抗血栓药物研发和市场分析

抗血栓药物研发和市场分析

0引言

血栓性疾病是指临床上血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病。它

是由血流在心血管系统内面剥落处或修补过程的表面形成小块，从而引起血管的

狭窄或闭塞,最终使得人类身体内部各器官发生缺血或梗死，该疾病常发生于中

老年群体。近年来，随着都市生活节奏的加快以及人们不合理的膳食与不规律的

作息，血栓性疾病的发病率和死亡率呈现逐年上升的态势。据世界卫生组织

«2017世界卫生统计报告》数据显示，2015年大约有1770万人死于血栓性

疾病，占全球死亡人数的31%，我国每年大约有3%的城镇居民发生不同程度的

血栓性疾病。

目前，临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板类药物、溶血栓药物

和抗凝血药物三大类(表l)o抗血小板类药物主要通过抑制血小板的聚集，防止

血栓形成，从而有效把防止血栓性疾病的发生,延长患者的生存期，常见药有阿

司匹林(Aspirin)、磺毗酮(Sulfinpyrazone)、奥扎格雷(Ozagrel)等。溶血栓药物

是具有溶解血栓中纤维蛋白的药物，在临床上常用于脑梗死以及心肌梗死的治疗

中，典型药物有尿酸酶(Urokinase)、链激酶(Streptokinase)、组织型纤溶酶原

激活剂(t-PA)等。抗凝血药物是一类干扰凝血因子,主治血液凝固的药物，主要

用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。本文就国内外抗血栓药物研发及市场情况进

行分析，为新药研发和临床抗血栓治疗提供参考。

表1主要的抗血栓药物分类

药物分类作用机制药物名将药物商品名

拜阿司匹灵、阿西

影响花生四烯酸代谢药物阿司匹林(Aspirin)、磺毗酮(Sulfinpyrazone)等

乐、益欣雪、赛同等

血检索A2(TXA2)合成薛奥扎格雷(Ozagrel)、匹可托安(Pkotamide)、利多泰亚普普、丹奥、奥辛

抑制药和TXA2受体拮抗药格雷(Ridogrel)、达呻氧本(Dazoxilx,n)等康、鸿邦、华益迈等

血小板糖肽(CP；nb/IIIa阿昔单抗(Abciximal))、埃替巴肽(Eptifibalide)、

抗血，卜板戈卡特、欣维宁等

受体拮抗药替罗菲班(Tirofiban)、拉米非班(I&nifiban)等

药物

干干二磷酸腺甘(ADP)介帅泰、波立维、泰嘉、

氯毗格雷(Clopidogrel)、爆氯匹定(liclopidine)等

导的抗血小板药抵克立得、莫帕尼等

潘生丁、文诺思、凯

环核苜酸璘酸一酯的抑制为双嚅达莫(Dipyridamole)等

乐迪、升达等

前列腺素类药物依前列醉(Epoprvstenol)、伊洛前列索(Uoprosl)等万他维等

普佑克、洛欣、思凯

第1代溶血怆药物尿激酶(Urokinase)、链激酶(Slreplokinase)等

通、国大欣通等

组织型纤维溶的原激活剂(，-PA)、单链尿激的

溶血栓注射用尿液酎、施爱

第2代溶血性药物型纤溶的原激活剂(scu-PA)、重组的萄球菌激

药物克、瑞通立等

南(r-SAK)等

瑞替普酶(r-PA)、兰托普酶(n-PA)、TNK-组

笫3代溶血性药物铭复乐等

织型纤溶酶原激活剂(T、K-TPA)等

速答林、赛博利、克

肝素卷药物肝索(Heparin)等

赛、希弗全等

维生索K拮抗剂华法林(Warfarin)、醋硝香豆索(Acenocoumarol)等华法林钠片等

阿加曲班(Argatmban)、比伐卢定(bivalirudin)、水

抗凝血诺保思泰、达贝、泰

宜接凝血的抑制剂蛭素(hirudin)、希美加群(Ximdagalran)、达比加

药物加宁、泰毕全等

群(Dabigalnu】)等

方达帕鲁(Fondaparinuxsodium)、利伐沙班(Ri-

拜瑞妥、艾乐妥、阿

Xa因子抑制剂vamxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、依多沙班

哌沙班片等

(Edoxaban)等

数据来源：FDADrugsDatabase/MedicineCompanyInformation,

1国外抗血栓药物市场情况

1.1批准情况

1939年，肝素钠(Heparinsodium)成为第一个获得美国食品药品监督管理

局(简称FDA)批准的抗凝血药物，如表2所不。1950年4月，由EndoPharms

申请Percodan是美国FDA批准的第一个阿司匹林药物。此后，美国FDA已批

准超过90种不同的阿司匹林药物，应用于血栓性疾病临床治疗。1987年，由

日本Ono&Kissei公司共同研发的奥扎格雷(Xanba。)获得日本药监局(PMDA)

批准，并开始应用于临床,成为全球第一支获批上市的强力血栓合成酶抑制剂。

与阿司匹林通过抑制环氧酶来阻止血小板聚集不同，奥扎格雷是通过抑制血栓素

A2合成酶和拮抗TXA2受体，从而产生抗血小板聚集的作用。截至2019年7

月，有35种不同的奥扎格雷药物获得日本PMDA批准。德国Boehringer-

Ingelheim公司研制的双喀达莫（Persantine）在1961年获得美国FDA批准，

成为全球首个环核苜酸磷酸二酯酶抑制药。CentocorInc公司研制的阿昔单抗

（Reopr。）于1993年成为首个获得美国FDA批准GPIlb/IIIa受体拮抗剂，它既

能特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小板凝集，还具有抗凝、抑制趋化及促进平

滑肌细胞凋亡的作用。1997年Sanofi-Aventis公司研制的氯毗格雷药物（Plavix）

是美国FDA唯一推荐的治疗经皮冠状动脉介入治疗稳定型冠状动脉疾病及溶栓

治疗的ST段抬高型心肌梗死的P2Y12抑制剂。

表2国外获批上市的抗血栓药物

药物商品名（中文药物名称）生产企业批准年份批准机构

Heparinsodium（肝索钠）OeganonUSAInc,荷兰1939FDA

Prn（）（lan（阿司匹林）EndoPhanns,爱尔22195（）FDA

Coumadin（华法林）Bristol-MyersSquibb,美国1954EDA

Persantinc（双嗡达莫）Boehringer-Ingelheim,德国1961FDA

Kinlylic（尿激前）MicrobixBiosysteinsInc,加拿大1978EDA

Xanbao（奥扎格窗）Ono&Kissei.H本1987PMDA

Reopm（阿昔单抗）CrnUwor,,美国1993FDA

Flohn（依前列静）GlaxoSmithKlineLLC.美国1995EDA

Plavix（氯毗格雷）Sanofi-Avenlk,法国1997FDA

A喀alroban（阿加曲班）Pfizer,美国2000FDA

Arixlra（方达帕鲁）MyIanIrelandLtd,美国2001FDA

数据来源：FDADrugsDatabase.

1.2市场情况

据全球畅销药物数据统计，全球销售量前五的抗血栓药物有利伐沙班、阿哌

沙班、依诺肝素、氯砒格雷、替奈错酶。2005-2006年，全球抗血栓药物市场总

额均保持在100亿美元以上2007-2011年抗血栓药物市场总额保持较快增长，

2国内抗血栓药物市场情况

2.1政策

2016年12月，国务院根据《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三

个五年规划纲要》和《〃健康中国2030〃规划纲要》，发布《"十三五”卫生

与健康规划》，提出包括疾病防控在内的多项主要发展指标，其中要求因心血管

疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病和糖尿病等导致的过早死亡率到2020年要较

2015年下降10%。2017年2月，人力资源社会保障部就《国家基本医疗保险、

工商保险和生育保险药品目录》进行第四次调整，把达比加群酯、替格瑞洛、阿

哌沙班、舒洛地特、阿加曲班、依替巴肽、叫I除布芬和磺达肝癸钠等八大抗血栓

药物纳入医保范围。至此，2017年新版《国家医保目录》中已包含31种抗血栓

形成药物。与此同时，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）也加快了

抗血栓药物审评上市，陆续批准了德国勃林格殷格翰公司的达比加群酯胶囊

（Pradaxa,泰毕全）、德国拜耳公司的利伐沙班（Xarelt。，拜瑞妥）、英国阿斯利

康公司的替格瑞洛（Brilinta，倍林达）、美国布迈施贵宝/辉瑞公司的阿哌沙班

（Eliquis,艾乐妥）等多个新药在国内的注册，进一步满足国内抗血栓治疗市场的

需求。

2.2获批上市

国内抗血栓药物种类与国外差别不大，主要分为抗血小板类药物、溶血栓药

物和抗凝血药物三大类。由于溶血栓药物治疗时间窗很短，所以目前临床上使用

更多的是抗血小板类药物和抗凝血药物1

2019年上半年，国家食品药品监督管理总局批准了阿哌沙班片、替格瑞洛

片、硫酸氢氯比格雷片、那屈肝素钙注射液等9种抗血栓药物，主要由豪森药

业、石药欧意、正大天晴、干红制药等8家企业斫制（表4）。

表42019年上半年国内抗血栓药物获批情况

药品名称批文生产企业批准日期

阿味沙班片国药准字H20193003江苏豪森药业集团有限公司2019/01/09

注射用比伐芦定国药准字1120193019海南双成药业股份行限公司2019/02/15

那屈肝素钙注射液国药准字1120193056常州「红生化制药股份有限公司2019/02/22

那屈肝素钙注射液W药准字1120193057常州干红生化制药股份有限公司2019/02/22

盐酸的罗非班注射用浓溶液国药准字H20193062天津红n药业股份有限公司2019/03/20

盐酸普罗非班氯化钠注射液国药准字1120193063天津红日典业股份有限公司2019/03/20

伊诺肝索的注射液国药准字H20193I07河北常山生化药业股份行眼公司2019/04/25

伊诺肝素钠注射液国药准字1120193108河北常山生化药业股份有限公司2019/04/25

阿喉沙班片国药准字1120193134正大天晴药业集团股份有限公司2019/05/15

Kt检软氯毗格雷片国药准字IPOIO^IAO石家庄做百药业有限公司7niQ/OS/79

奥扎格击钠注射液国药准字1120193163灵康制药集团股份有限公司2019/06/06

奥扎格雷俯注射液国药准字1120193164灵康制麴集团股份有限公司2019/06/06

替格瑞洛片国纬准字1120193166石西集团欧意药业有限公司2019/06/06

数据来源：MENET.

2.3一致性评价

从抗血栓药物市场来看,截至2019年6月，仅有氯口比格雷、替格瑞洛、阿

哌沙班3个品种通过国家药品监督管理局的一致性评价，涉及深圳信立泰药业

股份有限公司、乐普药业股份有限公司、石药集团欧意药业有限公司、江苏豪森

药业集团有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司等5家企业。深圳信立泰药

业股份有限公司的主要品种氯叱格雷、替格瑞洛均已过评，在规模超300亿元

的抗血栓药市场占据优势。2019年7月，正大天晴的替格瑞洛片获批生产，通

过一致性评价（表5）。

表5国内通过一致性评价的抗血栓药物情况（截至2019年6月）

药品名称规格/mB生产企业

25深圳信立秦药业股份有限公司

75深圳信立泰药业股份有限公司

硫酸乳氯毗格市片25乐普药业股份有限公m

75乐普药业股份有限公司

75石西集团欧意药业有限公司

60深圳信立泰药业股份6限公司

普格瑞洛片

90深圳信立泰麴业股份有限公司

2.5江苏盖森纬业集团有限公司

阿哌沙班片

2.5上大天晴药业集团股份有网公司

数据来源：MENEL

据米内网数据显示，目前还有6个抗血栓形成药的一致性评价补充申请在

审中，涉及江苏恒瑞医药股份有限公司、齐鲁制药有限公司、南京健友生化制药

股份有限公司等8家企业。其中，南京健友生化制药股份有限公司、深圳市天道

医药有限公司和常州千红生化制药股份有限公司3家共同申报了依诺肝素钠注

射液一致性评价补充申请。江苏恒瑞医药股份有限公司首仿药磺达肝癸钠注射液

也申报了一致性评价（表6）。作为临床应用最广泛和最有效的抗凝血、抗血栓药

物之一，肝素类药物在抗血栓药市场占据重要地位，但目前肝素类药还未有企业

通过一致性评价。

表6一致性评价在审评中的抗血栓药物

新品名称企业名称受理号承办日期

注射用比伐芦定海南双成药业股份有限公司CYIIB19400202019/02/14

依杵八肽注射液深圳翰宇药业股份有限公司CYIIB19501352019/01/29

CYIIB1950070

伊诺肝素钠注射液南京健友生化制药股份右阳公司?019/ni/IR

CYHB1950071

注射用那屈肝索钙处台东诚北方制药有限公司C\lI12/06

伊诺肝素钠注射液常州T・红生化制药股份有限公司CY1I11/08

横达肝哭钠注射液江苏恒瑞医药股份有限公司CYH09/30

华法林钠片齐鲁制药有限公司CYH09/28

CUIB184(X)18

CYIIB1840020

伊诺肝素钠注射液深圳市天道医药有限公司C、HB184OOI92018/05/tM

CYHB1840021

XYIIB1840022

数据来源：MENEL

2.4市场情况

我国公立医疗机构终端抗血栓药物市场销售额自2013年持续保持增长态

势，2018年市场规模达到313.58亿元，同比2017年增长19.46%（图2）。硫

酸氢氯口比格雷片、低分子量肝素钙注射液、伊诺肝素钠注射液、利伐沙班片、注

射用阿替普酶、替格瑞洛片、那屈肝素钙注射液、贝前列素钠片、肝素钠注射液、

注射用低分子量肝素钙等抗血栓药物销售额位列前10名，而且在排名前7名药

物的销售额均超过10亿元硫酸氢氯叱格雷片以122.4亿元的销售额位居首位,

而替格瑞洛片以68.95%的增速成为增长最快的抗血栓药物（表7）。

■销售额（单位：万元）一增长率（单位：%）

图2我国公立医疗机构终端抗血栓药物销售情况（数据来源：Yaozh）

表72018年我国公立医疗机构终端前10抗血栓药物产品

排名产品名称销售额/亿元增长率/%

1硫酸氢氯毗格雷片122.48.71

2低分子量肝素钙注射液25.586.42

3伊诺肝素钠注射液19.5843.37

4利伐沙班片17.754.81

5注射用阿替普的10.1829.22

6替格瑞洛片10.1868.95

7那屈肝素钙注射液10.146.5()

8贝前列素钠片8.()811.53

9肝素钠注射液7.1613.35

10注射用低分子量肝索钙7.0311.68

数据来源:Yaozho

氯叱格雷为前体药物，通过CYP450酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性

代谢物，活性代谢物选择性地抑制二磷酸腺昔（ADP）与血小板受体的结合，从而

抑制血小板的聚集,2018年我国公立医疗机构终端氯口比格雷销售额为122.39

亿元（图3）,原研厂家赛诺菲-安万特占据58.47%的市场份额，深圳信立泰药业

股份有限公司占比29.25%,乐普药业股份有限公司占比12.27%.石药集团欧

意药业有限公司是国内继信立泰、乐普之后的第3家获得硫酸氢氯叱格雷片生

产批文的企业。氯口比格雷市场销售额领先，但近年来增速逐年放缓，增长率从

2014年的19.5%降至2018年的8.71%。

1400000

1200000

1000000

SOO000

600000

400000

200000

0

铜售额（第位：万元）增长率（单位：%）

图3中国公立医疗机构终端氯毗格雷销售情况（Datasources:Yaozh）

替格瑞洛作为新型抗血栓药物，是一种直接作用、可逆结合的P2Y12血小

板抑制剂叫2018年我国公立医疗机构终端替格瑞洛片销售额为10.18亿元,

同比上年增长68.95%（图4）。巨大的销售涨幅得益于2017年阿斯利康公司的

替格瑞洛片（商品名倍林达）纳入《国家基本医保目录（2017年版）》乙类范围。目

前国内企业当中，深圳信立泰药业股份有限公司、石药集团欧意药业有限公司已

获得替格瑞洛片生产批文。

图4中国公立医疗机构终端替格瑞洛销售情况［Datasources:Yaozh）

2.5研发情况

近些年来，国内抗血栓药物的研发远落后于国外，而且主要以仿制药为主,

少有新型药物进入临床阶段（表8）。目前，进入临床阶段的新药有8种，主要是

抗血小板药物和抗凝血药物,由天津药业研究院有限公司、江苏恒瑞医药股份有

限公司、正大天晴药业集团股份有限公司等8家公司研发。由江苏威凯尔医药科

技有限公司研制的维卡格雷片是对大品种药物氯此格雷的改进，在人体内经过两

步代谢激活后所生成的活性代谢物可以抑制血小板的凝聚，是用于急性冠脉综合

症患者的血小板聚集抑制药，目前正处于第2阶段。由天津药业研究院有限公司

研发的知非沙班片是国内首个自主研发的沙班类抗凝血药物，主要用于防治静脉

血栓形成、肺栓塞、预防心房颤动引起的全身性栓塞等急、重性心脑血管疾病,

目前正处临床第1阶段。由正大天晴药业集团股份有限公司正研制的抗血栓中

药胶囊剂赤昔脉通胶囊，主要通过延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，

从而达到抗血栓的作用，目前正处于临床第3阶段。国内各大医药企业对抗血栓

药物的仿制药研发、申报较多,截至2019年8月，仿制药的开发有190余种,

主要集中在硫酸氢氯毗格雷片、利伐沙班片、阿哌沙班片、替格瑞洛片4个产品

上，涉及北京汉典制药有限公司、哈药集团医药有限公司、南京卡文迪许生物工

程技术有限公司等在内的多家制药企业。2018年1月阿斯利康的替格瑞洛中间

体专利被宣告无效后，我国信立泰、石药集团欧意药业、正大天晴等3家公司仿

制替格瑞洛获批上市。此外，还有扬子江药业、海正药业等在内的14家企业也

正在开发替格瑞洛。

表8国内主要抗血栓药物研发（截至2019年8月）

药物名称作用机制研发公司临床阶段

新药研发:

维K格肃片抗血小板药江苏威凯尔医西科技有限公司第2期

注射用普'・瑞巴肽抗血小板药陕西麦科奥等科技有限公司第1期

注射用H、C1I395抗血小板药合肥合源药业行限公司