老年癌症患者免疫治疗的现状及未来发展

科协作医疗团队，制定个体化免疫治疗方案，并加强老年医学评估。疗正逐渐成为癌症主流的非手术治疗方式[1]。然而，年龄是许多癌症最大的单一风险因素[2],随着全世界人口寿命的延长和年龄大负担[3]。目前，我们对老年癌症患者免疫状态的特点、免疫治细胞会随增龄发生细胞毒活性的表型降低[4]。老年癌症患者肿瘤微环境中衰老成纤维细胞积累，释放大量免疫抑制因子[5],且老传修饰[6],如前列腺癌患者中与年龄相关的突变特征可预测疾病进展[7],在泛癌分析中还显示了年龄对肿瘤分子背景的影响[8]。龄增长而变化[9-10]。虽然在ICIs治疗背景下，目前关于老年患群对ICIs的治疗疗效发挥着关键作用[11-12]。的免疫治疗药物包括针对程序性细胞死亡1(programmedcelldeath1,PD-1)、程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4,CTLA-4)等多种ICIs。ICIs发挥治疗效 (≥60岁)与年轻(<60岁)黑色素瘤患者的治疗效果相似[13-14]。另一项荟萃分析将老年癌症患者定义为≥50岁、年轻患者定义为<50岁，研究结果显示，年龄较大预测着更好的治疗效果，并表明患者年龄可能是ICIs治疗反应正向的预测因素[15]。相比之下，一项将老年癌症患者定义为≥75岁的独立荟萃分析表明，与老年患者比较，年轻(<75岁)患者单药抗PD-1/PD-L1,或联合抗PD-L1治改善。一项包含8项随机临床试验的5487例非小细胞肺癌患者(近50%患者年龄≥65岁，定义为老年癌症患者),接受不同ICIs治疗 (抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4)的荟萃分析结果显示，年轻患者 [16]。此外，在这8项试验中，有7项研究的PFS显示无年龄差异 [17]。一项针对老年癌症患者的真实世界研究结果显示，将老年患者分为<65岁组、65～74岁组、≥75岁组，结果显示，不同年龄组患者的治疗反应率[39%(≥75岁)比27%(65～74岁)比28%(<65岁),P=0.585]和中位OS(≥75岁组未达到50%生存概率、65~74岁组为17个月、<65岁组为28个月，P=0.319)的差异无统计学意义[18]。一项大型国际队列研究回顾性分析了18个美国和欧洲的医学中心2010—2019年治疗的928例80岁及以上的癌症患者，结果显示，ICIs在老年癌症患者中展现出与年轻患者相似的抗肿瘤效见表1。表1不同年龄组老年癌症患者的免疫治疗疗效1<85岁≥85岁PFS(中位数)8.0个月5.0个月6.7个月OS(中位数)11.8个月7.5个月10.9个月黑色素嘲PFS(中位数)13.6个月7.4个月11.1个月OS(中位数)34.2个月24.5个月30.0个月PFS(中位数)6.5个月6.0个月6.0个月OS(中位数)15.7个月7.2个月15.0个月注：P值为<85岁患者和≥85岁患者比较的统计结果：NSCLC,非小细胞肺癌；ORR,客观绥解率：PFS,无进展生存期：0OS,总生存期。注可反映老年患者免疫治疗效果的预测标志物。抗PD-1/PD-前临床常用的ICIs,除了PD-L1的表达水平，一些经典标志物如微repairdeficiency,dMMR)均被证实可以有效预测患者对抗PD-L1/PD-1治疗的响应性[20-23]。多项针对非小细胞肺癌的Ⅲ期肿瘤比例评分≥50%的老年患者(>75岁)能明显从免疫治疗中获益[24-25]。这些经典标志物在其他类型肿瘤中对老年患者的预测价润状态及其活性也是影响免疫治疗效果的重要因素[26-27],如在环境中的吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,ID0-1)表达水平升高，会使得微环境中调节性T细胞(regulatoryT[4]。我国一项针对恶性间皮瘤老年患者的临床研究结果显示，细胞角蛋白5/6的表达状态可作为预测一线治疗(包括免疫治疗)效果的重要标志物，细胞角蛋白5/6表达阴性的老年患者在接受一线治疗后表现出更好的生存获益[28]。一项对接受抗PD-1/PD-L1治疗的603例患者开展的研究显示，研究期间共165例患者发生irAEs,老年癌症患者(≥70岁)的高级别irAEs(Ⅲ~IV级)发生率(33%)显著高于年轻患者的发生率(25%)[29]。另一项针对455例接受ICIs治疗的晚期黑色素瘤患者的回在差异造成的，年轻患者(<65岁)更易发生结肠炎(16%)和肝炎(11%),而老年患者更易发生心脏、肌肉和神经系统事件(>60岁、2.7%)和肺炎(>75岁、8%)[30]。意义。一项多中心回顾性分析将448例接受抗PD-1和/或抗CTLA-4治疗的晚期或转移性实体瘤的老年患者分为3个年龄组(<65岁、65～74岁和≥75岁),结果显示，各年龄组患者间所有级别或≥Ⅲ级irAEs发生率的差异无统计学意义。与<65岁患者(20.5%)比较，老年(65～74岁和≥75岁)患者因irAEs停止治疗的患者比例(10.1%和7.4%)显著减少(P=0.006)[31]。类似年龄分组的研究也得到发生率为61%(≥75岁)比58%(65～74岁)比41%(<65岁)(P=0.306);多重irAEs发生率为13%(≥75岁)比15%(65～74岁)比17%(<65岁)(P=0.917);Ⅲ级或更高级别的严重irAE发生率为36%(≥75岁)比25%(65～74岁)比29% 受性普遍良好，70%患者的irAEs严重程度为I级或Ⅱ级[18]。≥90岁的患者发生严重irAEs的比率与<90岁患者相似，但≥90岁的患者因irAEs而停用ICIs的可能性更高，这可能是由于患者偏好、患者身体机能下降或医生规避治疗风险等因素造成的[19]。 [32]。期待未来免疫治疗相关临床试验设计中，能更多地纳入老年癌症患者队列，综合评定老年人群对ICIs的疗效、耐受性及不良反导致老年患者生活质量下降带来的负面作用远大于治疗益处[33]。生理健康状况，将老年患者排除在可行的治疗方案之外[3]。因此议：在制定老年患者的治疗决策之前对其进行全面的老年医学评估 态的综合评估[34]。GA将老年患者分为健康、衰弱前期、衰弱这3 (如减少剂量和周期数，或优先接受放疗而不是化疗),而衰弱患者则可以选择姑息治疗[36]。随机临床研究表明，GA有助于显著减少癌症治疗带来的严重不良反应，提升患者的生存质量[37]。出院和治疗不良反应的不同研究的统计结果呈现完全相反的结论。尽管2/3的癌症患者年龄超过65岁，但只有约25%的癌症临床试验纳入该年龄段患者[38]。在阿尔茨海默病、关节炎、癫痫、尿失禁和心血管疾病的研究中，老年人的临床试验参与度也很低[32]。缺乏老年经济限制、缺乏保险、理解能力差、沟通交流难(如听力困难会干扰电话采访或视力减退影响书面调查)、身体活动不便等。尽管如此，理局2022年3月发布的行业指南号召将老年患者纳入癌症治疗药物在临床前研究方面，老龄对于ICIs疗效的重要性仍然未得到有效评估。大多数癌症患者在接受免疫治疗时年龄超过60岁，相当于15~18月龄小鼠。然而，大多数临床前研究都是在6～8周龄的小鼠(相当于20岁的年轻患者)中进行的[4]。因此在临床前研究的实验设功能状态评分标准、Zubrod体力状况分析标准、肿