乌扎拉根质量指标及片剂制备

目录TOC\o"1-3"\h\u14751摘要 摘要乌扎拉根为夹竹桃科植物止泻萝藦（Xysmalobiumundulatum）的干燥根，原产于非洲，是南非传统医学中重要的止泻药材，已收载于《南非草药药典》（SouthAfricanHerbalPharmacopoeia），尽管其在欧洲已有成药开发，但国内尚未纳入中药标准体系。本研究基于外来中药的研究方法，参照《南非草药药典》、乌扎拉根质量研究文献及2020版《中国药典》四部通则要求，开展了乌扎拉根饮片的质量标准研究及止泻片制备工艺的初步探索，旨在为引入我国开发新药进行初步研究。在饮片质量标准研究中，通过外观性状与显微鉴定明确了乌扎拉根的形态特征：表面棕褐色，断面灰白色，味极苦；粉末显微特征包括淀粉粒、草酸钙簇晶、石细胞等。理化检测结果显示，饮片水分含量平均为11.0%（≤12.0%），总灰分含量平均为5.2%（≤6.0%），符合《中国药典》要求，为其质量标准的建立提供了基础数据。在制剂工艺研究中，采用50%乙醇回流进行提取，提取液浓缩干燥制备干膏粉，平均干膏率为32.37%。采用湿法制粒压片法制备片剂。通过单因素实验优化处方，筛选得到处方为：糊精为稀释剂（药辅比1∶1）、2%交联羧甲基纤维素钠（CCNa）为崩解剂、0.5%硬脂酸镁为润滑剂。制得的片剂成型良好，质量检查显示硬度6.80kgf、片重差异±5%以内、脆碎度0.32%、崩解时间12min40s，均符合《中国药典》标准。本研究为乌扎拉根的“中药化”研究和乌扎拉根止泻片制备工艺研究提供了实践参考。未来需进一步开展活性成分定量分析、安全性评价及稳定性研究，为推动其临床应用与产业化进程提供研究基础。关键词：外来中药；乌扎拉根；片剂；质量研究；制备工艺

ABSTRACTThedriedrootofXysmalobiumundulatum(Apocynaceae),commonlyknownasUzararoot,isnativetoAfricaandhasbeentraditionallyusedasanimportantantidiarrhealmedicineinSouthAfricantraditionalmedicine,officiallydocumentedintheSouthAfricanHerbalPharmacopoeia.AlthoughithasbeendevelopedintopharmaceuticalproductsinEurope,ithasnotyetbeenincorporatedintotheChinesemedicinalstandardsystem.Thisstudy,basedontheresearchmethodologyforintroducedtraditionalChinesemedicines,systematicallyinvestigatedthequalitystandardsofUzararootslicesandpreliminarilyexploredthepreparationprocessofantidiarrhealtabletsbyreferencingtheSouthAfricanHerbalPharmacopoeia,relevantqualityresearchliterature,andthegeneralrequirementsofPartIVoftheChinesePharmacopoeia(2020edition).Theresearchaimstofillthedomesticresearchgapandpromoteitsmodernapplication.Inthequalitystandardstudyoftheslices,themorphologicalcharacteristicsofUzararootwereclarifiedthroughmacroscopicandmicroscopicidentification:therootsurfaceisbrownish,thecross-sectionisgrayish-white,andthetasteisextremelybitter.Microscopicfeaturesincludestarchgranules,calciumoxalateclusters,andstonecells.Physicochemicaltestsrevealedthattheaveragemoisturecontentwas11.0%(≤12.0%)andtotalashcontentwas5.2%(≤6.0%),bothcomplyingwiththeChinesePharmacopoeiarequirements,providingfoundationaldataforestablishingitsqualitystandards.Inthepreparationprocessstudy,a50%ethanolrefluxextractionmethod(threecycles)wasemployed,achievinganaverageextractionyieldof32.37%.Throughsingle-factorexperiments,theoptimalformulationwasdetermined:dextrinasadiluent(drug-excipientratio1∶1),2%croscarmellosesodium(CCNa)asadisintegrant,and0.5%magnesiumstearateasalubricant.Tabletspreparedviawetgranulationexhibitedexcellentformability.Qualityevaluationshowedahardnessof6.80kgf,weightvariationwithin±5%,friabilityof0.32%,anddisintegrationtimeof12min40s,allmeetingthestandardsoftheChinesePharmacopoeia.ThisstudyprovidespracticalinsightsintothepreparationprocessofUzararoottabletsandtheirintegrationintothetraditionalChinesemedicinesystem.Futureresearchshouldfocusonquantitativeanalysisofactiveingredients,safetyevaluations,andstabilitystudiestoadvanceitsclinicalapplicationandindustrialdevelopment.KEYWORDS:introducedtraditionalChinesemedicine,Xysmalobiumundulatum,tablet,qualityresearch,reparationprocess

文献综述外来中药乌扎拉基本情况及研究现状1外来中药基本情况介绍外来中药是原产于国外并有人群应用历史或有潜在应用价值，具有预防、治疗、诊断疾病以及营养保健作用，可在中医药理论指导下赋予中药药性的天然药用物质[[]张建军,王淳,费文婷,等.外来药物“中药化”的研究思路与策略[J].中华中医药杂志,2017(4):6.]。[]张建军,王淳,费文婷,等.外来药物“中药化”的研究思路与策略[J].中华中医药杂志,2017(4):6.[]王林元.外来中药的发展及在中药学科建设中的地位和作用[J].北京中医药大学学报,2022,45(10):1005-1017.1.1外来中药的发展历史外来中药的引入最早可追溯至商周时期[[]金素安,郭忻.外来药物传入史略——先秦至隋唐五代时期[J].中医药文化,2011,6(01):25-29.]，在汉代丝绸之路开辟后逐渐增多。历代通过商贸、朝贡等形式输入的外来药材（如胡椒、丁香、阿魏等）在《神农本草经集注》等典籍[[]谭晓蕾.外来药用植物的系统整理及研究[D].北京协和医学院,2016.[]金素安,郭忻.外来药物传入史略——先秦至隋唐五代时期[J].中医药文化,2011,6(01):25-29.[]谭晓蕾.外来药用植物的系统整理及研究[D].北京协和医学院,2016.纵观历史，中医药在完善自身理论体系的同时，不断吸纳外来药物以丰富品种，这一优良传统值得继承与发扬。历代医家对外来药物的认识经历了从简单接受到理论融合的渐进过程，为当代外来中药研究提供了宝贵经验。1.2外来中药的发展现状当前外来中药研究的体系初步形成，从早期的经验总结发展到系统的理论和方法构建，如王林元等[[]王林元,王淳,赵丹萍,等.新外来中药现代研究范式的构建及应用[J].中国中药杂志,2020,45(05):967-977.]总结出的“文献研究→理论推导→实验验证→实践应用”四步研究法，如今的“中药化”[]王林元,王淳,赵丹萍,等.新外来中药现代研究范式的构建及应用[J].中国中药杂志,2020,45(05):967-977.1.3外来中药的研究意义全球约有四万种药用植物，绝大多数尚未开发，外来中药的研究为引入这些丰富的药用资源提供了途径，引入的外来中药能够扩充中药资源，丰富中医的治疗选择，如贯叶金丝桃为抑郁症治疗提供了新选择[[]尹兴斌,翟玉静,曹飒丽,等.贯叶金丝桃药理作用研究进展[J].中华中医药学刊,2013,31(08)[]尹兴斌,翟玉静,曹飒丽,等.贯叶金丝桃药理作用研究进展[J].中华中医药学刊,2013,31(08):1634-1637.乌扎拉是南非地区使用最广泛的传统草药之一，具有悠久的应用历史和丰富的药用价值，但由于现代科学研究较少，开发程度较低，其实际应用受到限制。将这一具有珍贵价值的药用植物引进国内，对乌扎拉根进行中药化研究，将其纳入中医药体系中十分必要。2外来中药乌扎拉基本情况介绍及国内外研究现状乌扎拉（Xysmalobiumundulatum）来源于夹竹桃科[[]VermaakI,EnslinGM,IdowuTO,etal.Xysmalobiumundulatum(uzara)–reviewofanantidiarrhoealtraditionalmedicine[J].JournalofEthnopharmacology,2014,156:[]VermaakI,EnslinGM,IdowuTO,etal.Xysmalobiumundulatum(uzara)–reviewofanantidiarrhoealtraditionalmedicine[J].JournalofEthnopharmacology,2014,156:135-146.乌扎拉为多年生草本植物，植株高大，可达2米。茎直立，粗壮，密被柔毛。单叶对生，叶片大型，被毛，叶脉显著隆起，叶缘呈波状。伞形花序腋生，具长柄；花冠乳绿色至淡黄色，裂片直立，先端被毛并呈弯曲状。果实卵形，密被绒毛，成熟时呈奶油色，表面膨大。根系肉质，主根圆柱形，外皮棕褐色，断面白色，具特殊气味。植株各部均含白色乳汁，机械损伤时乳汁渗出明显。乌扎拉根药材呈长圆柱形，常有分枝，长短不等。表面棕色至棕褐色，质坚硬，难折断，断面皮部灰白色，气微，味极苦。2.1乌扎拉的传统应用乌扎拉根传统医学用途[[]BrendlerT,CameronS,KuchtaK.Uzara(Xysmalobiumundulatum)-Anunderutilizedanti-diarrhoeicandspasmolyticherbalremedy[J].JournalofEthnopharmacology[]BrendlerT,CameronS,KuchtaK.Uzara(Xysmalobiumundulatum)-Anunderutilizedanti-diarrhoeicandspasmolyticherbalremedy[J].JournalofEthnopharmacology:AnInterdisciplinaryJournalDevotedtoBioscientificResearchonIndigenousDrugs,2024:318PB.南非地区在传统上常使用乌扎拉根的煎剂或浸渍剂用来治疗肠道问题，包括腹泻、痢疾、绞痛、胃痛和食物中毒；由于其具有解痉作用，人们还用它治疗月经和产后痛经。此外，它用于治疗梅毒和尿路感染、咳嗽和心力衰竭，也用作滋补剂、利尿剂和催吐剂。因其镇静作用和治疗头痛而被用作鼻烟。其粉状根、植物汤剂或乳胶还能用于局部治疗蛇咬伤、伤口和溃疡。由于它具有发汗作用，赞比亚人还会使用乌扎拉根汤来治疗疟疾以及伤寒和其他发烧。2.2乌扎拉的产品开发应用现状乌扎拉根在非洲多以传统植物药的形式存在，它是南非非正式市场上交易量很大的药用植物之一[[]DoldA,CocksM.ThetradeinmedicinalplantsintheEasternCapeProvince,SouthAfrica[J].2002.]，2002年乌扎拉根在南非东开普省交易最频繁的草药名单中排名第51位，有着悠久的商业使用历史。早在上世纪[[]Helmstaedter,Axel.Xysmalobiumundulatum(Uzara)research-howeverythingbegan[J].JournalofEthnopharmacology:AnInterdisciplinaryJournalDevotedtoBioscientificResearchonIndigenousDrugs,2015,164:[]DoldA,CocksM.ThetradeinmedicinalplantsintheEasternCapeProvince,SouthAfrica[J].2002.[]Helmstaedter,Axel.Xysmalobiumundulatum(Uzara)research-howeverythingbegan[J].JournalofEthnopharmacology:AnInterdisciplinaryJournalDevotedtoBioscientificResearchonIndigenousDrugs,2015,164:385-387.2.3化学成分从乌扎拉中已分离和鉴定出至少18种化合物。现代药理学研究[[]GhorbaniM,KalogaM,FreyHH,etal.PhytochemicalreinvestigationofXysmalobiumundulatumroots(Uzara).[J].PlantaMedica,1997,63(4):343-346.]表明，乌扎拉根的主要药理活性成分包括乌扎拉[]GhorbaniM,KalogaM,FreyHH,etal.PhytochemicalreinvestigationofXysmalobiumundulatumroots(Uzara).[J].PlantaMedica,1997,63(4):343-346.2.4药理活性与临床研究2.4.1抗腹泻活性在Schulzke等人[[]SchulzkeJD,SusanneA,MarenA,etal.Anti-DiarrhealMechanismoftheTraditionalRemedyUzaraviaReductionofActiveChlorideSecretion[J].PlosOne,2011,6(3):e18107.]开展的HT-29/B6细胞实验中，乌扎拉在60分钟内抑制了福尔可林及霍乱毒素诱导的肠道分泌细胞（ISC），使活性氯离子分泌减少，在预先用福尔可林刺激的人类肠道活检中也得到了类似的结果，实验结果表明乌扎拉通过抑制活性氯离子分泌发挥抗腹泻作用。这种抑制主要是由于对Na/K-ATP酶的抑制，较小程度上是由于细胞内cAMP反应和细胞旁电阻抗的降低。结果表明，乌扎拉适合用于治疗急性分泌性腹泻。此外，还有研究表明乌扎拉对小儿腹泻[[]BillerA.Timeandagainithitsthelittleones:Herbaltherapyforchildhooddiarrhea[J].WienerMedizinischeWochenschrift,2007,157:[]SchulzkeJD,SusanneA,MarenA,etal.Anti-DiarrhealMechanismoftheTraditionalRemedyUzaraviaReductionofActiveChlorideSecretion[J].PlosOne,2011,6(3):e18107.[]BillerA.Timeandagainithitsthelittleones:Herbaltherapyforchildhooddiarrhea[J].WienerMedizinischeWochenschrift,2007,157:308-311.[]FintelmannV.AktuelleStudiezurklinischenEffizienzvonUzarawurzelextraktbeiKindernmitakutenDiarrhöen[J].KinderärztlPrax,2001,8:3-5.2.4.2中枢神经系统作用关于乌扎拉对中枢神经系统（CNS）影响的研究[[]NielsenND,SandagerM,StaffordGI,etal.ScreeningofindigenousplantsfromSouthAfricaforaffinitytotheserotoninreuptaketransportprotein[J].JournalofEthnopharmacology,2004,94(1):159-163.]中，研究者使用离体全大鼠脑组织分别测试了[]NielsenND,SandagerM,StaffordGI,etal.ScreeningofindigenousplantsfromSouthAfricaforaffinitytotheserotoninreuptaketransportprotein[J].JournalofEthnopharmacology,2004,94(1):159-163.2.4.3抗痛经作用用于治疗无解剖学发现的痉挛性痛经。研究发现乌扎拉能够使正常非妊娠子宫的肌肉痉挛次数降低，且不会对肌肉造成损伤。一项乌扎拉与布洛芬治疗原发性痛经的交叉试验研究[[]Abd-El-MaeboudKHI,KortamMAMF,AliMS,etal.APreliminaryPilotRandomizedCrossoverStudyofUzara(Xysmalobiumundulatum)versusIbuprofenintheTreatmentofPrimaryDysmenorrhea[J].PlosOne,2014,9(8):e104473.]表明乌扎拉在治疗原发性痛经方面可能与布洛芬一样有效，但副作用较小，[]Abd-El-MaeboudKHI,KortamMAMF,AliMS,etal.APreliminaryPilotRandomizedCrossoverStudyofUzara(Xysmalobiumundulatum)versusIbuprofenintheTreatmentofPrimaryDysmenorrhea[J].PlosOne,2014,9(8):e104473.2.4.4其他作用关于乌扎拉相对已知化疗药物紫杉醇对结直肠癌的潜在活性实验[[]WykBEV.AbroadreviewofcommerciallyimportantsouthernAfricanmedicinalplants[J].JournalofEthnopharmacology,2008,119(3):342-355.]使用先进的三维（3D）海藻酸钠包裹的LS180结直肠癌功能性类球模型评估细胞毒性活性，乌扎拉提取物降低了可溶性蛋白含量、细胞活力和葡萄糖消耗。结果表明，[]WykBEV.AbroadreviewofcommerciallyimportantsouthernAfricanmedicinalplants[J].JournalofEthnopharmacology,2008,119(3):342-355.2.5中药药性研究结论结合本课组对乌扎拉根进行的初步中药药性和性能研究，将乌扎拉根的中药药性表述如下：乌扎拉根为夹竹桃科植物止泻萝藦（Xysmalobiumundulatum）的干燥根。【性味与归经】苦、辛，凉。归脾、胃、大肠、肝经。【功能与主治】燥湿止泻，调经止痛，疏肝解郁，敛疮生肌。用于久泻久痢，脘腹疼痛，闭经痛经，抑郁烦躁，皮肤溃疡，外伤出血等。【用法与用量】1-5g水煎服；外用取鲜根适量捣敷于患处。3小结乌扎拉作为南非传统药用植物，主要活性成分为乌扎拉苷uzarin和xysmalorin等甾体苷类化合物，具有抗腹泻、解痉、镇痛等药理活性，传统应用广泛，尤其在胃肠道疾病治疗方面效果显著。虽然乌扎拉根在非洲和欧洲已有成药开发，但现有研究仍存在局限，如现代药理学研究相对薄弱，质量评价体系尚不完善，在国内尚未形成系统的研究体系等。因此，未来有关乌扎拉根的研究应聚焦在阐明药效物质基础及作用机制、开展系统的安全性和有效性评价以及系统建立质量标准等。外来中药作为中医药体系的重要组成部分，不仅丰富了药用资源库，还为解决临床需求提供了新选择。历史表明，中医药的开放性是其持续发展的关键动力，外来中药研究不仅关乎中医药自身的发展，也是中国传统医学智慧与世界医学对话的重要途径。对乌扎拉根进行深入研究不仅有助于丰富我国中药资源，更能为临床治疗提供新的选择，对推动中医药现代化和国际化具有重要意义。本研究为乌扎拉根的进一步开发应用奠定了理论基础，也为其他外来中药的研究提供了初步参考。

前言乌扎拉（Xysmalobiumundulatum）为夹竹桃科止泻萝藦，英文名为Uzara，非洲东南部特有药用植物，主要分布于南非、肯尼亚等国家。作为南非传统医学体系中的重要药材，其干燥根入药已有数百年历史，《南非草药药典》明确记载其用于治疗腹泻等消化系统疾病。乌扎拉根传统医学用途有：腹泻，痢疾，腹痛，痛经，呕吐，感冒，发热，水肿，消化不良，肠易激综合征，癔病，头痛，溃疡等，主要用于胃肠道疾病，据记载当地人还用它治疗焦虑和其他与心理健康相关的疾病，以及外用治疗脓肿及溃烂的伤口。现代药理学研究表明，乌扎拉根的主要药理活性成分为甾体苷、类黄酮、鞣质等，这些成分多具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、保护心血管、解毒、止泻等作用，由此可见乌扎拉根具有丰富的药用价值。尽管该药材已在德国等欧洲国家开发为抗腹泻成药（如Uzara®），但目前国内尚未将其纳入中药标准体系。基于“中药化”研究策略，本文基于新外来中药的研究方法，参照2020年版《中国药典》及《南非草药药典》标准，建立乌扎拉根饮片的性状、显微鉴别等质量控制方法。此外在现有文献研究成果的基础上，设计开发了一种新产品——乌扎拉根止泻片，并通过设计处方、探索制备工艺、进行质量检查等方法对其制备工艺进行初步探索。本研究的开展不仅能够填补乌扎拉根在国内研究的空白，为临床提供新的止泻药物选择，更对促进中医药国际化发展具有重要意义。

第一章乌扎拉根质量指标的初步研究1仪器与材料仪器：多功能粉碎机（型号800C，东莞市房太电器有限公司）；显微镜（NiconECLIPSEEi）；酒精灯（长沙湘玻科学仪器有限公司）；胶头滴管；25mm×76mm载玻片、20mm×20mm盖玻片（盐城市羽帆实验器材有限公司）；扁形称量瓶；真空干燥箱（型号DZ-2BCIV，天津市泰斯特仪器有限公司）；干燥器；电子天平（型号BSA224S，赛多利斯科学仪器有限公司）；坩埚；坩埚钳；马弗炉（型号TSX1200，西尼特科技有限公司）。材料：乌扎拉根饮片（VANDANGROUP）；水合氯醛（西安天茂宝鼎生物科技有限公司）；甘油（上海源叶生物科技有限公司）；95%酒精；蒸馏水。2方法与结果2.1饮片性状参照《南非草药药典》及收集的实际饮片状况（见图1），将性状描述为：本品呈不规则的厚片、外表皮灰白色至灰褐色。切面皮部浅棕色，木部灰白色，味极苦。图SEQ图\*ARABIC1乌扎拉根饮片2.2显微鉴定2.2.1实验方法参照《中国药典》（2020版）四部通则2001显微鉴定法用粉碎机将乌扎拉根饮片碾制成细粉后过四号筛，取少量细粉作为鉴定样本，将样本分别置于两片载玻片上，滴加3~4滴10%水合氯醛水溶液，将溶液同细粉样本搅拌均匀，一片作为冷处理片，直接加盖盖玻片；另一片作为热处理片，置于酒精灯上加热，使细粉样本有效融入水合氯醛溶液中，且颜色由浅变透，冷却后再滴加2滴50%甘油水溶液，盖上盖玻片封片，将处理后的载玻片置于显微镜下进行显微鉴定，并用数码成像系统拍摄记录。2.2.2实验结果本品粉末呈黄棕色。在显微镜下观测到以下特征成分：（1）淀粉粒在冷处理片中可观察到形状完整、数量极多的未糊化淀粉粒，同时含有复粒淀粉和单粒淀粉。单粒呈类圆形，脐点呈点状、人字状、裂缝状。图SEQ图\*ARABIC2淀粉粒的显微观察图（×400）（2）草酸钙簇晶数量较多，单个分散存在。图SEQ图\*ARABIC3草酸钙簇晶的显微观察图（×400）（3）石细胞数量较少，聚集成群或单个存在，呈多角形、类方形。图SEQ图\*ARABIC4石细胞的显微观察图（×400）（4）导管主要为网纹导管及孔纹导管。图SEQ图\*ARABIC5导管的显微观察图（×400）（5）木栓细胞表面观方形，壁较厚。图SEQ图\*ARABIC6木栓细胞的显微观察图（×400）2.3水分检测2.3.1实验方法由于乌扎拉根中不含挥发性成分，因此参照《中国药典》（2020年版）四部通则0832“水分测定法”第二法进行测定。将乌扎拉根饮片放入多功能粉碎机中粉碎，过筛得到直径不超过3mm的碎片，铺在扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，精密称定，开启瓶盖在105℃的电热恒温鼓风干燥箱中干燥5h，将瓶盖盖好，移置放有无水硅胶的干燥器中，室温下放冷30min，精密称定，再在105℃的电热恒温鼓风干燥箱中干燥1h，放冷，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算乌扎拉根饮片供试品中含水量（%）。平行测定三次。2.3.2实验结果表1乌扎拉根饮片水分检测实验结果组号药品质量（g）减失重量（g）含水量（%）平均含水量（%）11.07410.114910.711.020.98790.107710.931.02690.117111.4如表1所示，三次实验测得的含水量分别为10.7%、10.9%和11.4%，平均含水量为11.0%。因此，暂定乌扎拉根饮片的含水量不得超过12.0%。2.4总灰分检测2.4.1实验方法参照《中国药典》（2020年版）四部通则2302“灰分测定法”，将乌扎拉根饮片放入多功能粉碎机中粉碎，过二号筛得到供试粉末，精密称定乌扎拉根饮片粉末2-3g，置炽灼至恒重的坩埚中，称定重量（准确至0.01g），缓缓炽热，注意避免燃烧，至完全炭化时，逐渐升高温度至500-600℃，使完全灰化并至恒重。根据残渣重量，计算乌扎拉根饮片中总灰分的含量（%）。2.4.2实验结果表2乌扎拉根饮片总灰分检测实验结果组号药品质量（g）灰化后重量（g）总灰分含量（%）平均总灰分含量（%）12.650.134.95.222.920.165.532.470.135.3如表2所示，三次实验测得的总灰分含量分别为4.9%、5.5%、5.3%，平均总灰分含量为5.2%。因此，暂定乌扎拉根饮片总灰分含量不得超过6.0%。3小结本章实验研究结果如下：（1）对外来中药乌扎拉根的饮片进行外观鉴定，将性状描述为：根呈长圆柱形，常有分枝，长短不等，表面棕色至棕褐色，质坚硬，难折断，断面皮部灰白色，气微，味极苦。（2）对乌扎拉根饮片粉末进行显微鉴定，观察到淀粉粒、石细胞、草酸钙簇晶、导管、木栓细胞等特征成分。（3）对乌扎拉根饮片进行水分灰分含量的测定，测得乌扎拉根饮片水分含量在10.7%-11.4%间（平均值11%），总灰分含量在4.9%-5.5%间（平均值5.2%）。本研究首次系统报道了乌扎拉根饮片的生药学特征，为后续制定该饮片的质量标准提供了科学依据，对乌扎拉根资源的引入以及后续质量控制提供初步参考。

第二章乌扎拉根止泻片的制备工艺初步研究1仪器与材料仪器：数显电热套（型号ZNHW，上海力展邦西仪器科技有限公司）；旋转蒸发仪（型号RE-52A，上海亚荣生化仪器厂）；真空干燥箱（型号DZ-28CIV，天津市泰斯特仪器有限公司）；多功能粉碎机（型号800C，东莞市房太电器有限公司）；旋转式压片机（型号ZP10A，北京新龙立智能科技有限公司）；硬度仪（型号YD-20KZ，天津市天大天发科技有限公司）；电子天平（型号BSA224S，赛多利斯科学仪器有限公司）；崩解时限测试仪（型号BJ-2，天津市国铭医药设备有限公司）；脆碎度检查仪（型号FT-2000AF，天津市天大天发科技有限公司）。材料：乌扎拉根饮片；50%乙醇溶液；20目、60目筛网。2方法与结果2.1提取工艺2.1.1实验方法参考德国乌扎拉根产品的制备[[]PauliGF,FrhlichR.ChiralkeypositionsinUzarasteroids[J].PhytochemicalAnalysis,2000,11(2)[]PauliGF,FrhlichR.ChiralkeypositionsinUzarasteroids[J].PhytochemicalAnalysis,2000,11(2):79-89.取100g干燥的乌扎拉根饮片加入圆底烧瓶，置于电热套中，设定温度为80℃，用十倍量的50%乙醇加热回流60min，滤过，收集滤液，滤渣用八倍量50%乙醇再加热回流60min，再重复提取滤渣1次，合并3次滤液。滤液减压浓缩得清膏，再置于真空干燥箱中进一步干燥，得到干浸膏，粉碎过60目筛，得干膏粉细粉。2.1.2实验结果重复三次实验，分别得到干膏粉33.08g、31.83g、32.21g，平均出膏率为32.37%。2.2辅料选择2.2.1实验方法干膏粉与辅料混匀，采用湿法制粒法制颗粒。采用单因素试验，调节压片机参数，在10kN压力下压制片剂，以制得片剂的成型状况、片重差异、硬度、脆碎度、崩解时限等为指标（检测方法如下），筛选稀释剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂的种类与用量。按筛选得到的处方工艺制备乌扎拉根止泻片。（1）硬度取制得的片剂4片，分别放入硬度仪中，检测硬度大小，计算平均值。（2）片重差异取制得的片剂20片，参照《中国药典》（2020年版）四部通则0101“片剂”项下重量差异检查法检测，重量限度为±5%，超出重量限度的不得多于两片，超出重量限度一倍的不得多于一片。（3）脆碎度取制得的片剂若干片使总重约为6.5g，精密称重得m1，参照《中国药典》（2020年版）四部通则0923“片剂脆碎度检查法”进行测定，从脆碎度检查仪中取出后，吹去片剂表面粉末，再进行精密称重得m2。计算脆碎度为减失重量（m1–m2）与m1之比，不得超过1%，且不得检出裂片、龟裂片及粉碎片。（4）崩解时限取制得的片剂6片，参照《中国药典》（2020年版）四部通则0921“崩解时限检查法”，记录各片完全崩解的时间，中药浸膏片崩解时限不得超过1h。2.2.2实验结果（1）稀释剂种类筛选选择乳糖、糊精两种稀释剂进行比较。按原料∶稀释剂=1∶1称取干膏粉与糊精、乳糖，并称取重量2%的交联羧甲基纤维素钠（CCNa）将三者过筛混匀，用适量70%乙醇做润湿剂，制软材，挤压制粒，干燥，整粒，加入0.5%硬脂酸镁，混匀，压片，对获得的两份成品进行片剂质量检查，并与《中国药典》对应标准进行比较，判断是否合格，结果见表3。表3稀释剂种类筛选稀释剂种类乳糖糊精外观光洁、完整、均匀光洁、完整、均匀平均硬度（kgf）10.396.64平均片重（g）0.5310.468片重差异（≤5%）7.7%2.7%脆碎度（≤1%）0.55%0.40%崩解时限（min）2113由该表结果可得出，在原料∶辅料=1∶1的情况下，以乳糖为稀释剂制备的片剂片重差异不合格，且硬度过大，而以糊精作稀释剂制备出的片剂符合《中国药典》的各项标准，因此选择糊精作为稀释剂。（3）崩解剂种类筛选选择交联羧甲基纤维素钠（CCNa）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）两种崩解剂进行比较。先按原料∶糊精=1∶1称取干膏粉与糊精，并称取重量2%的崩解剂，将三者过筛混匀，用适量70%乙醇做润湿剂，制软材，挤压制粒，干燥，整粒，加入0.5%硬脂酸镁，混匀，压片，对获得的两份成品进行片剂质量检查，并与《中国药典》对应标准进行比较，判断是否合格，结果见表4。表4崩解剂种类筛选崩解剂种类CCNaPVPP外观光洁、完整、均匀光洁、完整、均匀平均硬度（kgf）6.648.43平均片重（g）0.4680.500片重差异（≤5%）2.7%1.6%脆碎度（≤1%）0.40%0.15%崩解时限（min）1313由该表结果可得知，在糊精作为稀释剂且原料∶辅料=1∶1时，以CCNa和PVPP作为崩解剂制备得到的片剂均符合药典标准。结合成本考虑，选择CCNa作为处方中的崩解剂。（4）润滑剂用量筛选选择0.5%硬脂酸镁和1%硬脂酸镁作为润滑剂进行比较。先按原料∶糊精=1∶1称取干膏粉与糊精，并称取重量2%的CCNa，将三者过筛混匀，用适量70%乙醇做润湿剂，制软材，挤压制粒，干燥，整粒，分为两份，分别加入0.5%硬脂酸镁和1%硬脂酸镁，混匀，压片，对获得的两份成品进行片剂质量检查，并与《中国药典》对应标准进行比较，判断是否合格，结果见表5。表5润滑剂用量筛选润滑剂用量0.5%硬脂酸镁1%硬脂酸镁外观光洁、完整、均匀光洁、完整、均匀平均硬度（kgf）6.646.77平均片重（g）0.4680.517片重差异（≤5%）2.7%4.1%脆碎度（≤1%）0.40%0.51%崩解时限（min）1414由该表结果可得知，在糊精作为稀释剂且原料∶辅料=1∶1，以CCNa作为崩解剂时，润滑剂硬脂酸镁的用量为0.5%和1%制备得到的片剂均符合药典标准。考虑到相同条件下片剂中添加的辅料用量宜少，因此选择添加0.5%用量的硬脂酸镁作为润滑剂。2.2.3工艺小结本小节通过单因素实验筛选出合适的稀释剂种类、稀释剂用量、崩解剂种类及润滑剂用量，最终确定处方为：糊精作为稀释剂，药辅比1∶1；CCNa作为崩解剂，用量2%；70%乙醇作为润湿剂；硬脂酸镁作为润滑剂，用量0.5%。2.3成型工艺2.3.1实验方法（1）工艺流程图（见图7）。图SEQ图\*ARABIC7工艺流程图（2）原料前处理对乌扎拉根饮片进行挑选净制，去除异物及腐败、虫蛀、变色的部分，备用。（3）提取浓缩取适量干燥的乌扎拉根饮片，使用95%乙醇配制50%乙醇水溶液，用十倍量50%乙醇80℃加热回流60min，滤过，收集滤液，滤渣用八倍量50%乙醇再加热回流60min，再重复提取滤渣1次，合并3次滤液。滤液减压浓缩得清膏，再置于烘箱中进一步干燥，得到干浸膏。（4）制软材将干浸膏粉碎后，过60目筛，得干膏粉细粉。同时取适量稀释剂糊精、崩解剂CCNa、润滑剂硬脂酸镁分别过60目筛备用。将干膏粉与等量糊精、2%CCNa混合均匀，加入70%乙醇溶液制软材，以达到“手捏成团、轻按即散”为合格标准。（5）制粒制得的软材使用20目筛网进行手搓制粒，得到湿颗粒。（6）整粒将湿颗粒置于真空干燥箱中进行干燥，得到干燥颗粒，整粒后加入0.5%硬脂酸镁作为润滑剂，充分混匀。（7）压片 将制得的颗粒投入旋转式压片机中，10kN压力下压片，制得成品。2.3.2实验结果成品展示（见图8）。图SEQ图\*ARABIC8乌扎拉根止泻片成品本品色泽为浅黄棕色，有苦味；形态完整光洁，大小基本一致，直径约11.55mm，无裂缝，无明显变形；组织坚实、不松散、剖面紧密、不粘连。3小结本章实验根据相关文献确定了乌扎拉根有效物质的提取工艺，即使用50%乙醇在90℃下加热回流三次。通过单因素实验筛选出适宜的稀释剂种类及用量、崩解剂种类和润滑剂用量，确定了乌扎拉根止泻片的成型工艺为：按干膏粉∶糊精=1∶1混合，加入2%CCNa，过筛混匀，以70%乙醇溶液作为润湿剂制软材，挤压制粒，充分干燥后整粒，加入0.5%硬脂酸镁，混匀后投入压片机，调节压片机参数，在10k