益生菌与儿童功能性便秘的研究进展

益生菌与儿童功能性便秘的研究进展【摘要】功能性便秘是儿童常见的胃肠道疾病，以排便频率减少、排便费力或粪便干硬等为典型表现，影响患儿生活质量。常规治疗疗效欠佳，复发率高，患儿依从性差。肠道微生态失衡与功能性便秘发病关系已得到证实，益生菌是微生态疗法的重要方向。随着对肠道微生态研究的增多，越来越多研究发现肠道菌群失调在功能性便秘发生、发展中具有重要作用。该文综述了益生菌改善儿童功能性便秘的研究现状、有效菌株及现有研究不足，以期为临床干预提供参考。【关键词】儿童；益生菌；功能性便秘；肠道菌群儿童功能性便秘是儿科消化专科门诊的常见疾病。功能性便秘全球患病率在0.7%~29.6%之间［1-2］。其发病与肠道运动功能异常、感觉神经紊乱、肠道微生态状态等多种因素有关［3］。病情迁延可能诱发结肠憩室、肛周病变等并发症，影响患儿长期健康。目前常规治疗存在有效率不理想、停药后复发率较高、部分患儿依从性不佳等临床局限性［4］。近年肠道微生态研究不断推进，多项研究证实，功能性便秘患儿存在肠道菌群结构改变，但这种菌群差异与功能性便秘的因果关系尚未明确［5-6］。益生菌被认为可通过调节肠道菌群平衡、产生短链脂肪酸、调控脑-肠轴等途径缓解功能性便秘症状，不过现有研究存在菌株特异性不明、证据等级不一、部分结果相互矛盾等问题［7-8］。本文综述益生菌与儿童功能性便秘的相关研究进展。1儿童功能性便秘与肠道微生态的关系肠道微生态失衡与儿童功能性便秘关系密切，但二者的因果联系尚未明确。目前仍无法确定菌群失衡是引发功能性便秘的原因，还是疾病进展过程中伴随出现的现象。现有临床研究多针对0~18岁确诊功能性便秘的儿童及青少年，且均排除了器质性病变、内分泌紊乱等可能引发继发性便秘的因素。一项病例对照研究中，功能性便秘组及健康对照组各40例，16SrRNA及宏基因组测序结果显示功能性便秘患儿肠道菌群多样性降低，双歧杆菌、乳杆菌等有益菌明显减少，拟杆菌、普雷沃菌丰度增加，胆汁酸代谢通路紊乱［9］。有研究对2039例0~4岁儿童进行横断面调查及菌群分析，结果却相反，功能性便秘患儿肠道菌群α多样性高于健康对照组，门水平上放线菌门、厚壁菌门和变形菌门的相对丰度显著增高［2］。可见肠道菌群变化可能与地域、年龄等因素有关。一项多组学研究排除肠道转运时间对肠道菌群的影响，发现健康对照组中霍氏厌氧丁酸菌、卢氏布劳特菌等有益菌丰度较高，功能性便秘患儿以粪便布劳特菌等潜在有害菌为主。同时患儿体内鹅脱氧胆酸、葡萄糖等与能量代谢相关的代谢产物水平降低，即功能性便秘患儿可能存在营养利用及能量代谢异常［10］。动物实验也为肠道菌群与便秘表型的关联提供依据。有研究用盐酸洛哌丁胺构建便秘小鼠模型，模型小鼠肠道有益菌减少、致病菌增多，还伴有肠道屏障损伤及动力减弱，补充人乳来源植物乳杆菌M660后，小鼠肠道菌群结构改善，便秘症状也有所缓解［11］。有动物实验也证实洛哌丁胺诱导便秘小鼠肠道菌群失衡，短链脂肪酸含量下降，唾液利吉尔乳杆菌Li01与圆苞车前子壳联合干预可逆转此现象［12］。肠道微生态状态可能与儿童功能性便秘有关，但菌群差异的特异性、二者的因果关系仍需大样本、长期随访的前瞻性研究进一步验证。2益生菌在儿童功能性便秘中的应用现状2.1双歧杆菌属双歧杆菌属是益生菌干预儿童功能性便秘的常见菌株，不同菌株的疗效证据等级不同，部分结果尚有争议。有研究认为婴儿肠道内双歧杆菌可促进肠道健康和稳态，维护肠道屏障功能的完整性［13］。在与人体肠道共生的双歧杆菌中，两歧双歧杆菌是能细胞外降解黏蛋白型聚糖和人乳糖寡糖的菌种，有研究运用多种动物模型研究了该菌株在应对应激诱导和炎症损伤时保护肠道完整性和功能的能力，其研究结果进一步证实两歧双歧杆菌属作为有效益生菌的应用潜力；有研究运用特定益生菌（长双歧杆菌BB536和鼠李糖乳杆菌HN001）结合维生素B6治疗，可有效调节肠道菌群，缓解腹胀、便秘等症状［14］。双歧杆菌三联活菌（含双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌）联合治疗的疗效，已有较多报道。有研究将120例功能性便秘患儿随机分组，发现双歧杆菌复合菌株与乳果糖联合治疗8周后，患儿排便间隔缩短20%~30%，Bristol粪便性状评分从Ⅰ~Ⅱ型改善至Ⅲ~Ⅳ型，6个月复发率较对照组降低15%~20%，肠道双歧杆菌、乳杆菌丰度明显增加［15］；与国内其他研究结果一致［16］。有研究还发现双歧杆菌乳杆菌三联活菌可调节肠道菌群及代谢，缩短慢传输型便秘患者胃肠转运时间，改善症状［17］。有研究针对119例健康学龄前儿童进行随机对照试验，发现婴儿双歧杆菌YLGB-1496可调节肠道菌群稳定性、增强抗炎反应，减少胃肠道疾病发生率，为婴儿双歧杆菌在儿童肠道健康维护方面的应用提供间接证据［18］。有研究纳入36例确诊功能性胃肠病的婴儿（含功能性便秘亚型），长双歧杆菌KABP042与戊糖片球菌KABP041联合干预14d后，患儿病情严重程度明显降低，菌株安全性良好，提示双歧杆菌与其他菌株联合使用疗效可能更好，需要大样本随机对照试验研究进一步证实［19］。并非所有双歧杆菌菌株均具有确切治疗效果。有研究入组功能性便秘患儿补充乳双歧杆菌HN019，8周后比较完全自发排便次数、粪便性状、腹痛程度等，与安慰剂组比较，差异无统计学意义，粪便菌群、代谢产物、钙卫蛋白水平也无明显改变［20］。提示双歧杆菌属菌株疗效具有菌株特异性。功能性便秘儿童摄入益生菌可提高治疗成功率和排便频率，降低便秘的复发率；同时也发现益生菌摄入量与功能性便秘儿童腹痛频率、大便稠度、排便疼痛频率、大便失禁频率之间没有显著关联［21］。2.2乳杆菌属乳杆菌属不同菌株改善儿童功能性便秘的作用机制有所不同，疗效证据也存在差异。部分菌株的临床价值已获高质量研究支持。鼠李糖乳杆菌MP108是目前儿童功能性便秘干预取得初步阳性临床证据的菌株。有研究纳入77例6~36月龄功能性便秘患儿为干预组，另77例为对照组。干预组补充鼠李糖乳杆菌MP108，4周后治疗成功率（每周≥3次自发排便）达83.1%，显著高于对照组的63.6%（P=0.006）；每周排便次数为（4.99±2.88）次，明显高于对照组的（3.71±2.86）次（P=0.002）；Bristol粪便量表评分也显著改善［22］。菌群分析显示，干预组肠道Alpha多样性增加（P=0.047），乳酸干酪乳杆菌属、双歧杆菌科丰度增加，丹毒梭菌属、埃格特菌属丰度降低，提示可能通过调节肠道菌群结构发挥疗效。动物实验方面，有研究发现人乳来源的植物乳杆菌M660可促进肠道动力增加，改善血清神经递质水平，降低结肠损伤，同时增加肠道有益菌数量、减少致病菌数量［11］。有研究发现植物乳杆菌KCCM13068P发酵黄粉虫蛋白后，可通过减轻肠道炎症、增加肠道动力，缓解洛哌丁胺诱导的小鼠便秘［23］。以上为乳杆菌属的应用提供了新思路，但两者对儿童功能性便秘的临床研究尚未见报道。有研究发现，将来自植物药CDD-2101治疗患者的富含酪胺的粪便微生物移植给小鼠，或者给予一种能产生芳香族微量胺的干酪乳杆菌，都能缓解小鼠的便秘样症状并增加血清素的生成［24］。研究证实芳香族微量胺通过激活微量胺相关受体1调控血清素生物合成过程，改善胃肠道动力。有研究以洛哌丁胺诱导的便秘小鼠为研究对象，发现鼠李糖乳杆菌GloryLG12菌株以剂量依赖性方式改善粪便含水量、小肠转运率等指标，机制与上调肠道有益菌丰度、促进氨基酸和嘧啶代谢、增加短链脂肪酸含量有关［25］，但临床应用证据尚不足。另外，有研究发现益生菌植物乳杆菌RG-034能够改善便秘大鼠的大便次数，缓解便秘，植物乳杆菌RG-034结肠可溶性胶囊通过促进短链脂肪酸合成，促进磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B磷酸化，进而刺激Cajal间质细胞增殖和肠道舒张收缩，从而缓解便秘症状［26］。2.3其他菌株及联合干预除单菌株干预研究外，益生菌联合其他干预或多种菌株联合干预研究也有开展，部分联合干预具有更好的潜在治疗效果。有研究以洛哌丁胺诱导便秘小鼠为实验对象，研究唾液利吉尔乳杆菌Li01与圆苞车前子壳联合干预对胃肠道转运率、粪便含水量、血清胃肠道激素水平的影响，结果发现联合干预可显著改善胃肠道转运率、增加粪便含水量、调节血清胃肠道激素水平，且效果优于单独Li01或圆苞车前子壳干预［12］。其作用机制可能与肠道丁酸浓度上升、非12-羟基胆汁酸比例增高有关，而且不依赖于肠道菌群结构的改变，而是以代谢产物发挥功效，临床应用价值还有待证实。有研究纳入32项随机对照试验（共3055例便秘患者，含部分儿童）进行Meta分析，结果发现枯草芽孢杆菌联合粪肠球菌活菌制剂联合治疗，总有效率、Bristol粪便量表评分、每周排便次数都显著高于常规治疗组，不良反应率无明显差异［27］。但研究包含成人与儿童数据，儿童亚组单独疗效需进一步分层分析。有研究发现，灵芝膳食纤维与发酵乳杆菌CECT5716联合干预，可利用调节肠道屏障功能、肠道菌群结构，提高粪便含水量、改善肠道动力，同时提高乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸的生成水平［28］。有研究对儿童功能性便秘患者进行随机对照试验研究，结果发现双歧杆菌四联活菌片联合乳果糖干预显著提高排便频次，改善肠道菌群结构［29］。有系统综述及荟萃分析指出，益生菌联合铋剂四联疗法在根除幽门螺杆菌时，可显著减少便秘不良反应发生率，为合并幽门螺杆菌感染的功能性便秘患儿提供了新的干预思路［30］。3现有研究的局限性益生菌治疗儿童功能性便秘的研究获得了一定成效，但也存在诸多不足：其一，菌株特异性研究不足，且结果仍存在争议，部分菌株如MP108、XLTG11疗效明显，而HN019等菌株疗效不优于安慰剂，而且缺乏不同菌株之间的对照研究，难以寻找最佳菌株。其二，二者因果关系未明确，现有研究仅证实肠道菌群与功能性便秘间存在关联，无法确定菌群失调是病因、中间环节还是结果，益生菌调节菌群缓解便秘的直接因果关系也未彻底阐明，多数机制研究以小鼠、大鼠为模型，而人类与实验动物在肠道神经递质调节、菌群代谢等机制上存在显著差异，部分动物实验结果难以直接应用于临床。其三，长期疗效及安全性数据缺乏，临床研究多集中于4~8周短期疗效，缺乏1年以上长期随访数据，对益生菌潜在不良反应监测不足，儿童长期补充的安全性还需进一步验证，研究方法学质量也参差不齐，部分研究样本量小、随机化方法不明确，有些系统评价存在异质性高、数据提取不规范等缺陷，从而导致研究结果矛盾，个体化差异未得到足够重视，缺乏按年龄段、病情严重程度、地域分层研究，难以制定精准干预策略。另外，粪菌移植成为治疗菌群失调相关疾病很有前景的方法，但粗制粪便微生物移植临床实践在可接受性、可重复性方面存在局限，因此，开发了粪菌移植的两个替代方案：移植细菌群落或病毒组。移植细菌的方法主要包括洗涤的微生物群移植和细菌孢子处理。随着粪便病毒组移植的发展，还探索了病毒组移植，即从粪便中过滤病毒组。这些方法为患者和医疗保健提供者提供了更好的选择，同时可减少研究异质性［31］。4总结与展望现有研究已证实肠道微生态失调与儿童功能性便秘有着密切关系，已有临床研究发现，部分益生菌菌株及菌株组合干预后，功能性便秘患儿排便频率、粪便性状等临床症状有所改善。其中鼠李糖乳杆菌MP108、乳双歧杆菌XLTG11等菌株阳性结果得到初步随机对照试验研究证据支持，动物实验显示其作用机制可能与调节肠道菌群结构、促进短链脂肪酸产生、调控代谢通路、脑-肠轴等有关，需在儿童临床研究中进一步验证。系统综述及荟萃分析也支持益生菌和合生素在儿童功能性便秘中具有潜在作用，同时指出证据强度需要增加［32］。由于许多研究证据不足，部分菌株疗效不明确、研究结果矛盾，且缺乏统一的疗效评价标准［33］。未来研究可从以下几方面展开：其一，开展菌株特异性大样本多中心研究，对已证实有效的菌株寻找最佳干预剂量、适宜的受试者、联合用药等，研究其菌株特异性作用机制；开展物种差异机制研究，用更接近人类生理特征的动物模型，增加研究结果的临床应用价值。其二，长期疗效及安全性研究，设计长期随访研究，全面监测复发率及可能发生的不良反应，优化粪菌移植等新型疗法的操作技术及随访方案；还应提高研究方法学质量，规范研究设计、数据提取、分析流程，减少异质性，解决研究结果矛盾问题，为临床诊疗指南的制定提供高质量循证医学证据。总之，益生菌在儿童功能性便秘治疗方面具有重要的临床应用前景，但目前研究还需在菌株特异性、物种差异、长期疗效、标准化指标等方面进一步完善，今后通过多中心、大规模、高质量临床研究，有望为儿童功能性便秘提供更安全有效的治疗方案。参考文献[1]YangWC，ZengBS，LiangCS，etal.Efficacyandacceptabilityofdifferentprobioticproductspluslaxativesforpediatricfunctionalconstipation：anetworkmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials［J］.EurJPediatr，2024，183（8）：3531-3541.DOI：10.1007/s00431-024-05568-6.[2]GongS，YuZ，DingY，etal.Characteristicsoffunctionalconstipationandanalysisofintestinalmicrobiotainchildrenaged0-4inZunyiregion［J］.BMCPediatr，2025，25（1）：45.DOI：10.1186/s12887-024-05383-w.[3]TomsaNA，MelilLE，PopescuT，etal.Microbiota-arescuingmodulatorinchildrenstrugglingwithfunctionalconstipation［J］.Microorganisms，2025，13（7）：1504.DOI：10.3390/microorganisms13071504.[4]TerrénLoraA，PenadésBF，LópezOlivaS，etal.Supplementationwithprobiotics，prebiotics，andsynbioticsinpatientswithchronicfunctionalconstipation：arandomized，double-blind，placebo-controlledpilotclinicaltrial［J］.GastroenterolRep（Oxf），2024，12：goae101.DOI：10.1093/gastro/goae101.[5]VriesmanMH，KoppenI，CamilleriM，etal.Managementoffunctionalconstipationinchildrenandadults［J］.NatRevGastroenterolHepatol，2020，17（1）：21-39.DOI：10.1038/s41575-019-0222-y.[6]JiangH，DongJ，JiangS，etal.Effectofduriozibethinusrindpolysaccharideonfunctionalconstipationandintestinalmicrobiotainrats［J］.FoodResInt，2020，136：109316.DOI：10.1016/j.foodres.2020.109316.[7]张小丹，许玲芬.儿童难治性功能性便秘治疗进展［J］.国际儿科学杂志，2025，52（4）：238-242.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2025.04.005.[8]WangQ，RenT，WangH，etal.Theeffectofprobioticsonthediarrheaandconstipationoutcomesinchildren：anumbrellareviewofsystematicreviewsandmeta-analyses［J］.FrontNutr，2025，12：1606264.DOI：10.3389/fnut.2025.1606264.[9]YeX，ZhangT，ZhouJ.etal.Thegutmicrobialprofileandcirculatingmetabolismareassociatedwithfunctionalconstipationinchildren［J］.PediatrRes，2026，2026：1-12.DOI：10.1038/s41390-025-04346-w.[10]RyuJE，ShinSY，AhnJS，etal.Multiomicsinsightsintofunctionalconstipation：exploringmicrobiome，metabolome，andlipidomeindependentoftransittime［J］.DigLiverDis，2025，57（10）：1927-1937.DOI：10.1016/j.dld.2025.07.011.[11]LiD，YanH，YuJ，etal.Probioticeffectsofhumanmilk‐derivedLactiplantibacillusplantarumM660onmicewithantibiotic‐associateddiarrhoeaandconstipation［J］.IntJDairyTechnol，2025，78（1）：e13159.DOI：10.1111/1471-0307.13159.[12]XuL，QiuB，BaF，etal.SynergisticeffectsofLigilactobacillussalivariusLi01andpsylliumhuskpreventmicefromdevelopingloperamide-inducedconstipation［J］.FoodFunct，2024，15（24）：11934-11948.DOI：10.1039/d4fo04444d.[13]MartínR，BottaciniF，EganM，etal.Theinfant-derivedbifidobacteriumbifidumstrainCNCMI-4319strengthensgutfunctionality［J］.Microorganisms，2020，8（9）：1313.DOI：10.3390/microorganisms8091313.[14]VitellioP，CelanoG，BonfrateL，etal.Effectsofbifidobacteriumlongumandlactobacillusrhamnosusongutmicrobiotainpatientswithlactoseintoleranceandpersistingfunctionalgastrointestinalsymptoms：arandomised，double-blind，cross-overstudy［J］.Nutrients，2019，11（4）：886.DOI：10.3390/nu11040886.[15]邓孝智，谢晓丽.双歧杆菌三联活菌联合乳果糖对儿童功能性便秘的疗效［J］.中国微生态学杂志，2020，32（10）：1154-1156，1161.DOI：10.13381/ki.cjm.202010009.[16]中华消化杂志编辑委员会.双歧杆菌三联活菌散/胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识（2021版）［J］.中华消化杂志，2022，42（4）：224-239.DOI：10.3760/311367-20220110-00022.[17]LuoM，XieP，DengX，etal.Bifidobacteriumlactobacillustripleviablealleviatesslowtransitconstipationbyregulatinggutmicrobiotaandmetabolism［J］.JGastroenterolHepatol，2025，40（6）：1561-1573.DOI：10.1111/jgh.16960.[18]UmaMageswaryM，LiP，RichmondRV，etal.ClinicalbenefitsofBifidobacteriuminfantisYLGB-1496inmodulatinggutmicrobiotaandimmunityinyoungchildren［J］.FrontNutr，2025，12：1713135.DOI：10.3389/fnut.2025.1713135.[19]AstóE，HuedoP，AltadillT，etal.ProbioticpropertiesofbifidobacteriumlongumKABP042andpediococcuspentosaceusKABP041showpotentialtocounteractfunctionalgastrointestinaldisordersinanobservationalpilottrialininfants［J］.FrontMicrobiol，2021，12：741391.DOI：10.3389/fmicb.2021.741391.[20]Ala-JaakkolaR，ForsstenSD，ChengJ，etal.Effectofan8-weekbifidobacteriumlactisHN019supplementationonfunctionalconstipation：amulti-center，triple-blind，randomized，placebo-controlledtrial［J］.MolNutrFoodRes，2025，69（17）：e70081.DOI：10.1002/mnfr.70081.[21]DongM，WuY，ZhangM，etal.Effectofprobioticsintakeonconstipationinchildren：anumbrellareview［J］.FrontNutr，2023，10：1218909.DOI：10.3389/fnut.2023.1218909.[22]PengC，PanY，WuM，etal.EffectsofLacticaseibacillusrhamnosusMP108onfunctionalconstipationsymptomsandgutmicrobiotainchildren［J］.PediatrRes，2026，2026：1-11.DOI：10.1038/s41390-025-04567-z.[23]JoHS，SongDB，LeeSH，etal.Concurrenthydrolysis-fermentationoftenebriomolitorproteinbylactobacillusplantarumKCCM13068PattenuatesinflammationinRAW264.7macrophagesandconstipationinloperamide-inducedmice［J］.Foods，2025，14（11）：1886.DOI：10.3390/foods14111886.[24]RuanS，LiY，NingZ，etal.Gutmicrobe-derivedaromatictraceaminesmediateindividualvariabilityinresponsetoherbalmedicineCDD-2101forfunctionalconstipation［J］.PharmacolRes，2025，217：107810.DOI：10.1016/j.phrs.2025.107810.[25]MaW，LianL，GuoL，etal.Lactob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