胰腺癌靶向治疗研究进展总结2027

胰腺癌靶向治疗研究进展总结2027胰腺癌作为消化系统最常见的肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下［1-2］，其中胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌最常见的病理类型。由于胰腺癌早期症状不明显，据相关研究数据显示，约80%的患者确诊时已因肿瘤侵犯局部重要血管或者发生远处转移而丧失手术机会，且早期胰腺癌患者术后复发率高达80%，即使接受术后辅助化疗，仍有近90%的患者可能复发，绝大多数患者需要依赖全身药物治疗。胰腺癌药物治疗已从晚期化疗扩展到新辅助和辅助治疗领域，全程改善患者预后。传统化疗是当前胰腺癌的主要治疗手段，然其可选药物种类有限，疗效与安全性均有待进一步优化。靶向治疗在胰腺癌的临床试验中已初步展现出良好的疗效和安全性，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。本文围绕2025年胰腺癌靶向治疗研究进展进行综述。一、KRAS：从“不可成药”到靶向突破KRAS基因突变是胰腺癌关键的驱动基因之一［3-4］，超过90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变，大多数位于第12密码子，最常见突变类型为G12D（约占40%），其次为G12V、G12R、Q61、G12C及其他罕见突变。正常情况下，RAS蛋白扮演“开关”角色：GTP结合时处于开启（ON）状态，驱动下游RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT等信号通路；GDP结合时回到关闭（OFF）状态，停止信号传导。RAS蛋白与鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）相互作用后被激活（ON），而GTP酶激活蛋白（GAP）则使其失活（OFF）。一旦RAS蛋白在第12、13或61位氨基酸突变，GTP/GDP循环失衡，将持续结合GTP而维持激活状态，成为“持续开启”的癌基因。KRASG12C突变是KRAS靶点首个成药的突变类型。Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）是首批获批上市的KRASG12C抑制剂，能在KRAS处于OFF状态时与之靠近并形成共价键，将KRAS锁定在非活性构象，从而阻断下游信号。后续氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞等KRASG12C抑制剂均取得了更为显著的效果。HRS-7058是一种新型口服的KRASG12C抑制剂，2025年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）年会上报道了HRS-7058用于KRASG12C突变晚期实体瘤的一项Ⅰ期临床试验的初步结果［5］。HRS-7058展现出可耐受且可控的安全性。在4例PDAC患者中，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为75%（3/4），疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为100%（4/4），中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）尚未达到。Divarasib是一种口服、高效且选择性的KRASG12C抑制剂，在单药后线治疗晚期KRASG12C阳性实体瘤的研究中（GO42144研究）［6］，胰腺癌患者（n=11）ORR为27%，mPFS为7.1个月。总体而言，靶向KRASG12C的药物已证实可改善患者的预后，且安全性良好。除了KRASG12C抑制剂的共价结合机制以外，非共价抑制剂、蛋白水解靶向嵌合体（proteolysistargetingchimeras，PROTAC）技术、三元复合体（“分子胶”）技术等不同作用机制的RAS抑制剂也陆续开展临床试验，均取得了优异的疗效。非共价抑制剂：KRASG12D突变使第12位的甘氨酸变为天冬氨酸，其羧基（-COOH）在生理条件下带负电，G12D非共价抑制剂通过引入碱性基团，与天冬氨酸羧基形成盐桥，结合于KRAS蛋白的变构口袋，改变蛋白构象，抑制KRAS激活。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC技术）：利用双功能小分子，一端结合KRAS蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，通过泛素-蛋白酶体途径诱导KRAS蛋白降解，从而抑制其致癌活性。三元复合体（“分子胶”）技术：泛RAS抑制剂使用通过与CyclophilinA（CypA）和RAS-GTP（激活状态RAS）形成稳定三联复合物，阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用，直接抑制RAS信号传导。GFH375是一种口服、强效、高选择性KRASG12D抑制剂，可同时抑制GDP结合（OFF）和GTP结合（ON）两种状态。在后线治疗晚期KRASG12D突变的PDAC患者中［7］，截至2025年9月27日，66例患者接受600mg每日一次GFH375单药治疗，在59例可评价患者中，ORR为40.7%，DCR为96.7%，大多数（91.5%）患者靶病灶缩小，mPFS为5.52个月，中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）尚未达到（中位随访时间为5.65个月），整体安全性良好，因TRAE而需要减量/停药的患者不足10%，常见的TRAE为腹泻和骨髓抑制，大多为1-2级AE。HRS-4642是一种高亲和、选择性、长效的KRAS-G12D抑制剂，对KRAS-G12D突变型肿瘤显示出抗肿瘤效果。2025年ESMO年会上报道了HRS-4642联合AG治疗KRAS-G12D突变晚期胰腺癌Ⅰb/Ⅱ期结果［8］。研究共纳入了30例初治和1例经治患者，中位随访7.5个月后，确认ORR达63.3%，DCR高达93.3%，超半数患者肿瘤显著缩小，PFS尚未成熟，6个月PFS率高达89.3%，疾病进展风险显著降低。安全性方面，无患者因不良事件终止治疗，整体安全性可控。Daraxonrasib（RMC-6236）是一种口服的泛KRAS抑制剂［9］，其采用三元复合体（“分子胶”）机制，不再局限于某一种KRAS突变，可以结合多种KRAS、NRAS、HRAS的GTP‑ON状态，包括G12X等常见突变和部分野生型RAS，抑制RAS信号传导。2025年6月，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）已授予Daraxonrasib突破性疗法认定，用于治疗已接受治疗的、携带KRASG12突变的mPDAC患者。临床研究显示，无论是在mPDAC患者后线治疗中应用Daraxonrasib单药，还是在一线治疗中应用Daraxonrasib单药或与化疗联合，均提示该药具有良好的疗效和安全性。后线治疗方面，《新英格兰医学杂志》最新发表了Daraxonrasib（RMC-6236）在1/2期RMC-6236-001临床试验中用于既往接受过治疗的RAS突变mPDAC患者的研究数据［10］。研究共纳入168例经治的晚期RAS突变PDAC患者，每日口服10~400mgDaraxonrasib进行治疗，最终确定300mg为3期临床推荐剂量。安全性方面：96%患者出现治疗相关不良事件，以1~2级事件为主，常见皮疹、腹泻、恶心、口腔黏膜炎等，30%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件，多数不良事件均安全可控。疗效方面：在二线治疗中，26例接受300mg的RASG12突变患者亚组中，ORR为35%，DCR为92%，中位缓解持续时间（medianduringofresponse，mDoR）为8.2个月，mPFS为8.5个月，mOS长达13.1个月；在38例涵盖RASG12/G13/Q61突变的患者中，ORR为29%，mDOR为8.2个月，mPFS为8.1个月，mOS长达15.6个月。患者多在用药2~3个月内出现肿瘤缓解，且部分人群实现长期持久获益。对比历史二线化疗数据，Daraxonrasib实现疗效跨越式提升。目前二线治疗mPDAC的Ⅲ期临床试验RASolute302正在进行［11］。一线治疗方面，包括Daraxonrasib单药治疗和Daraxonrasib与化疗联合治疗［12］。单药Daraxonrasib治疗初治RAS突变的PDAC患者选择的剂量为300mg每日一次。截至2025年7月28日，共纳入40例患者进行安全性评估，安全性概况总体与二线治疗中相仿，平均用药剂量强度为85%。疗效方面，符合评估条件的38例患者，中位随访时间9.3个月，ORR为47%，DCR为89%。Daraxonrasib联合化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇，简称GnP）一线治疗mPDAC患者展现出更高的缓解率，研究选用Daraxonrasib200mg每日一次联合标准剂量的GnP给药。截至2025年7月28日，初步结果显示，在40例RAS突变患者中，安全性良好，未出现新的信号，平均剂量强度为81%；在具有足够随访时长的31例患者中，ORR达到55%，DCR为90%，中位随访时间为6.9个月，大部分患者仍在持续治疗中。其Ⅲ期临床试验RASolute303正在进行［13］。基于上述多项研究，RAS抑制剂除了显示出优异的疗效外，无论其单药应用还是与化疗联合应用，都具有较高的安全性。RAS抑制剂有望改写整个胰腺癌药物治疗的格局。在未来胰腺癌的药物治疗中，RAS抑制剂可与其他作用机制的药物联合应用，有望成为晚期一线及术前新辅助、术后辅助等治疗的选择。二、CLDN18.2靶点：高度肿瘤选择性靶点Claudin蛋白位于细胞膜表面，是细胞紧密连接结构的重要组成部分。Claudin18.2（CLDN18.2）作为该家族成员之一，在正常组织中表达水平有限，主要表达于胃黏膜的分化上皮细胞中。在正常胃黏膜上皮的紧密连接中，CLDN18.2位于细胞间隙，不暴露于细胞表面。然而在肿瘤发生过程中，这种隐蔽的表位可能暴露，使CLDN18.2成为可被抗体识别的靶标。在恶性肿瘤，尤其是来源于腺上皮的癌症中，例如胃癌、胃食管交界腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，均报告了不同程度的CLDN18.2表达［14］。CLDN18.2的膜蛋白属性及高度肿瘤靶向特异性，使其成为恶性肿瘤领域理想的治疗靶点。目前，针对CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等多种治疗方案均已进入临床研究阶段。FG-M108是一种特异性靶向CLDN18.2、具有增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性的单克隆抗体（mAb）。FG-M108联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨一线治疗Claudin18.2阳性局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的一项Ib期研究报道了最新数据［15］。研究纳入初治且经组织学确诊的CLDN18.2阳性（IHC1+/2+/3+且≥10%肿瘤细胞染色）的局部晚期或转移性胰腺癌患者，并接受FG-M108（队列C2：300mg/m2；队列D2：600mg/m2）联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇治疗。在50例患者中（队列C2患者39例，队列D2患者11例），44例患者可纳入疗效分析集。47例患者为CLDN18.2中高表达（IHC2+/3+≥40%）。结果显示，队列C2的ORR和DCR分别为32.4%和100.0%，队列D2分别为30.0%和90.0%。队列C2的mPFS为6.8个月，mDoR为9.8个月；在CLDN18.2中高表达亚组中，mPFS和mDoR分别为7.6个月和9.8个月。mOS尚未达到。所有患者均出现与FG-M108相关的不良事件，其中39例（78%）发生3/4级不良事件，未观察到与FG-M108相关的致死性不良事件。IBI343由全人源化抗CLDN18.2单抗通过糖基化位点特异性偶联技术与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Exatecan连接组成。其特点是Fc段沉默设计，减少了抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），从而可能降低“靶向非肿瘤”毒性。2025年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会报道了IBI343单药治疗晚期胰腺导管腺癌Ⅰ期研究的初步结果［16］。安全性方面，共纳入83例患者进行分析，治疗期间≥3级TEAEs的发生率为50.6%，导致治疗中止的TEAEs发生率为7.2%，无导致死亡的TEAEs发生，整体安全性与既往报道类似。疗效方面，56例晚期PDAC患者根据CLDN18.2表达状态（1+/2+/3+≥60%比<60%）进行分层，其中44例为CLDN18.2高表达组，12例为低表达组。相较于低表达组，高表达组患者更能从IBI343治疗中获益。高表达组和低表达组的ORR分别为22.7%和0%、DCR分别为81.8%和41.7%、mPFS分别为5.4个月和1.4个月、mOS分别为8.5个月和6.2个月。三、CCR8：靶向肿瘤微环境CCR8（chemokinereceptor8，趋化因子受体8）是一种在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性高表达的趋化因子受体［17］，在肿瘤浸润Treg细胞表达上调。CCR8与其配体的相互作用参与多种肿瘤的发展进程及介导肿瘤的免疫逃逸。LM-108是一种新型Fc段优化的抗CCR8单克隆抗体，通过ADCC特异性清除肿瘤Treg细胞来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Treg。靶向肿瘤浸润性调节性T细胞（Tregs）是克服免疫治疗耐药的一种很有前途的抗肿瘤治疗策略。PD-1抑制剂联合LM-108后，LM-108通过清除抑制性Tregs重构免疫微环境，打破了这种免疫抑制，使得PD-1抑制剂能够更好地激活效应T细胞，发挥抗肿瘤作用，即两者形成“解除刹车+激活引擎”的协同效应。2025年ASCO年会报道了一项临床研究，评估LM-108联合抗PD-1后线治疗晚期胰腺癌患者的疗效和安全性［18］。研究共纳入了80例患者，其中48例患者为接受一线治疗后病情进展。76例（95.0%）报告了治疗相关不良事件（TRAEs）。常见的TRAEs（≥25%）包括AST升高、ALT升高、贫血、皮疹、发热、血小板计数降低和结合胆红素升高。42例患者（52.5%）发生了≥3级TRAEs，在74例可评估疗效的患者中，ORR为20.3%，DCR为62.2%，mDoR为5.5个月，mPFS为3.12个月，mOS为10.02个月。在45例接受过一线治疗后病情进展的患者中，ORR为24.4%，DCR为71.1%，mDoR为6.93个月，mPFS为4.86个月，OS尚未达到。12个月OS率为51.6%。其中，9名CCR8高表达患者的ORR为33.3%，DCR为77.8%。mPFS为6.90个月，mOS为9.15个月。本研究首次证明靶向肿瘤浸润Treg可实质性逆转免疫耐药。≥3级TRAEs发生率较高（52.5%），但毒性谱可监测、可管理。四、抗体偶联药物抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。ADC药物在胰腺癌治疗领域逐步展现出应用潜力。CLND18.2作为胰腺癌的一个高选择性靶点，靶向CLND18.2的ADC药物IBI343在早期的临床试验中显示出良好的疗效和安全性，已在前文详述。ADC药物凭借靶向性强、可通过旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞等优势，为胰腺癌治疗提供了新的方向。c-Met（MET）蛋白在多种肿瘤类型中均有表达且与肿瘤进展、转移及治疗耐药性相关。Temab-A由靶向c-Met蛋白的抗体与拓扑异构酶1抑制剂偶联而成。2025年ESMO年会上评估Temab-A用于实体瘤的Ⅰ期研究的初步数据显示其具有抗肿瘤活性和可控的安全性［19］。研究共纳入了42例PDAC患者接受Temab-A治疗，ORR为24%，其中接受一线吉西他滨联合白蛋白紫杉醇治疗的患者ORR达40%。数据截止时DoR和OS尚未成熟。所有患者均发生任何级别的治疗期间不良事件（TEAE），≥3级TEAE发生率≥10%的事件为贫血（38%）和中性粒细胞减少症（21%），间质性肺病/肺炎发生率为4.8%，因TEAE/治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的比例分别为26%/14%，剂量中断率为62%/41%，剂量下调率为43%/43%。TEAE导致5例死亡（占12%），其中2例由疾病进展引起，无病例与Temab-A相关。Temab-A在晚期PDAC患者中显示出良好的疗效，尤其在接受一线吉西他滨联合白蛋白紫杉醇治疗的患者中效果显著，安全性在可控范围内，后续有待临床试验进一步验证。CEACAMs是一类细胞表面糖蛋白家族，在多种上皮性肿瘤中高表达，包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌及肺癌等。EBC-129是一款首创靶向N256糖基化CEACAM5/6抗原的抗体药物偶联物（ADC），其细胞毒负载药物为MMAE。2025年ASCO年会上公布了EBC-129在Ⅰ期研究剂量递增（DEs）和扩展（DEx）队列中PDAC患者的数据［20］。共纳入21例PDAC患者，每3周接受1.8mg/kg（n=8）、2.0mg/kg（n=2）或2.2mg/kg（n=11）EBC-129治疗。截至2025年1月16日，各剂量组ORR（未确认）分别为25.0%、18.2%和19.0%；DCR（首次评估）分别为87.5%、63.6%和71.4%；mPFS分别为18、12和12周。43%的患者观察到肿瘤体积缩小。57%患者发生输液相关反应（IRR），多为1/2级，经预处理后可缓解或减轻。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞减少（1.8mg/kg组50.0%，2.2mg/kg组81.8%）和贫血（12.5%比18.2%），未见药物相关治疗中断。EBC-129在经多线治疗的PDAC患者中展现出良好的疗效，安全性特征与MMAE类ADC一致且可控。组织因子又称凝血因子Ⅲ，是一个参与凝血的跨膜蛋白，在多种肿瘤中异常高表达，与肿瘤生长、血管生成、肿瘤转移和临床治疗预后差相关。MRG004A是一款靶向组织因子的ADC药物。2025年ESMO年会上更新了MRG004A（2mg/kg，每3周1次）治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（MRG004A-001）数据［21］。截至2025年2月10日，共入组39例患者，中位随访时间15.5个月。在37例可评估疗效的患者中，MRG004A显示出良好的疗效，且与既往治疗线数相关：既往接受1线治疗的10例患者：ORR为40.0%，DCR为80.0%，mPFS为5.8个月，mOS为13.2个月；既往接受≥2线治疗的27例患者：ORR为18.5%，DCR为70.4%，mPFS为2.7个月，mOS为5.8个月。MRG004A的安全性特征总体可控。TRAE发生率为97.4%，其中≥3级TRAE发生率为38.5%。最常见的TRAE（发生率≥30%）为结膜炎、AST升高和ALT升高。23.1%的患者发生了严重TRAE，但无治疗相关死亡事件报告。五、其他新型靶点肿瘤细胞的快速增殖会导致转录-复制冲突造成肿瘤细胞的DNA双链结构的不稳定，而增殖细胞核抗原可修复受损DNA、避免肿瘤细胞死亡。胰腺导管腺癌中存在高水平TRCs引发的复制应激。AOH1996是靶向小分子抑制剂［22］，通过独特机制增强RNA聚合酶Ⅱ（RNApolymeraseⅡ，RNAPⅡ）选择性加剧癌基因驱动的转录-复制冲突和DNA损伤，且无明显毒性。临床前研究显示，其对KRAS突变等多种亚型胰腺癌细胞、类器官及PDX模型均具有显著抑瘤活性，且安全性良好；Ⅰ期临床初步结果证实，2例多线治疗失败的晚期胰腺癌患者中肝转移灶明显缩小，疾病得到控制，未出现严重不良反应。作为全新机制的抗肿瘤药物，AOH1996为化疗耐药胰腺癌提供了潜在治疗选择，但其疗效仍需大规模临床试验进一步验证。Fascin蛋白是一种主要的肌动蛋白束蛋白，在肿瘤细胞迁移和转移中起关键作用。NP-G2-044是一种新型口服小分子fascin抑制剂，通过抑制Fascin进而阻断肿瘤细胞的运动性和侵袭性，同时激活肿瘤内的树突状细胞，促进CD8+T细胞增殖，提高免疫系统对肿瘤的杀伤力。临床前证据显示，NP-G2-044在与PD-1抑制剂联合治疗时具有协同作用，能将原本不对免疫治疗产生反应的肿瘤转变为可以被免疫系统识别和攻击的肿瘤，提高治疗效果。NP-G2-044单药及与PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，在2025年ASCO年会上公布了试验数据［23］，在33例可评估疗效的联合治疗患