肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用研究进展总结【2026】

究进展总结2026态生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细的活性因子、细胞外基质等共同构成，TME中存在着复杂的焦肿瘤细胞本身，到重视其周围的微环境，再质性及相互作用的演进过程，是一个从静态演进。肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associatedfibro中高度富集且功能多样的两类细胞群体，在促进肿细胞异质性、可塑性、功能特异性亚群及其的理解，并提供如何实现基础研究靶点向临床诊01、CAFs在TME中的功能与异质性表明，CAFs的主要来源包括：1)组织驻留的成纤维细胞通过在肿瘤细CAFs[5];2)肿瘤细胞和(或)上皮细胞在特定信号刺激下通过上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal性间充质干细胞(mesenchymal导转化为CAFs[8]。不同来源的CAFs具有不同的功能和分子标志，这为机制，促进肿瘤血管新生，并为肿瘤的血行转移建立通道[11];4)代谢亚群分为以下7类：肌成纤维细胞样肿瘤相关成纤维细胞信号的诱导下CAFs亚型之间可相互转化，动态调控肿瘤进展。在不同肿瘤当中CAFs亚型的比例和分布各不相同，CAFs亚型间的异质性是当前研发靶向CAFs治疗策略的难点，但其可塑性又为攻破异质性介导的治疗CAFs标志物，为靶向CAFs诊疗策略的研究和转化提供可能。CAFs的亚群、标志物、空间分布及主要功能汇总见表1。免疫细胞富集区域ANGPT1、PDGFRa、VEGF、CGLUT1、PGK1、LDHA、ABC具有分化潜能，可向myCAF、iCAF等亚群转化，维持CAF异质性02、TAMs在TME中的双重角色与极化调控TAMs的来源主要包括2个途径：组织驻留巨噬细胞和外周血单核细胞。自成年期的骨髓造血过程，是大多数实体瘤(尤其是肿瘤进展晚期或治疗导下分化为巨噬细胞[17]。二者发育路径的差异可能导致其在TME中呈2.2M1/M2极化巨噬细胞具有显著的表型可塑性，未分化巨噬细胞(MO)可极化为2种主要类型：经典激活的M1型和替代激活的M2型[18]。M1型巨CD163、IL-10等标志分子功能[19]。M2型巨噬细胞通过抑制T细胞功能、促进血管瘤干细胞维持等多种机制促进肿瘤进展。由于TME中存在丰富的M2极化信号，故巨噬细胞主要表现为促瘤的M2型TAMs。近年研究的热点主要聚焦于如何靶向TAMs,旨在通过靶向TAMs逆转免疫抑制微环境，尤03、CAFs与TAMs的互作机制和调节ECM的动态平衡，CAFs分泌的效应分子可以调节TME中单核TME动态演化和促进肿瘤进展的重要机制。如在乳腺癌中，FACAFs亚群通过分泌FN1,经TAMs表面的整合素a5β1激活其胞内FAK-Akt-信号转导与STAT3信号轴，直接驱动TAMs向M2表型极化激活PI3K/Akt或MAPK通路，驱动CAFs增殖上调ECM相关基因的表达，增强ECM分泌，最终形成纤维化屏障[24]。此外，胰腺癌中衰老相关CAFs(senescence-associatedCAFs,SenCAFs)分泌CXCL14中利用工程化的FAP-嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)-巨噬细胞直接识别并清除FAP+CAFs,通过破坏细胞间直接接触路径以FAP-CAR-巨噬细胞与FAP+CAFs直接相互作用的干预策略为改善肿瘤何将靶向治疗与现有免疫治疗有效结合，将是未来转化研究的关键方向。胞因子和趋化因子将TAMs募集到肿瘤部位，不仅能维持TAMs的存活增强CAFs的促肿瘤功能。CAFs是招募单核细胞并诱导其分化、极化为具有促肿瘤效应的M2型TAMs。此过程涉及诸多信号通路：1)特定CAFs亚群的调控作用：在胃癌腹膜转移中，THBS2+mCAFs通过分泌补体C3,上的C3AR1受体，形成C3-C3AR1轴，驱动TAMs募集与极化，共同介导ICB耐药[27]。胃癌空间转录组学研究揭示了ACTA2+Disabled同源物2(disabledhomolog2,DAB2)+M2型TAMs在空activatorurokinase,PLAU)等分子调控TAMs[28]。IL11+CD10+iCAFs则与CCL18+TAMs等构成肿瘤干细胞生态位，协SPP1+巨噬细胞通过胶原蛋白和SPP1信号轴形成空间邻近的促癌生态CCL2趋化并激活巨噬细胞JAK-STAT3信号，驱动其向STAT3激活型极化，促进免疫逃逸[31]。2)CAFs通过代谢重编程介familytranscriptionalrepressor1,Snail1)阳性CAFs分泌的 /p38-MAPK通路，上调CXCL3,后者又可反馈作用于CAFs通过招募并诱导TAMs向M2极化进而发挥促瘤作用，细胞亚群的CAFs亚群与TAMs表型间的互作网络，识别泛癌中的共性关键靶点，或针对不同瘤种制定靶向特异性CAFs和TAMs的联合治疗策略，可能是未COL10A1)+CAFs通过COL10A1-CD18-JAK1/STA胞M2极化，而M2型TAMs分泌的TGF-β通过激活Runt相关转录因子2(Runt-relatedtranscriptionfactor2,阳性肿瘤相关巨噬细胞(tumor-as过分泌TGFβ3与CSF1诱导非转移性黑色素瘤糖蛋白B(glycnon-metastaticmelanomaproteinB,GPNMB)阳性单核细胞来源巨噬细胞(monocyte-derivedmacrophages,M导致T细胞排斥和免疫治疗耐药[40]。CAFs与TAM关键细胞、关键机制与关键效应的总结见表2。互作类型参考文献Zi等LLBSi等TAMs反馈Hu等D(乳腺癌)TAMs→CAFs(胰腺密)SenCAFs→TAMs(胰腺癌FAP-CAR-巨噬细胞→FAPCAFs(胰腺癌)TAMs(胃癌腹膜转移)ACTA2myCAFs→DAB2M2型TAMs(胃癌)CCL18TAMs(胃癌)SPP1*TAMs(胃癌)TAMs(胃密)CAFs→TAMs(黑色素瘤)CAFs→TAMs(泛癌种)SnaillCAFs→TAMs(乳腺癌)CAFs→TAMs(胰腺癌)CAFs→单核细胞(结肠癌)iCAFs→TAMs(胰腺癌)M2型TAMs(结直肠癌)COL6A3+CAFs(胶质母细胞瘤)激活FAK-Akt-STAT3信号轴TAMs→CAFs的整合素受体，激活PI3mCAFs分泌补体C3→TAMs上的C3AR1受二者空间共定位，CAFs可能通过表达GREM1+CAFs通过分泌胶原蛋白→SPP1+TAMs上的整合素受体；SPP1+TAMs通过分泌SPP1→GREM1+CAFs上的体一Syk-NF-xB→L-6→STAT3→谷氨酰胺(GS)↑→被TAMs摄取利用→TAMs的M2CAFs通过M-CSF/CSF1-CSF1R轴激活CAFs分泌TGF-β,激活TAMs中SmCAFs分泌TSG-6→TAMs的CD44iCAFs分泌L-33→ST2→TAMs中ERK/p38-CAFs通过COL10A1-CD18-JAK1/STAT3→巨噬细胞M2极化；M2型TAMs分泌TGF-促进CAFs增殖和ECM分泌，纤维化屏障形成，促进免疫逃逸和化疗抵抗诱导TAMs向M2型极化，强化免疫抑制徽环境强对化疗和免疫治疗的敏感性化，促进免疫逃逸COL6A3+CAFs的胶原沉积和血管纤维化，导致T细胞排斥和免疫治疗耐药括CAFs驱动的TAMs募集和极化，以及TAMs诱导的CAFs激活，是抑素类似物230(somatostatinanalog230,SOM230)与吉西他滨结合时，直接靶向CAFs上的生长抑素受体1(somatostaSST1),抑制CSF-1的分泌，扰乱CAFs-TAMs的串扰，并重塑间质纤PLX3397是一种选择性脑脊液-1R抑制剂，通过抑制M2的存活和增殖来特异性靶向M2,同时减轻其对CD8+T细胞的免疫抑制作用；联合抗PD-1抗体治疗则可重新激活CD8+T细胞，恢复其细胞毒功能，从而有N-methyltransferase,NNMT)抑制剂通过下调CAFs-血清淀粉样蛋白A(serumamyloidA,SAA)-TAMs轴和减少M2募集而逆转免疫抑制；当联用抗PD-L1抗体时，能产生协同抗肿瘤作用[45]。通过体外和体内的研究，靶向C3-C3aR1轴的C3AR拮抗剂破坏THBS2+CAFs和SPP1+TAMs的相互作用，逆转胃癌腹膜转移耐药，提高抗PD-1治疗效总之，CAFs与TAMs的相互作用是TME调控网络的枢纽环节。未来的研究需要借助空间转录组、单细胞多组学等前潜在治疗靶点见表3。表3靶向CAFs-TAMs互作网络的潜在抑制PETN-cap1诱导的FAKPI3KAKT通路激活，ITGB1重组蛋白阻断CAFs-TAMs串扰曲尼司特(CXCL12-CXCR4抑制剂)阻断CAFs分泌CXCL12介导的TAMs募集与极化减少M2型TAMs浸润，促进CD8T细胞浸润与重塑纤维化间质，增强吉西他滨抗转移与抗肿瘤效果重激活CD8T细胞细胞毒功能，抑制肿瘤生长下调CAFs-SAA-TAMs轴，减少M2型TAMs招募逆转免疫抑制，协同抗PD-L1抗体增强抗破