分子物质，部分可被机体重新利用，不依赖肝脏或肾脏代谢［16-18］。TeNT-mAb血清中抗体滴度与血药浓度呈正相关，剂量越高，抗体达峰速度越快、峰值越高。斯泰度塔单抗Ⅰ期临床研究显示，250µg/kg剂量组相较于100µg/kg剂量组，受试者的血清破伤风中和抗体更快达到保护性阈值，且前者峰值远高于后者，两组达到保护性阈值的中位时间均短于10h［19］。斯泰度塔单抗药代动力学参数显示，其中位达峰时间（Tmax）为6~14d，平均分布容积为7.32~12.3L，清除率为7.82~12.7ml/h，消除半衰期约25.1~38.8d［5，20］。另外，群体药代动力学分析表明，种族、年龄、性别、体重及轻中度肝肾功能不全对其暴露量无显著临床影响［19］。三、破伤风被动免疫制剂的临床特性对比破伤风的潜伏期一般为3~21d［21］，中位数为7d［22］，可短至1d，极少数病例可超过半年［1］。约10%的破伤风患者潜伏期短于2d，3%的破伤风患者潜伏期可超过30d［23］。潜伏期长短与感染部位密切相关：越接近中枢神经系统（如头面颈部），潜伏期越短，病情往往越重；反之，越远离中枢神经系统（如手或足），则潜伏期相对较长［1，24-25］。总体而言，潜伏期越短，通常预示病情越严重，预后也越差［25-27］。TeNT与神经元结合后可造成不可逆神经损伤［21］，因此尽早使用破伤风被动免疫制剂中和游离毒素、阻止其与神经元结合是破伤风预防和治疗的关键。本共识沿用破伤风被动免疫制剂三代划分体系［6］：第一代破伤风被动免疫制剂为马源性多克隆抗体［包括破伤风抗毒素（tetanusantitoxin，TAT）、马破伤风免疫球蛋白（equineanti-tetanus，F（ab'）2）］。TAT在第一次世界大战中普遍用于创伤后破伤风的防治，大幅降低了军队破伤风发病率，是该领域发展的首个里程碑［28］。但异源性抗体缺陷突出：过敏风险高，易引发血清病、过敏性休克甚至死亡等。研究显示：经皮试的创伤患者中有5%~30%对TAT过敏［29］，致死率达1/10万［30-31］；马源制剂保护时间短，约10d［1］，重复给药会导致生物利用度下降，清除更快［32］。经工艺改进开发的F（ab'）2，虽较TAT过敏风险更低［33］，但仍未解决马源制剂的核心缺陷。1991年WHO已将TAT从全球基药目录中删除［34］。但我国目前仍有广泛使用。第二代破伤风被动免疫制剂为人源性多克隆抗体［破伤风人免疫球蛋白（humantetanusimmunoglobulin，HTIG）］。20世纪60年代欧美各国相继研制并应用于临床［35］，无需皮试，过敏反应发生率显著低于TAT，保护期延长至约28d［1，23］，是该领域发展的第二个里程碑。但HTIG仍存在明确的局限性：起效较慢，注射后约2d起效［23］，对潜伏期30d的患者保护不足；严重创伤时，仅肌内注射250~500IU剂量难以完全中和大量毒素，即使应用加倍剂量仍可能预防失败［36］。此外，HTIG作为血液制品，存在潜在血源性病原体传播风险，且批间差异大、血浆来源受限、供应不足，难以充分满足临床需求［37-38］。第三代破伤风被动免疫制剂TeNT-mAb，采用基因重组技术，通过工程化细胞（如CHO细胞）表达制备，可得到高纯度的特异性抗体，其特点为起效更快、中和抗体滴度更高、保护时间更长、对含破伤风类毒素疫苗（tetanustoxoid-containingvaccine，TTCV）免疫效果的抑制作用更小、且安全性良好［39］，更符合破伤风紧急预防的需求，是破伤风被动免疫制剂发展史上的第三个里程碑。斯泰度塔单抗Ⅲ期临床试验数据显示，按10mg剂量给药后12h，TeNT-mAb组破伤风中和抗体ΔTiters几何均数（GMT）≥0.01IU/ml的受试者比例达95.4%，显著高于HTIG组（53.2%）；给药后第90天，TeNT-mAb组该比例仍维持在91.5%，而HTIG组仅10.1%；给药后各时间点TeNT-mAb组破伤风中和抗体GMT均显著高于HTIG组，约为HTIG组的5~7倍。两组均无破伤风病例发生，总体不良事件及治疗相关不良事件发生率相近，药效动力学结果表明，10mg剂量下TeNT-mAb中和抗体GMT≥0.01IU/ml的中位维持时间达132d，整体安全性与耐受性良好［5］。一项纳入6084例破伤风患者的Meta分析显示，2.17%的破伤风患者在暴露后接受传统被动免疫制剂预防仍发生破伤风［40］，除伤口清创不彻底外，传统被动免疫制剂起效慢、中和抗体滴度不足、保护时间较短等是免疫失败的可能原因［41-43］。据此，破伤风被动免疫制剂应具备更快的起效速度、更高的中和抗体滴度及更长的保护时间，从而最大限度降低发病风险，提高暴露后预防效果。TeNT-mAb的作用机制与药代动力学特征均契合这一核心需求，可有效弥补传统制剂的缺陷，为临床破伤风预防提供可靠支撑（表2）。推荐意见1：TeNT-mAb具有起效更快、中和抗体滴度更高、保护时间更长等优势。需要使用破伤风被动免疫制剂时，推荐首选TeNT-mAb，次选HTIG、F（ab’）2、TAT（证据等级A，推荐强度强）。四、TeNT-mAb在破伤风预防中的应用第三代破伤风被动免疫制剂TeNT-mAb作为破伤风暴露后预防的首选方案，临床应用时应根据暴露风险等级、急救场景及特殊人群生理病理特点等因素合理选择与实施。（一）高危人群评估破伤风暴露高风险伤口符合下述条件之一：未在6h内进行医疗处理；伤口接触泥土、人或动物粪便及哺乳动物唾液等污染物；穿刺伤；撕脱伤；挤压伤；火器伤；烧烫伤及冻伤；存在未清除的缺血或坏死组织；伤口内异物残留；已有感染征象的伤口等［1］。此外，暴露后高危人群包括污染严重、就诊延迟（超过24h）、严重创伤、多发伤、清创困难、失血过多导致体内抗体不足等［1，25，27，32，34，37，44］，常规剂量无法提供足够抗体中和毒素。传统制剂中，TAT/F（ab'）₂需调整至3000IU，且需在一周后评估伤口并考虑再次注射，HTIG则需调整至500IU［1，22，32］，注射500IUHTIG所产生的保护及时性并不绝对可靠［36，45］。中和抗体0.01IU/ml并非绝对保护阈值，即使达到0.1IU/ml仍存在发病风险［46-47］，但理论上抗体滴度越高，保护效果越佳［46］。斯泰度塔单抗Ⅲ期临床试验数据显示，其在给药后12h中和抗体GMT达0.060IU/ml，3d内中和抗体GMT升至0.187IU/ml，显著优于HTIG组（12h达0.010IU/ml，3d达0.033IU/ml）［5］。TeNT-mAb可在更短时间内达到更高的抗体滴度水平，更契合高危人群急救时需要更快速起效、更高抗体滴度保护的临床需求。推荐意见2：对于破伤风的高风险伤口或高危人群如伤口污染严重、未在6h内进行伤口处置、严重创伤、多发伤等，需使用被动免疫制剂预防破伤风时推荐首选TeNT-mAb（证据等级A，推荐强度强）。破伤风潜伏期长短与感染部位密切相关，损伤部位越接近中枢神经系统（如头面部、颈部），潜伏期越短且预示病情越重［1］。头部型破伤风往往在感染后1~2d出现［48］。对于此类患者，需被动免疫制剂快速起效以尽快达到保护水平，才能有效阻断毒素与神经元结合，但传统预防剂量的被动免疫制剂注射后，血清抗体上升至保护水平需一定时间，难以满足快速防护需求［23］。斯泰度塔单抗Ⅲ期数据显示，其12h内即可使95.4%的受试者达到保护性抗体水平，3d内抗体滴度进一步升至0.187IU/ml，相较于HTIG组起效更快、抗体峰值更高，能在短时间内建立强效保护，有效覆盖短潜伏期带来的风险［5］。同时，TeNT-mAb无需调整剂量、无需皮试，可显著简化临床处置流程，更适配头面部损伤等危重情况的急救需求［6］。推荐意见3：对于头面部、颈部等接近中枢神经系统的外伤，需使用被动免疫制剂预防破伤风时，推荐首选TeNT-mAb（证据等级A，推荐强度强）。（二）急救场景运用我国自1978年将百白破疫苗（DTP）纳入儿童常规计划免疫。1983年1岁儿童DTP接种率为58%，1988年超过80%，1988~1993年维持在90%以上，1993~2005年有所下降，接种率在80%~90%，2008年后接种率超过99%［49］。《中国统计年鉴2025》显示2024年全国总人口14.4亿中，在1979年以前出生的人口占45.74%，1979~2004年出生人口占32.88%［50］。据估算，免疫史不详或未全程接种人群可能超过总人口50%。部分国家采用快速破伤风抗体试剂盒（TQS）识别患者免疫状态，并纳入其预防方案［51］。我国尚未实现破伤风疫苗接种信息的全国联网实时查询，院内亦缺乏抗体快速检测手段，临床仍主要依靠病史询问或接种记录回顾。Savioli等［52］指出，多数人群对自身疫苗接种史并不明确，老年人尤为突出。另有研究表明，TTCV全程接种后，体内抗体水平下降速率存在明显个体差异［53-54］，仅依据既往免疫史指导预防策略不够精准。因此，在灾害救援（如地震）、特殊环境（如战伤等）、大规模人员伤亡事件（masscasualtyincident，MCI）及危重症抢救等紧急场景下，若无法及时、可靠评估患者破伤风免疫史，为最大限度简化流程、确保防护无遗漏，可不必进行免疫史评估，对高风险伤口患者尽早使用破伤风被动免疫制剂［55］。自然环境灾难（如地震、海啸、洪水等）以及人为灾难（如战争、恐怖袭击等）均可显著增加灾后破伤风发病风险［21，56］。2004年印尼海啸后18d报告106例病例，病死率18.9%。2005年印尼日惹地震后30d出现139例破伤风病例，其中41例死亡［57］。2011年日本东京大地震期间报告破伤风病例10例［58］。城市洪涝等灾害可形成有利于破伤风梭菌感染的环境，尤其在疫苗接种覆盖率低的地区，创伤后破伤风风险显著增加［59］。有文献报道，地震灾后医疗救援团队对伤员开展的破伤风预防处置，占全部救治病例的3.8%［60］。破伤风由灾害期间的物理创伤引起，并非自然灾害本身直接导致。当发生灾害时，大量患者可能无法提供可靠的疫苗接种史，在此种情况下应积极使用破伤风被动免疫制剂进行预防［55］。若资源充足，应对有高风险伤口者同时给予TTCV和被动免疫制剂。若资源有限，则应优先将被动免疫制剂用于获益最大或最可能缺乏保护性抗体的人群［59］。TeNT-mAb具备无需皮试、固定剂量、过敏风险极低的核心优势，有效简化了传统被动免疫制剂需皮试、根据伤情调整剂量的繁琐流程，其临床应用可简化为伤口风险分层、免疫史评估、用药指征确认、规范注射的高效、标准化临床路径，全程可在15min内完成，契合急诊救治“黄金时间窗”的核心要求。TeNT-mAb不仅显著缩短了用药准备时间，加快了急诊患者周转速度，还有效节约护理资源，进一步简化了急救流程、提升了整体救治效率，尤其适配危重症急救、灾害救援现场等时间紧迫、需求集中的特殊急救场景。推荐意见4：在灾害救援、特殊环境（如战伤等）、大规模人员伤亡事件等紧急情况下，可不必进行破伤风免疫史评估，对于破伤风高风险患者，应尽早使用破伤风被动免疫制剂，条件允许情况下首选TeNT-mAb（证据等级B，推荐强度强）。（三）特殊人群用药1.免疫功能受损患者：免疫功能受损患者的抗体产生及维持能力低于正常人群，需根据其免疫受损程度制定个体化被动免疫策略［25，27，61］。此类患者可安全使用破伤风被动免疫制剂，有条件者可进行破伤风抗体测定，以此评估疫苗接种后的免疫效果，并指导TTCV加强免疫剂次的合理使用［1，44］。免疫功能轻度受损患者主要包括：实体器官移植手术后使用常规抗排异药物的患者、服用糖皮质激素及常规免疫抑制剂的患者、慢性肾功能不全进行透析治疗的患者、艾滋病患者（CD4细胞计数≥300个/µl）。该类患者接种TTCV后可产生保护性抗体，但抗体滴度衰减速度较正常人群更快；若TTCV接种史超过5年，除需接种加强针外，也可根据个体情况考虑使用被动免疫制剂，有条件时可检测破伤风抗体水平以进一步指导诊疗。免疫功能严重受损患者主要包括：实体器官移植后使用抗CD20单克隆抗体的患者、非实体肿瘤化疗患者、艾滋病患者（CD4细胞计数<300个/µl）［1，32］、患有无丙种球蛋白血症、低丙种球蛋白血症的患者等［61］。需要注意的是，此类人群接种TTCV后可能无法产生有效的保护性抗体，接种后不能获得可靠的免疫效果，因此无论其是否有破伤风免疫史，均应给予被动免疫制剂［1，25，37，61］。此外，炎症性肠病患者常存在体液免疫功能缺陷，其TTCV接种效果可能不佳；造血干细胞移植患者，既往免疫记忆被“清除”，可视为无TTCV接种史；脾切除患者记忆B细胞显著减少，既往免疫效果同样丧失［32］。推荐意见5：对于免疫功能严重受损的患者，即使有TTCV免疫史，在加强接种TTCV的同时，均应考虑使用被动免疫制剂，推荐首选TeNT-mAb（证据等级B，推荐强度强）。2.老年患者：破伤风在发达国家已属罕见，但在老年人群中发病率和病死率显著升高［21，26，61］。1991年文献报道美国破伤风总病死率为20%~30%，60岁以上老年人病死率高达52%［54］。美国2001~2008年数据显示，每百万人口中有0.1例破伤风病例，大于65岁人群中为每百万人口0.23例；总病死率为13.2%，而大于65岁人群病死率高达31.3%［62］。成年破伤风治愈患者尤其是老年人群，长期功能恢复情况可能会受到影响［63］。日本一项研究显示，465例救治成功的破伤风患者中仅290例可康复回家，其余需转入康复机构［64］。法国一项ICU研究显示，70例破伤风患者中仅61.5%康复后无功能障碍［65］。其预后差的原因主要包括：老年人常合并多种基础疾病，感染后更容易出现并发症，老年人破伤风疫苗免疫覆盖率普遍偏低等［26，44］。我国自1978年才纳入计划免疫，绝大多数老年人无免疫史。即使在计划免疫实施较早的发达国家，老年人也普遍存在免疫力不足。多项研究显示，超过50%老年人破伤风抗体滴度未达到保护性水平［66-67］。老年人破伤风风险评估的关键难点在于其免疫史往往不可靠或无法获取。研究表明，老年人难以提供准确的免疫接种史［67］。即使在自述近10年内接种过疫苗的老年患者中，仍有50%的人检测发现抗体水平不足［66］。仅依靠自诉免疫史进行决策存在明显风险。Medscape推荐，年龄>60岁本身即可作为使用被动免疫制剂的独立指征［68］。鉴于我国绝大多数老年人无破伤风基础免疫史，对于破伤风暴露后的高风险老年人，除进行规范伤口处置与主动免疫外，应联合使用被动免疫制剂以强化预防效果。现有研究结果显示，65岁以上老年患者使用TeNT-mAb的疗效与安全性与65岁及以下人群相似［5］。斯泰度塔单抗Ⅲ期临床试验中，65岁以上受试者（10例，最高年龄79岁）给药后第12小时以及第3、7、28和90天时的血清中和抗体GMT分别为0.047IU/ml、0.120IU/ml、0.163IU/ml、0.131IU/ml和0.022IU/ml；65岁及以下受试者在上述时间点的中和抗体GMT分别为0.061IU/ml、0.189IU/ml、0.235IU/ml、0.157IU/ml和0.025IU/ml。两组抗体水平动态变化趋势相近，不良事件发生率相似［5］。2024年12月，国家药品监督管理局对破伤风人免疫球蛋白（HTIG）说明书进行修订，补充全身性反应、皮肤及皮下组织、神经系统、胃肠系统、免疫系统、心血管系统、呼吸系统等多系统不良反应，以及过敏性休克等严重风险警示，有血栓栓塞危险因素的患者需注意监测血栓栓塞事件的相关症状［69-70］。鉴于老年人常合并多种基础疾病，机体对风险的耐受能力较低、对药物安全性要求更高［71-72］。因此，对于老年人合并高血压、糖尿病、心脑血管疾病及血栓性疾病、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病，或为易过敏体质，在发生破伤风暴露后，宜优先选择安全性好、无血源性疾病传播风险的TeNT-mAb。推荐意见6：对于老年人，当需使用被动免疫制剂时，推荐将安全性更高的TeNT-mAb作为优先选择（证据等级B，推荐强度强）。3.易过敏及血源性制剂顾虑人群：易过敏人群主要包括：既往使用传统破伤风被动免疫制剂（如TAT）发生过血清病、过敏性休克等不良反应者；以及过敏体质、多重药物过敏、多种蛋白过敏等高过敏风险人群。此外，血源性制剂顾虑人群也是重点关注对象，主要包括对血源性制剂存在使用顾虑、担忧血源性疾病传播风险、拒绝使用血源性制剂的人群。此类人群在传统破伤风预防中均面临用药受限、可选方案少、过敏风险与安全性顾虑高等实际问题。TAT属于马源制剂，临床不良反应发生率较高［73］。一项纳入326例TAT过敏患者脱敏治疗数据的研究显示，14.1%的患者脱敏治疗失败，其中1.2%发生过敏性休克，5.8%出现荨麻疹［74］。另一项Meta分析显示，在125例有过敏史的TAT过敏患者中，29%的患者既往青霉素过敏，23%的患者既往TAT过敏，20%的患者为过敏体质，16%的患者既往磺胺类过敏［75］，提示既往过敏史是破伤风被动免疫制剂临床选择与安全使用的重要参考依据。此外，TAT脱敏注射流程繁琐、耗时较长，既增加患者痛苦，也加重护理工作负荷［76］。目前，多数发达国家已逐步淘汰马源制剂［34］。HTIG为人血浆制剂，存在血浆来源受限、产能不足、供给不稳定［77-78］、批间效价差异大以及潜在的血源性疾病传播风险等局限性［37-38］。尽管HTIG过敏反应发生率极低，临床中仍有严重过敏反应甚至死亡病例报道［79-81］。药物过敏是困扰临床的普遍难题，患者应避免致敏药物暴露，优先选择安全性更高的药物［82］。TeNT-mAb采用不依赖血浆的基因重组技术，从源头上消除了血源性疾病传播的潜在风险。与传统血浆来源制剂相比，其具有安全性良好、特异性高、批间一致性好及效价稳定等显著优势［38］，更契合临床破伤风预防的精准需求。斯泰度塔单抗Ⅰ~Ⅲ期临床试验结果显示［5，19，83］，临床发生的不良事件均为Ⅰ~Ⅱ级，未出现严重不良反应，充分证实其安全性好。TeNT-mAb可通过基因重组技术规模化生产，保障临床供应稳定。推荐意见7：既往使用血源性破伤风被动免疫制剂出现不良反应，或对使用血源性制剂有顾虑的患者，推荐选择TeNT-mAb（证据等级A，推荐强度强）。4.其他：轻中度肝肾功能不全患者可正常使用TeNT-mAb。斯泰度塔单抗群体药代动力学模型显示，轻中度肝肾功能不全对药物暴露量无临床显著影响［19］。由于TeNT-mAb代谢依赖溶酶体蛋白酶及抗原结合特性［16-18］，理论上对重度肝肾功能不全患者同样适用，但尚无文献报道。TAT、HTIG虽缺乏针对儿童、孕妇人群的有效性及安全性相关临床研究，但该类制剂已在儿童、孕妇等特殊人群中得到广泛安全应用。TeNT-mAb目前尚缺乏孕妇及儿童有效性及安全性研究数据，但群体药代动力学显示TeNT-mAb不受年龄、性别影响［19］，且免疫原性低，在药理机制上支持在该类人群中使用的合理性。因此，此类人群在破伤风高风险暴露情况下，经评估临床获益大于潜在未知风险时，可考虑在充分知情同意前提下超说明书使用TeNT-mAb。糖尿病患者是破伤风的高危人群［26，56］。流行病学数据显示，2009~2015年美国破伤风病例中约13%发生于糖尿病患者［26］。其风险增高可能与免疫功能受损、感染易感性增加及伤口局部环境特点有关。糖尿病患者常存在细胞免疫与体液免疫功能紊乱，导致对TTCV的主动免疫应答减弱，研究显示，与健康人群相比，糖尿病患者血清中抗破伤风抗体浓度普遍偏低［84-85］，即使是已完成全程免疫、本应处于高水平保护状态的糖尿病足患者，仍有破伤风感染的病例报道［86］，提示其免疫保护可能存在“质”的缺陷或不稳定。此外，糖尿病患者，特别是血糖控制不佳时，可导致周围神经病变和血管病变，造成肢体感觉减退、血供不足，使患者更易发生未察觉的轻微创伤，同时伤口愈合能力下降，一旦感染，极易形成缺氧、坏死组织丰富的深部伤口，为破伤风梭菌的定植与繁殖创造了理想环境。糖尿病足坏疽伴感染是此类高风险伤口的典型代表。因此，对于存在糖尿病足坏疽伴感染等明确高风险伤口的糖尿病患者，为获得更可靠、更持久的保护，在评估被动免疫需求时，可优先考虑选择起效快、保护时间长的TeNT-mAb，以覆盖其免疫应答不足、伤口愈合期长的双重风险窗口。推荐意见8：对于儿童、孕妇等特殊人群，需在充分评估临床获益大于潜在未知风险、取得知情同意后使用TeNT-mAb（证据等级C，推荐强度一般）。（四）联合用药注意事项既往无TTCV免疫史的患者，可能需要在第二剂疫苗接种后，抗体滴度才达到保护水平，连续接种3剂才能获得足够高且持久的抗体水平［1，46］。在TTCV与被动免疫制剂联用时需考虑破伤风高风险暴露后防护空窗期问题。既往TTCV免疫史≥3剂的所有外伤患者末剂TTCV注射时间≥10年，或末剂TTCV注射时间≥5年且<10年高风险的患者，则需注射加强针（表3）［1］。一项大规模队列研究提示，成人加强针对破伤风发病率及死亡率无显著影响，建议将医疗资源优先集中于脆弱人群及未全程免疫者［87］。WHO在2018年“免疫学基础-免疫接种”文件指出全程免疫后接种加强针，抗体滴度可在接种后约4d检出升高，6~7d达保护水平，2周达峰［46］。有文献报道加强针后5~7d仅44%患者达到抗体保护［88］，可能原因是记忆B细胞需要3~4d才能产生抗体滴度［89］。由于破伤风中位潜伏期为7d，对于抗体水平很低的个体，加强针无法预防已处于潜伏期的感染［90-91］。基于以上评估，2025年英国公共卫生部发布绿皮书推荐免疫史不详患者或全程免疫≥10年患者，采用主动免疫联合被动免疫方案［37］。2025年国内专家共识也提出，对既往有全程TTCV免疫史的患者，如果末次TTCV接种已超过10年，且本次破伤风暴露风险高，权衡利弊后可以考虑在TTCV加强免疫的同时注射TeNT-mAb［32］，本共识认可该推荐观点。多篇研究显示：HTIG与TTCV联用时，会抑制TTCV诱导的主动免疫应答［92-93］，而TeNT-mAb与HTIG相比，对TTCV抑制作用更小［5］。斯泰度塔单抗Ⅲ期数据显示，在各随访时间点，斯泰度塔单抗联合TTCV的中和抗体GMT及抗体阳性率均高于HTIG联合TTCV。给药28d后，斯泰度塔单抗组中和抗体GMT为2.09IU/ml，抗体阳性率达100%；HTIG组中和抗体GMT为0.504IU/ml，阳性率为87.5%。至第90天（第二剂疫苗接种后），斯泰度塔单抗组中和抗体GMT升至2.29IU/ml，阳性率保持100%；HTIG组中和抗体GMT为1.24IU/ml，阳性率为91.7%。药物相互作用分析显示，斯泰度塔单抗与TTCV联用未对被动免疫效果或TTCV诱导的主动免疫产生具有临床意义的影响。值得注意的是，HTIG与TTCV同时使用时，可能使主动免疫应答延迟约2周，但并未显著抑制第二剂TTCV（28d后接种）后的主动免疫效果［94］。对于此类患者，建议优先使用对疫苗干扰小的TeNT-mAb，若条件不允许，可次选HTIG。推荐意见9：需联用破伤风被动免疫制剂时，推荐首选对疫苗干扰小的TeNT-mAb，实现破伤风紧急预防，再接种破伤风疫苗以建立长期免疫保护（证据等级A，推荐强度强）。推荐意见10：当需要接种其他疫苗（尤其是减毒活疫苗），同时又需要注射破伤风被动免疫制剂时，推荐首选TeNT-mAb（证据等级B，推荐强度强）。推荐意见11：如因特殊原因未完成主动免疫，在注射TeNT-mAb后的有效保护期内，若再次发生创伤，一般无需重复注射TeNT-mAb和其他被动免疫制剂（证据等级A，推荐强度强）。五、TeNT-mAb在破伤风治疗中的探索性应用破伤风治疗的核心是尽快中和体内高负荷的破伤风神经毒素（TeNT），阻断其对神经系统造成的不可逆损伤，被动免疫制剂是实现该目标的关键手段。TeNT一旦与神经元结合便会造成不可逆损伤［21］，动物实验证实严重污染伤口在损伤后7h即可产生足量致病毒素［95］，因此破伤风确诊后需尽早启动以中和游离毒素为核心的综合性治疗。（一）传统被动免疫制剂的治疗剂量参考治疗所需中和的毒素量远高于预防场景，因此传统被动免疫制剂的治疗剂量需显著提升。破伤风治疗剂量的调整逻辑与预防策略基于同一核心逻辑，即抗体剂量需与毒素负荷相匹配，体现了防治同理的原则。预防旨在阻断少量潜在毒素，而治疗需清除体内已产生的大量毒素。HTIG为临床常用制剂，Nation等［96］研究发现，给予HTIG1500IU后，体内抗体滴度可达到0.08~0.16IU/mL，难以满足治疗所需的高抗体保护需求，因此临床治疗中多选用3000~6000IU剂量以提升抗体保护水平。海老沢功等［97］研究显示，肌肉注射HTIG3000IU后，患者体内抗体水平在1~2d内迅速上升，第1天抗体滴度即可达到0.1~0.55IU/mL，可快速发挥中和毒素作用。Ullberg-Olsson等［98］采用6000~45000IU高剂量HTIG治疗，患者第8天血清抗体滴度可达到0.5~1IU/ml，进一步表明高剂量被动免疫制剂更能满足破伤风治疗的抗体需求。因此，《非新生儿破伤风诊疗规范（2024年版）》明确推荐，HTIG治疗剂量为3000~6000IU［1］。（二）TeNT-mAb的治疗潜力TeNT-mAb作为新型被动免疫制剂，凭借其独特的产品特性和药理优势，在破伤风治疗场景中展现出显著的应用潜力。第一，作用机制更精准特异，TeNT-mAb为特异性针对TeNT的单克隆抗体，可精准识别并结合循环系统中的游离TeNT，通过特异性结合阻断TeNT与神经元的结合，进而抑制毒素对神经系统的损伤，中和特异性远高于传统多克隆抗体（TAT、HTIG），可减少非特异性结合相关的不良反应风险［5，19］；第二，中和效价稳定且高效，TeNT-mAb通过基因工程技术制备，可实现标准化生产，批间一致性好，远优于传统多克隆抗体，且其中和效价显著高于HTIG，Ⅲ期临床试验证实，10mg剂量TeNT-mAb（斯泰度塔单抗）的中和抗体GMT显著优于250IUHTIG组，效价约为后者的5~7倍［5］，可更高效地中和体内大量游离TeNT；第三，安全性基础良好，采用非血源的基因工程制备工艺，从源头消除血源性疾病传播风险及异种蛋白过敏风险［38］；临床前研究显示其剂量安全窗宽，斯泰度塔单抗食蟹猴最高剂量31.1mg/kg（约相当于人体700mg剂量的暴露量），未观察到不良反应，Ⅰ期和Ⅱ期人体临床试验中15mg等更高剂量组也表现出良好耐受性，无严重不良反应［19，83］。第四，药代动力学特征明确，体内系统暴露量与给药剂量呈线性相关［19］，为临床根据患者病情进行个体化剂量调整提供了可靠的理论依据。第五，注射体积小，临床操作便捷。在破伤风治疗中，HTIG的推荐治疗剂量为3000~6000IU，对应总给药体积达30~60ml［70］。由于单次肌内注射的安全容积限制，常需分部位、多针次进行深部注射，这不仅增加了操作复杂性和医护负担，降低了处置效率，也加重了患者的注射不适感。与HTIG相比，在达到等效中和水平时，已上市的TeNT-mAb所需总给药体积显著降低。例如，斯泰度塔单抗的单支注射体积仅为0.5ml［20］。这一特点使其便于实现单次、单点的肌内注射，从而简化操作流程、提高给药效率。此外，较小的注射体积有助于减少注射相关不适，从而提升患者（尤其是儿童、老年人及体质虚弱者）的治疗耐受性与依从性。参考《非新生儿破伤风诊疗规范（2024年版）》HTIG治疗剂量为其预防剂量（250IU）的12~24倍［1］。有专家提出，TeNT-mAb的治疗剂量可在其预防剂量基础上进行相应调整，但因目前缺乏循证医学证据，具体剂量方案仍需更多高质量临床研究予以明确和验证。（三）TeNT-mAb治疗应用的超说明书使用规范TeNT-mAb目前在我国的获批适应证仅限破伤风预防，将其用于破伤风治疗属于超说明书用药［20］，目前尚无高级别循证医学证据和统一临床用药标准。如确需超说明书用于治疗研究，必须在充分评估患者病情、预期获益大于潜在风险，并获医院药事管理与药物治疗学委员会批准，且需向患者或其家属进行充分告知，明确说明用药背景、潜在风险及获益，并签署书面知情同意书的前提下，由经验丰富的医师审慎使用，并在用药期间对患者进行密切监测，及时评估疗效及不良反应。本共识鼓励各级医疗机构积极开展TeNT-mAb用于破伤风治疗的相关临床研究，加速积累高级别循证医学数据，为早日形成标准化的剂量方案和临床应用规范提供科学依据。推荐意见12：TeNT-mAb基于其药理学特性，在破伤风治疗场景中具有潜在的应用价值。基于此，本共识鼓励并支持各级医疗机构开展其用于破伤风治疗的临床研究，旨在为确立安全有效的治疗方案提供高级别循证医学证据（证据等级C，推荐强度强）。六、局限性与展望本共识的推荐意见基于当前可获得的最佳循证医学证据及专家临床经验。然而，TeNT-mAb作为新型药物，其长期安全性数据、在特殊人群（如孕妇、儿童）中的使用经验以及用于治疗的确切剂量仍有待更多真实世界研究和大样本临床研究进一步证实。鼓励各级医疗机构在规范使用的同时收集其真实世界的有效性、安全性及药物经济学数据，为未来共识的更新积累本土化证据。为保障本共识的时效性与科学性，专家组计划定期对内容进行复审与更新。在新药适应证获批、关键性临床研究结果发布、国内外重要指南更新等重大进展出现时启动紧急修订程序。未来的更新将依据新的证据等级，对本共识中的推荐意见进行强化、调整或修正。参考文献[1]国家卫生健康委办公厅.国家卫生健康委办公厅关于印发非新生儿破伤风诊疗规范(2024年版)的通知[EB/OL].(2024-10-22)[2026-02-25]./ylyjs/zcwj/202410/8a4c1a88842b4fffaa93e8874a07acf6.shtml.[2]HughesMM,AminAB,RubisAB.TetanusSurveillance-UnitedStates,2009-2023[J]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