放射性诊疗一体化的研究与应用

放射性诊疗一体化的研究与应用【摘要】诊疗一体化是一种将疾病诊断与治疗深度融合的精准医疗策略，在精准医学体系中占据日益重要的地位。笔者回顾了诊疗一体化的起源与内涵，重点阐述了其在放射性诊疗一体化中的典型应用，尤其是在神经内分泌肿瘤和前列腺癌的分子显像与靶向治疗实践。同时，笔者进一步总结了当前研究中涉及的肿瘤相关靶点及其放射性配体的研究现状，探讨了放射性诊疗一体化的未来发展方向，并针对现阶段面临的主要挑战提出了相应的应对策略。【关键词】精准医学；前列腺肿瘤；放射性同位素；诊疗一体化；放射性诊疗一体化；分子影像学；神经内分泌肿瘤随着精准医疗[1]的快速发展，传统诊疗模式已难以满足个体化治疗的需求。诊疗一体化作为一种新兴的医学模式应运而生，通过整合诊断与治疗功能，提供精准的个性化治疗方案[2]。其中，放射性诊疗一体化是诊疗一体化在核医学领域的典型应用，利用放射性同位素标记的靶向药物，实现可视化诊断与精准治疗的有机结合，为恶性肿瘤及其他疾病的精准诊疗提供了新思路[3]。笔者旨在综述诊疗一体化的起源与定义，及其在放射性诊疗一体化中的临床应用，并展望其未来的发展方向。1诊疗一体化的来源与定义诊疗一体化（Theranostics或Theragnostics）一词由“therapeutic”（治疗）与“diagnostic”（诊断）组合而成，是一种能够整合疾病诊断、治疗及后续随访的综合策略。诊疗一体化强调根据患者的疾病状态实施精准干预，使医疗实践更具个体化和针对性[4]。在国内学术界，“Theranostics”常被译为“治疗诊断学”，然而该译法未能充分体现诊断与治疗间的有机结合和相互作用。相比之下，“诊疗一体化”更能准确传达其核心内涵，强调诊断与治疗的高度统一、精准实施和个体化应用。随着医学科技的持续发展，诊疗一体化的概念与应用范围不断拓展。该模式是一种将诊断与治疗紧密结合的治疗策略，通过生物标志物和医学影像技术实现精准诊断，进而筛选出最可能获益的患者，并依据诊断结果提供靶向治疗，从而提高治疗的有效性和安全性。诊疗一体化涵盖多个交叉学科领域，包括个性化医疗、药物基因组学和分子影像学等。其目标是在深入理解疾病分子机制和药物作用机制的基础上，开发更高效、精准的靶向治疗策略，使患者最大程度获益，并据此优化治疗方案。同时，诊疗一体化还致力于动态监测治疗反应，借助影像检查和生物标志物技术，根据反馈及时调整治疗方案，以进一步提高整体疗效与安全性[5]。在传统医学模式下，诊断与治疗通常是2个相对独立的环节：首先通过影像检查、生物标志物检测、组织病理学检查、基因检测等手段明确疾病诊断，然后根据诊断结果制定治疗方案，包括手术、化疗、介入治疗（如射频消融、栓塞治疗）、靶向药物或免疫治疗等。但这种相对割裂的流程可能导致诊断与治疗的脱节。例如，PET/CT虽能精准定位肿瘤，但后续使用的化疗药物却可能无法有效聚集于病灶部位。相比之下，诊疗一体化将诊断与治疗整合于同一体系，通常采用同一靶向分子实现诊断和治疗功能，确保治疗药物精准递送至病灶，从而减少传统治疗中因缺乏靶向性对健康组织造成的损伤，提高患者的耐受性，并消除诊断药物与治疗药物在生物分布和选择性方面的差异，使治疗更具有针对性[6]。2放射性诊疗一体化2.1放射性诊疗一体化的定义放射性诊疗一体化是指基于放射性药物的诊疗一体化策略，是诊疗一体化理念的重要分支，也是该理念在核医学领域的典型应用[7]。与传统治疗模式相比，放射性诊疗一体化的核心优势在于兼具诊断与治疗的双重功能[4,8]。该技术将分子影像技术（主要包括PET和SPECT）与靶向放射性核素治疗相结合，实现疾病的精准诊断与个体化治疗。其核心机制在于，采用相同的靶向载体（如多肽或抗体）分别标记诊断用正电子核素（如68Ga）和治疗用放射性核素（如177Lu），在进行精准分子影像诊断的同时，实施靶向放射性核素治疗，形成“所见即所治”的精准医疗模式。该策略目前主要应用于肿瘤领域，典型应用包括68Ga/177Lu-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraaceticacidD-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide，DOTA-TATE）用于神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）和68Ga/177Lu-（prostatespecificmembraneantigen，PSMA）用于前列腺癌。本文所探讨的“放射性诊疗一体化”即指“放射性分子影像诊断与放射性核素治疗”相融合的一体化策略。2.2放射性诊疗一体化中的显像与治疗核素2.2.1放射性诊疗一体化中的显像核素显像用放射性核素的选择主要基于以下核心要素：合适的物理半衰期、适宜的正电子（β+）或γ射线能量，以及良好的靶向特异性和体内稳定性。显像核素的半衰期应与体内生物学过程相匹配，既要保证有足够的时间完成影像信息采集，又要避免因放射性核素长时间滞留导致不必要的辐射暴露。根据放射性核素衰变方式的不同，可匹配相应的显像模态，其中PET显像多采用正电子（β+）发射型核素，SPECT显像则采用γ射线发射型核素。显像剂的靶向特异性和稳定性是实现高对比度显像和精准诊断的基础。例如，部分放射性显像核素可与特定靶向分子（如多肽、抗体或小分子配体）实现高亲和力、高稳定性的结合，从而有效提高病灶与正常组织的信号对比度[9]。2.2.2放射性诊疗一体化中的治疗核素放射性治疗核素可通过释放高能射线，精准作用于靶细胞内部，直接诱导DNA发生单链或双链断裂，从而杀伤靶细胞[10]。理想的放射性治疗核素首先应具备适宜的物理半衰期，通常为6~10d；其次，应能释放高能射线以有效杀伤肿瘤细胞，同时兼具合适的射线穿透深度，确保辐射能量集中于病灶区域，以降低对周围正常组织的损伤；此外，放射性治疗核素还应能够与靶向分子高效结合，以提高T/NT，从而进一步提升治疗的精准度与疗效。放射性治疗核素依据射线类型可分为β−核素（如177Lu、131I、89Sr、32P）、α核素（如225Ac、223Ra）和俄歇电子（Augerelectron，AE）核素（如77Br、58mCo、191Pt）三大类。β−粒子穿透能力较强，可杀伤一定范围内的肿瘤细胞，适用于多数实体肿瘤；α粒子能量高、射程短，可在微观尺度实现精准杀伤，可用于小体积病灶、转移性肿瘤及血液系统肿瘤；AE能量较低、射程极短（纳米级），可在分子水平精准杀伤靶细胞，适用于特定肿瘤及微小病灶的靶向治疗。2.3放射性诊疗一体化中的肿瘤相关靶点在放射性诊疗一体化体系中，靶点的选择至关重要，直接决定了示踪剂与治疗药物的特异性及有效性，进而显著影响恶性肿瘤诊疗的精准性和临床疗效。近年来，随着分子生物学与核医学技术的迅速发展，大量肿瘤相关靶点被不断发掘并应用于放射性诊疗一体化研究，部分靶点已在临床实践中展现出良好的应用前景。放射性诊疗一体化在肿瘤领域的迅速发展，紧密依托于对肿瘤相关分子靶点的深入研究。通过靶向肿瘤细胞表面的高表达受体、关键代谢通路、肿瘤微环境以及转移相关分子，放射性示踪剂和治疗药物可实现肿瘤的精准定位、动态监测及靶向治疗。3已获批的68Ga/177Lu诊疗一体化放射性药物及临床应用3.168Ga/177Lu诊疗一体化放射性药物概述68Ga和177Lu这一核素组合是放射性诊疗一体化领域最成功的组合之一，在NEN、前列腺癌（prostatecarcinoma，PCa）等恶性肿瘤的精准诊断与靶向治疗中均取得了显著临床成效。针对NEN的分子显像，2016年获美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准的68Ga-DOTATATE为首选放射性药物，其次为2019年获FDA批准的68Ga-DOTA-TOC（酪氨酸3-奥曲肽）。自此，68Ga-DOTA-TATE显像在临床中得到广泛应用，并逐步替代了111ln-Pentetreotide（喷曲肽）显像。近年来，以前列腺特异性膜抗原（prostatespecificmembraneantigen，PSMA）为靶点的放射性药物在PCa的精准诊疗中取得重大突破，并获FDA批准，成为放射性诊疗一体化的又一典型代表。目前，最重要的68Ga/177Lu放射性药物组合包括68Ga-DOTA-TATE/177Lu-DOTA-TATE（用于NEN）；68Ga-PSMA-11/177Lu-PSMA-617（用于PCa）。3.268Ga/177Lu在NEN中的应用3.2.168Ga-DOTA-TATEPET/CT诊断生长抑素受体（somatostatinreceptor，SSTR）在NEN中呈高表达，是分子靶向显像的关键靶点。通常，低分级（高分化）NEN的SSTR表达水平更高，而高分级（低分化）NEN的SSTR表达水平较低，从而影响显像的灵敏度和特异度。18F-FDGPET/CT对增殖活跃、低分化的高级别NEN灵敏度较高，但对生长缓慢、高分化的NEN检出率有限。68Ga-DOTA-TATEPET/CT与18F-FDGPET/CT联合显像可形成优势互补，为NEN的精准分期、分级评估及个体化治疗策略的制定提供重要依据。CT凭借应用广泛、检查速度快、成本较低的优势，成为NEN诊断、分期和疗效监测的主要手段，但该技术对小病灶的检测灵敏度有限，尤其对于长径<1cm的淋巴结转移和骨转移灶，易出现漏诊。据相关研究报道，CT对NEN诊断效能的平均灵敏度和特异度分别为82%和86%[11]。相比之下，Skoura等[12]的728例NEN患者的大样本研究结果证实，68Ga-DOTA-TATEPET/CT显像的灵敏度为97%，特异度为95.1%，显著优于常规CT。在原发灶不明的NEN患者中，68Ga-DOTA-TATEPET/CT表现出比增强CT更优的检测效能，其灵敏度（94%对63%，P=0.005）和准确率（87%对68%，P=0.003）差异均有统计学意义[13]。此外，68Ga-DOTA-TATEPET/CT在肝外转移灶（尤其是骨转移和淋巴结转移）的检测中，同样具备更高的灵敏度和特异度[14]。尽管《美国国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南：神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤（2021年第2版）》[15]推荐腹部多期相CT或MRI作为NEN术后常规监测手段，但在疑似肿瘤复发的患者中，68Ga-DOTA-TATEPET/CT的评估价值更高。68Ga-DOTA-TATEPET/CT还可用于筛选适合生长抑素类似物治疗或肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy，PRRT）的患者。通过68Ga-DOTA-TATEPET/CT确认肿瘤病灶的SSTR高表达，即病灶显像剂摄取显著高于正常肝脏组织（Krenning评分≥2分）。有研究结果显示，SUVmax较低的患者因靶向性差，更容易出现治疗失败[16]；SUVmax回顾性研究结果表明，肿瘤负荷指标（包括全身SSTR阳性肿瘤体积及最大肿瘤长径）在治疗前未能有效预测患者的PFS和OS[18]，而单病灶SUVmax则是预测治疗反应及PFS的重要指标[17]。作为靶向SSTR的分子显像技术，68Ga-DOTA-TATEPET/CT在NEN的诊断、分期、复发监测及疗效评估中发挥着重要作用，其灵敏度和特异度显著优于传统影像方法，已被《胃肠胰神经内分泌肿瘤：欧洲肿瘤学会诊断、治疗和随访临床实践指南》[19]推荐为NEN管理的标准影像检查手段。3.2.2177Lu-DOTA-TATE治疗177Lu-DOTA-TATE是首个用于PRRT的药物，于2017年和2018年分别获得欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA批准，用于治疗胃肠胰NEN。该药物将放射性核素177Lu与生长抑素类似物DOTA-TATE偶联，通过精准靶向SSTR阳性的肿瘤细胞，达到抑制肿瘤生长的治疗目的。早期临床试验结果表明，177Lu-DOTA-TATE在治疗NEN方面效果良好[20-22]。Strosberg等[23-24]的NETTER-1研究比较了177Lu-DOTA-TATE联合奥曲肽与高剂量奥曲肽单药治疗的疗效差异，结果显示，PRRT治疗组的20个月PFS率显著高于对照组（65.2%对10.8%）；客观缓解率为18%，而对照组仅为3%。Kwekkeboom等[21]的研究结果显示，在310例胃肠胰NEN患者中，客观缓解率为30%，中位PFS为33个月；部分患者在完成PRRT后6~12个月仍可观察到肿瘤体积持续缩小，这提示177Lu-DOTA-TATE可能存在延迟放射性核素治疗效应，这可能与其对增殖缓慢的肿瘤细胞的持续辐射作用有关。Brabander等[25]的长期随访研究结果表明，与其他治疗方案相比，177Lu-DOTA-TATE在PFS和OS方面具有明显优势，中位PFS和OS分别为29个月和63个月。近期更多研究结果也证实，与现有治疗手段相比，PRRT在客观缓解率、PFS和OS方面表现出显著优势[23]。在有氨基酸复合溶液保护下，177Lu-DOTA-TATE的肾毒性较低[26]。NETTER-1Ⅲ期临床试验中，177Lu-DOTA-TATE治疗组与对照组的肾功能变化相似，未观察到临床明显肾毒性[23]。3级或4级血液毒性发生率约为11%，且多数为可逆性[27]，持续存在3级或4级WBC减少或血小板减少的患者不足2%[28]。然而，仍需关注潜在的迟发性不良事件，约2%的患者出现骨髓增生异常综合征[24]。PRRT已被纳入多项国际治疗指南，但在治疗顺序上仍存在差异。在胰腺NEN的治疗中，《胃肠胰神经内分泌肿瘤：欧洲肿瘤学会诊断、治疗和随访临床实践指南》[19]将PRRT列于卡培他滨/替莫唑胺方案之后，而《北美神经内分泌肿瘤学会胰腺神经内分泌肿瘤监测与内科管理共识指南》[29]及《欧洲神经内分泌肿瘤学会神经内分泌肿瘤诊疗规范共识指南：放射性标记生长抑素类似物肽受体放射性核素治疗》[30]则将二者均列为二线治疗选择。目前，正在进行的比较性临床试验将有助于进一步明确治疗顺序。尽管PRRT具有巨大的临床应用潜力，但在许多国家可及性有限，仍制约了该技术的广泛使用。3.368Ga/177Lu在PCa中的应用3.3.168Ga-PSMA-11PET/CT诊断PCa的精准分期对治疗决策至关重要。传统影像检查方法，如CT、MRI和99Tcm-MDP骨显像，在识别小体积转移灶方面存在明显局限。例如，对短径2.0ng/ml时，其检出率分别为77.8%、76.7%和90.6%[35]。此外，在18F-胆碱显像阴性的患者中，68Ga-PSMAPET/CT可额外检出43.8%的复发病灶，使整体检出率从单独使用18F-胆碱时的74.4%提高至85.6%[36]。为了标准化PSMAPET显像的解读，Emmett等[37]提出了PRIMARY评分系统，该评分系统综合考量前列腺内PSMA摄取的解剖位置、摄取模式及摄取强度（SUVmax）等因素，将病灶分为5个等级，用于评估临床显著性前列腺癌（clinicallysignificantprostatecancer,csPCa）；Emmett等[37]的研究结果显示，PRIMARY评分能显著分层csPCa风险：评分为1分的患者中仅8.5%为csPCa，而评分为5分的患者中，csPCa比例达100%。以评分3~5分作为高风险标准时，该系统的灵敏度为88%，特异度为64%，表现优于传统前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）评分（灵敏度83%、特异度53%）[37-38]。此外，与单独使用MRI相比，PSMA与MRI联合应用可进一步提高灵敏度（97%对72%）和阴性预测值（91%对83%），但特异度有所降低（40%对53%）[39]。随后，Guo等[38]开展的大样本回顾性研究也证实，联合应用可获得较高的灵敏度（96.0%）和阴性预测值（91.5%），且特异度（46.6%）或阳性预测值（65.8%）未显著降低。总的来说，PSMA放射性配体不仅在PCa的影像诊断中表现突出，还可用于靶向放射性核素治疗，从而赋予其相较于18F-FDG、18F-胆碱等传统示踪剂独特的诊疗一体化优势。随着精准医学的不断发展，PSMA放射性配体已成为PCa放射诊疗一体化的关键工具，展现出广阔的临床应用前景。3.3.2177Lu-PSMA-617PET/CT治疗177Lu-PSMA-617是一种靶向PSMA的放射配体疗法（prostate-specificmembraneantigenradioligandtherapy，PRLT），于2022年3月获得美国FDA批准，用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistantprostatecancer，mCRPC）成人患者。大量临床研究结果证实，该疗法在延长生存期、改善症状及降低不良反应方面具有显著优势，使其成为mCRPC治疗中的重要选择。Hofman等[40]比较了177Lu-PSMA-617与传统化疗药物卡巴他赛在PSMA阳性mCRPC患者中的疗效，结果显示，2组患者的OS相当（19.1个月对19.6个月）。但Hofman等[41]的另一项研究结果显示，177Lu-PSMA-617组的12个月PFS率显著高于卡巴他赛组（19%对3%），且安全性更佳，严重不良事件发生率较低，表现出良好的治疗耐受性；此外，177Lu-PSMA-617组的PSA反应率（PSA较基线降低≥50%）也显著高于卡巴他赛组。Sartor等[42]的研究结果进一步证实了177Lu-PSMA-617的临床获益，结果显示，177Lu-PSMA-617联合标准治疗可显著延长PFS（中位PFS8.7个月对3.4个月）和OS（中位OS15.3个月对11.3个月），并在客观缓解率、PSA下降比例及骨相关症状缓解等多项次要终点方面均优于单独标准治疗组；尽管该联合治疗组≥3级不良事件发生率较高（52.7%对38.0%），但患者的生活质量并未受到显著影响。针对尚未接受化疗的mCRPC患者，Morris等[43]评估了177Lu-PSMA-617与更换雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的疗效差异，结果显示，177Lu-PSMA-617组的PFS显著延长（中位PFS11.60个月对5.59个月），且严重不良事件（≥3级）发生率更低（36%对48%）。此外，Aggarwal等[44]探讨了单剂量177Lu-PSMA-617联合免疫治疗药物帕博利珠单抗的安全性和疗效，在25例接受推荐方案治疗的mCRPC患者中，客观缓解率为56%（14例），其中包括2例完全缓解和12例部分缓解；PSA水平下降≥50%的患者比例为56%，≥90%的患者比例为16%。177Lu-PSMA-617的安全性良好。尽管PSMA在唾液腺、肾脏等正常组织中有生理性表达，但总体而言，其与治疗相关的不良反应较轻。最常见的不良反应为疲劳，其次为恶心、口干和贫血，多数为1~2级，临床可控[42,45-46]。Morris等[43]的研究结果显示，177Lu-PSMA-617治疗组的肾功能变化与对照组相似。Charron等[47]报道了≥90岁患者接受177Lu-PSMA-617治疗的耐受性情况，结果显示，未见严重不良反应。4放射性诊疗一体化临床应用前景4.168Ga/177Lu诊疗一体化放射性药物概述放射性诊疗一体化的临床应用前景广阔，该技术不仅在恶性肿瘤治疗中展现出显著优势，在免疫、神经系统疾病、心血管疾病、骨相关疾病等多个领域也显示出巨大潜力。在肿瘤领域，68Ga/177Lu-DOTA-TATE、68Ga/177Lu-PSMA等代表性药物不仅实现了肿瘤的精准定位与诊断，在治疗方面亦表现出优异的临床疗效。未来，随着更多放射性示踪剂与治疗药物的联合应用，该技术有望为多种肿瘤类型提供个性化的诊疗方案，从而提高患者生存率和生活质量。在免疫领域，放射性分子探针可用于评估免疫细胞浸润、监测免疫检查点抑制剂疗效及自身免疫性疾病的早期诊断。目前，89Zr-Pembrolizumab（帕博利珠单抗）和89Zr-Atezolizumab（阿替利珠单抗）已被用于程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂的疗效评估[48-49]。此外，靶向分化抗原（clusterofdifferentiation，CD）8T细胞、CD20B细胞等的放射性示踪剂已用于肿瘤免疫治疗的疗效监测，并在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫介导性疾病的研究中展现出应用潜力[50-53]。在神经系统疾病领域，放射性诊疗一体化主要应用于神经退行性疾病、脑肿瘤及神经炎症的早期诊断和疗效监测。β-淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ）显像剂，如18F-Florbetapir（氟贝他比）和18F-Flutemetamol（氟美他莫）等已被广泛用于阿尔茨海默病的早期检测，而靶向tau蛋白的探针（如18F-Flortaucipir）则可用于评估神经元的病理变化[54-56]。转位蛋白（TSPO）相关示踪剂（如11C-PK11195）可用于监测神经炎症过程，在帕金森病、多发性硬化和脑卒中等疾病研究中具有重要意义[57]。在心血管领域，18F-FDG、13N-NH3·H2O、82Rb-RbCl（氯化铷）、99Tcᵐ-MIBI（甲氧基异丁基异腈）、99Tcᵐ-Tetrofosmin（注射用四磷脲酸盐）等示踪剂已广泛应用于心肌灌注显像；同时，靶向成纤维细胞活化蛋白（fibroblastactivatingprotein，FAP）及整合素αvβ3等相关分子探针正在推动动脉粥样硬化、心肌缺血及纤维化等疾病的早期发现、动态监测及靶向干预[58-59]。在骨相关疾病领域，99Tcm-MDP（亚甲基二膦酸盐）、18F-NaF已广泛应用于骨转移筛查、骨质代谢异常评估及骨感染诊断；223RaCl2、153Sm-EDTMP（乙二胺四亚甲基膦酸）和89SrCl2能够有效缓解骨转移相关疼痛，延缓疾病进展。此外，188Re-HEDP（羟基乙叉二膦酸）、177Lu-TBM-001（SKB107注射液）、153Sm-DOTMP（乙二胺四亚甲基膦酸）等新型放射性治疗药物正处于临床研究阶段，有望为骨转移患者提供更精准、更安全的个体化治疗选择[60-63]。4.2放射性诊疗一体化与其他全身治疗的联合放射性诊疗一体化不仅在单一治疗模式下展现出精准诊疗的优势，还可与化疗、外放疗、免疫治疗及放射增敏剂等全身治疗手段联合应用。例如，在NEN中，177Lu-DOTA-TATE联合化疗（卡培他滨/替莫唑胺方案）可进一步增强抗肿瘤活性，提高疾病控制率[64]；177Lu-PSMA-617联合雄激素受体（AR）抑制剂（如恩杂鲁胺、阿比特龙）可改善mCRPC患者的生存获益[65-66]。联合治疗具有增强放射性药物靶向性、提高疗效等协同优势。目前，已开展一系列关于全身治疗联合靶向放射性核素治疗的临床前研究，未来放射性诊疗一体化与全身治疗的联合应用有望成为精准医学的重要发展方向[67-69]。4.3新型放射性药物与靶点的创新研发放射性诊疗一体化的发展依赖于新型放射性药物的持续优化与新靶点的不断拓展。随着该领域研究的深入，治疗性核素已逐步从传统的β−核素（如177Lu、131I）向α核素拓展。例如，225Ac-DOTA-TATE、225Ac-PSMA-617因其短射程和高线性能量转移特性，已成为PCa、NEN等恶性肿瘤治疗的新选择[70]。此外，针对SSTR、PSMA和FAP等不同靶点，经过结构优化的新型放射性药物不断涌现，旨在提升影像诊断的准确率，并增强治疗的靶向性和疗效。在此基础上，双靶点或多靶点放射性药物的开发已成为放射性诊疗一体化领域的重要研究方向。这类药物能够同时作用于多个分子靶点，提高治疗的特异性，并优化肿瘤靶区的放射性药物摄取[71]。例如，68Ga-成纤维细胞活化蛋白抑制剂（fibroblastactivationproteininhibitor，FAPI）-PSMA和64Cu-FP-L1兼具对FAP和PSMA的高亲和力[72-73]；靶向整合素αvβ3与FAP的68Ga-FAPI-RGD（精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸）、18F-AIF-LNC1007在提高肿瘤组织的摄取率和延长滞留时间方面表现出显著优势，为放射性诊疗一体化提供了新的应用前景[74-75]。4.4个体化放射诊疗一体化剂量学随着精准医疗与个体化医疗的不断发展，个体化剂量学在放射性诊疗一体化中展现出重要的临床应用前景。相较于传统的标准剂量方案，个体化剂量学基于影像引导技术（如SPECT/CT），结合体素级剂量计算方法，可精准评估放射性药物在患者体内各脏器的分布情况，从而优化治疗剂量，在确保肿瘤受照剂量最大化的同时提升治疗效果，同时通过个体化剂量调整策略，可有效降低肾脏、骨髓等正常组织的辐射损伤。4.5未来面临的挑战与应对策略放射性诊疗一体化的临床转化仍面临诸多现实挑战。首先，放射性诊疗一体化的发展高度依赖于稳定的放射性同位素供应，然而当前关键核素（如225Ac）产能有限、供应不稳定，成为制约其临床应用的关键因素之一。其次，靶点的选择与验证过程复杂、周期长，需依赖深入的基础研究与规范的临床试验以确证其安全性与有效性。此外，放射性药物研发成本高昂，其经济效益也可能影响该技术的大规模推广。在监管体系方面，现有放射性药物的审批标准尚不统一，流程亦有待优化。因此，未来的研究重点应聚焦于构建可持续的核素供应体系，探索更多具有临床转化潜力的分子靶点，优化放射性药物的设计与生产工艺，推动前瞻性、大规模临床研究的开展，并建立健全高效规范的监管审批机制，从而促进放射性诊疗一体化药物安全、快速地应用于临床。5小结与展望诊疗一体化革新了传统医学模式，通过分子靶向策略实现诊断与治疗功能的有机结合。作为该领域的重要分支，放射性诊疗一体化随着新型放射性药物与靶点的持续探索，以及多学科融合的推动，在恶性肿瘤、神经系统及免疫相关疾病等方面的应用范围不断拓展。然而，核素供应体系不稳定、靶点验证复杂以及监管体系相对滞后等问题仍制约其广泛临床应用。未来需加强核素供应体系建设，推动多学科交叉研究，并进一步完善相关监管框架，以加速放射性诊疗一体化的临床转化进程，最终惠及更多患者。参考文献[1]AshleyEA.Towardsprecisionmedicine[J].NatRevGenet,2016,17(9):507-522.DOI:10.1038/nrg.2016.86.[2]LangbeinT,WeberWA,EiberM.Futureoftheranostics:anoutlookonprecisiononcologyinnuclearmedicine[J].JNuclMed,2019,60(Suppl2):S13-S19.DOI:10.2967/jnumed.118.220566.[3]BodeiL,HerrmannK,SchöderH,etal.Radiotheranosticsinoncology:currentchallengesandemergingopportunities[J].NatRevClinOncol,2022,19(8):534-550.DOI:10.1038/s41571-022-00652-y.[4]PeneF,CourtineE,CariouA,etal.Towardtheragnostics[J].CritCareMed,2009,37(1Suppl):S50-S58.DOI:10.1097/CCM.0b013e3181921349.[5]OzdemirV,Williams-JonesB,GlattSJ,etal.Shiftingemphasisfrompharmacogenomicstotheragnostics[J].NatBiotechnol,2006,24(8):942-946.DOI:10.1038/nbt0806-942.[6]WeberWA,BarthelH,BengelF,etal.Whatistheranostics?[J].JNuclMed,2023,64(5):669-670.DOI:10.2967/jnumed.123.265670.[7]HerrmannK,SchwaigerM,LewisJS,etal.Radiotheranostics:aroadmapforfuturedevelopment[J].LancetOncol,2020,21(3):e146-e156.DOI:10.1016/S1470-2045(19)30821-6.[8]JaffeeEM,DangCV,AgusDB,etal.FuturecancerresearchprioritiesintheUSA:aLancetOncologyCommission[J].LancetOncol,2017,18(11):e653-e706.DOI:10.1016/S1470-2045(17)30698-8.[9]ZhangSQ,WangXK,GaoX,etal.Radiopharmaceuticalsandtheirapplicationsinmedicine[J].SignalTransductTargetTher,2025,10(1):1.DOI:10.1038/s41392-024-02041-6.[10]BolcaenJ,KleynhansJ,NairS,etal.Aperspectiveontheradiopharmaceuticalrequirementsforimagingandtherapyofglioblastoma[J/OL].Theranostics,2021,11(16):7911-7947[2025-03-27]./v11p7911.htm.DOI:10.7150/thno.56639.[11]HoflandJ,KaltsasG,deHerderWW.Advancesinthediagnosisandmanagementofwell-differentiatedneuroendocrineneoplasms[J].EndocrRev,2020,41(2):371-403.DOI:10.1210/endrev/bnz004.[12]SkouraE,MichopoulouS,MohmaduveshM,etal.Theimpactof68Ga-DOTATATEPET/CTimagingonmanagementofpatientswithneuroendocrinetumors:experiencefromanationalreferralcenterintheUnitedKingdom[J].JNuclMed,2016,57(1):34-40.DOI:10.2967/jnumed.115.166017.[13]KazmierczakPM,RomingerA,WenterV,etal.Theaddedvalueof68Ga-DOTA-TATE-PETtocontrast-enhancedCTforprimarysitedetectioninCUPofneuroendocrineorigin[J].EurRadiol,2017,27(4):1676-1684.DOI:10.1007/s00330-016-4475-3.[14]AlbanusDR,ApitzschJ,ErdemZ,etal.Clinicalvalueof68Ga-DOTATATE-PET/CTcomparedtostand-alonecontrastenhancedCTforthedetectionofextra-hepaticmetastasesinpatientswithneuroendocrinetumours(NET)[J].EurJRadiol,2015,84(10):1866-1872.DOI:10.1016/j.ejrad.2015.06.024.[15]ShahMH,GoldnerWS,BensonAB,etal.Neuroendocrineandadrenaltumors,version2.2021,NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology[J].JNatlComprCancNetw,2021,19(7):839-868.DOI:10.6004/jnccn.2021.0032.[16]LeeH,EadsJR,PrymaDA.68Ga-DOTATATEpositronemissiontomography-computedtomographyquantificationpredictsresponsetosomatostatinanalogtherapyingastroenteropancreaticneuroendocrinetumors[J].Oncologist,2021,26(1):21-29.DOI:10.1634/theoncologist.2020-0165.[17]SharmaR,WangWM,YusufS,etal.68Ga-DOTATATEPET/CTparameterspredictresponsetopeptidereceptorradionuclidetherapyinneuroendocrinetumours[J].RadiotherOncol,2019,141:108-115.DOI:10.1016/j.radonc.2019.09.003.[18]GålneA,SundlövA,EnqvistO,etal.Retrospectiveevaluationofthepredictivevalueoftumourburdenatbaseline[68Ga]Ga-DOTA-TOCor-TATEPET/CTandtumourdosimetryinGEP-NETpatientstreatedwithPRRT[J/OL].EJNMMIRep,2024,8(1):24[2025-03-27]./article/10.1186/s41824-024-00210-y.DOI:10.1186/s41824-024-00210-y.[19]PavelM,ÖbergK,FalconiM,etal.Gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2020,31(7):844-860.DOI:10.1016/j.annonc.2020.03.304.[20]HennrichU,KopkaK.Lutathera®:thefirstFDA-andEMA-approvedradiopharmaceuticalforpeptidereceptorradionuclidetherapy[J/OL].Pharmaceuticals(Basel),2019,12(3):114[2025-03-27]./1424-8247/12/3/114.DOI:10.3390/ph12030114.[21]KwekkeboomDJ,deHerderWW,KamBL,etal.Treatmentwiththeradiolabeledsomatostatinanalog[177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate:toxicity,efficacy,andsurvival[J].JClinOncol,2008,26(13):2124-2130.DOI:10.1200/JCO.2007.15.2553.[22]HoflandJ,BrabanderT,VerburgFA,etal.Peptidereceptorradionuclidetherapy[J].JClinEndocrinolMetab,2022,107(12):3199-3208.DOI:10.1210/clinem/dgac574.[23]StrosbergJ,El-HaddadG,WolinE,etal.Phase3trialof177Lu-dotatateformidgutneuroendocrinetumors[J].NEnglJMed,2017,376(2):125-135.DOI:10.1056/NEJMoa1607427.[24]StrosbergJR,CaplinME,KunzPL,etal.177Lu-Dotatatepluslong-actingoctreotideversushigh-doselong-actingoctreotideinpatientswithmidgutneuroendocrinetumours(NETTER-1):finaloverallsurvivalandlong-termsafetyresultsfromanopen-label,randomised,controlled,phase3trial[J].LancetOncol,2021,22(12):1752-1763.DOI:10.1016/S1470-2045(21)00572-6.[25]BrabanderT,vanderZwanWA,TeunissenJJM,etal.Long-termefficacy,survival,andsafetyof[177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotateinpatientswithgastroenteropancreaticandbronchialneuroendocrinetumors[J].ClinCancerRes,2017,23(16):4617-4624.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-2743.[26]BergsmaH,KonijnenbergMW,vanderZwanWA,etal.NephrotoxicityafterPRRTwith177Lu-DOTA-octreotate[J].EurJNuclMedMolImaging,2016,43(10):1802-1811.DOI:10.1007/s00259-016-3382-9.[27]SabetA,EzziddinK,PapeUF,etal.Long-termhematotoxicityafterpeptidereceptorradionuclidetherapywith177Lu-octreotate[J].JNuclMed,2013,54(11):1857-1861.DOI:10.2967/jnumed.112.119347.[28]HörschD,EzziddinS,HaugA,etal.Effectivenessandside-effectsofpeptidereceptorradionuclidetherapyforneuroendocrineneoplasmsinGermany:amulti-institutionalregistrystudywithprospectivefollow-up[J].EurJCancer,2016,58:41-51.DOI:10.1016/j.ejca.2016.01.009.[29]HalfdanarsonTR,StrosbergJR,TangL,etal.TheNorthAmericanNeuroendocrineTumorSocietyconsensusguidelinesforsurveillanceandmedicalmanagementofpancreaticneuroendocrinetumors[J].Pancreas,2020,49(7):863-881.DOI:10.1097/MPA.0000000000001597.[30]HicksRJ,KwekkeboomDJ,KrenningE,etal.ENETSconsensusguidelinesforthestandardsofcareinneuroendocrineneoplasms:peptidereceptorradionuclidetherapywithradiolabelledsomatostatinanalogues[J].Neuroendocrinology,2017,105(3):295-309.DOI:10.1159/000475526.[31]RoweSP,MacuraKJ,CiaralloA,etal.Comparisonofprostate-specificmembraneantigen-based18F-DCFBCPET/CTtoconventionalimagingmodalitiesfordetectionofhormone-naiveandcastration-resistantmetastaticprostatecancer[J].JNuclMed,2016,57(1):46-53.DOI:10.2967/jnumed.115.163782.[32]WangYS,GalanteJR,HaroonA,etal.ThefutureofPSMAPETandWBMRIasnext-generationimagingtoolsinprostatecancer[J].NatRevUrol,2022,19(8):475-493.DOI:10.1038/s41585-022-00618-w.[33]HofmanMS,LawrentschukN,FrancisRJ,etal.Prostate-specificmembraneantigenPET-CTinpatientswithhigh-riskprostatecancerbeforecurative-intentsurgeryorradiotherapy(proPSMA):aprospective,randomised,multicentrestudy[J].Lancet,2020,395(10231):1208-1216.DOI:10.1016/S0140-6736(20)30314-7.[34]SawickiLM,KirchnerJ,BuddensieckC,etal.Prospectivecomparisonofwhole-bodyMRIand68Ga-PSMAPET/CTforthedetectionofbiochemicalrecurrenceofprostatecancerafterradicalprostatectomy[J].EurJNuclMedMolImaging,2019,46(7):1542-1550.DOI:10.1007/s00259-019-04308-5.[35]RaveenthiranS,YaxleyJ,GianduzzoT,etal.Theuseof68Ga-PET/CTPSMAtodeterminepatternsofdiseaseforbiochemicallyrecurrentprostatecancerfollowingprimaryradiotherapy[J].ProstateCancerProstaticDis,2019,22(3):385-390.DOI:10.1038/s41391-019-0163-0.[36]BluemelC,KrebsM,PolatB,etal.68Ga-PSMA-PET/CTinpatientswithbiochemicalprostatecancerrecurrenceandnegative18F-choline-PET/CT[J].ClinNuclMed,2016,41(7):515-521.DOI:10.1097/RLU.0000000000001197.[37]EmmettL,PapaN,ButeauJ,etal.ThePRIMARYscore:usingintraprostatic68Ga-PSMAPET/CTpatternstooptimizeprostatecancerdiagnosis[J].JNuclMed,2022,63(11):1644-1650.DOI:10.2967/jnumed.121.263448.[38]GuoSK,KangF,MaS,etal.ThePRIMARYscore:diagnosticperformanceandaddedvaluecomparedwithMRIindetectingclinicallysignificantprostatecancer[J].ClinNuclMed,2024,49(1):37-44.DOI:10.1097/RLU.0000000000004951.[39]EmmettL,ButeauJ,PapaN,etal.Theadditivediagnosticvalueofprostate-specificmembraneantigenpositronemissiontomographycomputedtomographytomultiparametricmagneticresonanceimagingtriageinthediagnosisofprostatecancer(PRIMARY):aprospectivemulticentrestudy[J].EurUrol,2021,80(6):682-689.DOI:10.1016/j.eururo.2021.08.002.[40]HofmanMS,EmmettL,SandhuS,etal.Overallsurvivalwith[177Lu]Lu-PSMA-617versuscabazitaxelinmetastaticcastration-resistantprostatecancer(TheraP):secondaryoutcomesofarandomised,open-label,phase2trial[J].LancetOncol,2024,25(1):99-107.DOI:10.1016/S1470-2045(23)00529-6.[41]HofmanMS,EmmettL,SandhuS,etal.[177Lu]Lu-PSMA-617versuscabazitaxelinpatientswithmetastaticcastration-resistantprostatecancer(TheraP):arandomised,open-label,phase2trial[J].Lancet,2021,397(10276):797-804.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00237-3.[42]SartorO,DeBonoJ,ChiKN,etal.Lutetium-177-PSMA-617formetastaticcastration-resistantprostatecancer[J].NEnglJMed,2021,385(12):1091-1103.DOI:10.1056/NEJMoa2107322.[43]MorrisMJ,CastellanoD,HerrmannK,etal.177Lu-PSMA-617versusachangeofandrogenreceptorpathwayinhibitortherapyfortaxane-naivepatientswithprogressivemetastaticcastration-resistantprostatecancer(PSMAfore):aphase3,randomised,controlledtrial[J].Lancet,2024,404(10459):1227-1239.DOI:10.1016/S0140-6736(24)01653-2.[44]AggarwalR,StarzinskiS,DeKouchkovskyI,etal.Single-dose177Lu-PSMA-617followedbymaintenancepembrolizumabinpatientswithmetastaticcastration-resistantprostatecancer:anopen-label,dose-expansion,phase1trial[J].LancetOncol,2023,24(11):1266-1276.DOI:10.1016/S1470-2045(23)00451-5.[45]BelgeBilginG,BurkettBJ,BilginC,etal.Neurologicsymptomsafter177Lu-prostate-specific-membraneantigen-617therapy:asingle-centerexperience[J].JNuclMed,2024,65(9):1402-1408.DOI:10.2967/jnumed.124.267643.[46]YadavMP,BallalS,SahooRK,etal.Long-termoutcomeof177Lu-PSMA-617radioligandtherapyinheavilypre-treatedmetastaticcastration-resistantprostatecancerpatients[J/OL].PLoSOne,2021,16(5):e0251375[2025-03-27]./plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0251375.DOI:10.1371/journal.pone.0251375.[47]CharronJ,MaupinK,SuC,etal.Evaluatingtheefficacyandsafetyofpluvictoinchemotherapy-ineligiblenonagenarians:adescriptivecaseseries[J/OL].Cureus,2025,17(2):e79119[2025-03-27]./articles/339244-evaluating-the-efficacy-and-safety-of-pluvicto-in-chemotherapy-ineligible-nonagenarians-a-descriptive-case-series#!.DOI:10.7759/cureus.79119.[48]KokIC,HooiveldJS,vandeDonkPP,etal.89Zr-pembrolizumabimagingasanon-invasiveapproachtoassessclinicalresponsetoPD-1blockadeincancer[J].AnnOncol,2022,33(1):80-88.DOI:10.1016/j.annonc.2021.10.213.[49]MulgaonkarA,EliasR,WoolfordL,etal.ImmunoPETimagingwith89Zr-labeledatezolizumabenablesinvivoevaluationofPD-L1intumorgraftmodelsofrenalcellcarcinoma[J].ClinCancerRes,2022,28(22):4907-4916.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-22-1547.[50]deRuijterLK,vandeDonkPP,Hooiveld-NoekenJS,etal.Whole-bodyCD8+Tcellvisualizationbeforeandduringcancerimmunotherapy:aphase1/2trial[J].NatMed,2022,28(12):2601-2610.DOI:10.1038/s41591-022-02084-8.[51]TavaréR,DantonM,GiurleoJT,etal.Immuno-PETmonitoringoflymphocytesusingtheCD8-specificantibodyREGN5054[J].CancerImmunolRes,2022,10(10):1190-1209.DOI:10.1158/2326-6066.CIR-21-0405.[52]JuhászC,NahlehZ,ZitronI,etal.Tryptophanmetabolisminbreastcancers:molecularimagingandimmunohistochemistrystudies[J].NuclMedBiol,2012,39(7):926-932.DOI:10.1016/j.nucmedbio.2012.01.010.[53]FriedbergJW,FisherRI.Iodine-131tositumomab(Bexxar®):radioimmunoconjugatetherapyforindolentandtransformedB-cellnon-Hodgkin'slymphoma[J].ExpertRevAnticancerTher,2004,4(1):18-26.DOI:10.1586/147378.[54]TianM,CivelekAC,CarrioI,etal.InternationalconsensusontheuseoftauPETimagingagent18F-flortaucipirinAlzheimer'sdisease[J].EurJNuclMedMolImaging,2022,49(3):895-904.DOI:10.1007/s00259-021-05673-w.[55]CaromeM,WolfeS.Florbetapir-PETimagingandpostmortemβ-amyloidpathology[J].JAMA,2011,305(18):1857-1858.DOI:10.1001/jama.2011.579.[56]CurtisC,GamezJE,SinghU,etal.Phase3trialofflutemetamollabeledwithradioactivefluorine18imagingandneuriticplaquedensity[J].JAMANeurol,2015,72(3):287-294.DOI:10.1001/jamaneurol.2014.4144.[57]ChauveauF,BoutinH,VanCampN,etal.Nuclearimagingofneuroinflammation:acomprehensivereviewof[11C]PK11195challengers[J].EurJNuclMedMolImaging,2008,35(12):2304-2319.DOI:10.1007/s00259-008-0908-9.[58]DietzM,KamaniCH,DeshayesE,etal.Imagingangiogenesisinatherosclerosisinlargearterieswith68Ga-NODAGA-RGDPET/CT:relationshipwithclinicalatheroscleroticcardiovasculardisease[J/OL].EJNMMIRes,2021,11(1):71[2025-03-27]./article/10.1186/s13550-021-00815-5.DOI:10.1186/s13550-021-00815-5.[59]ZhangM,QuanWW,ZhuTQ,etal.[68Ga]Ga-DOTA-FAPI-04PET/MRinpatientswithacutemyocardialinfarction:potentialroleofpredictingleftventricularremodeling[J].EurJNuclMedMolImaging,2023,50(3):839-848.DOI:10.1007/s00259-022-06015-0.[60]XuTT,WangYD,LiuGF,etal.Efficacyandsafetyof177Lu-DOTA-IBAintumorbonemetastasistreatment:aprospectiveclinicaltrial[J].ClinNuclMed,2025,50(2):119-124.DOI:10.1097/RLU.0000000000005573.[61]WangQX,YangJ,WangYW,etal.Lutetium177-labeledDOTA-ibandronate:anovelradiopharmaceuticalfortargetedtreatmentofbonemetastases[J].MolPharm,2023,20(3):1788-1795.DOI:10.1021/acs.molpharmaceut.2c00978.[62]ChenP,LiJ,GuiJC,etal.Efficacyandsafetyof188Re-HEDPinlungcancerpatientswithbonemetastases:arandomized,multi-center,multiple-dosephaseⅡastudy[J].IntJClinOncol,2021,26(7):1212-1220.DOI:10.1007/s10147-021-01906-y.[63]SimónJ,FrankRK,CrumpDK,etal.Apreclinicalinvestigationofthesaturationanddosimetryof153Sm-DOTMPasabone-seekingradiopharmaceutical[J].NuclMedBiol,2012,39(6):770-776.DOI:10.1016/j.nucmedbio.2011.12.015.[64]diSantoG,SantoG,SviridenkoA,etal.P